Vacunación frente a meningococo: Actualidad y futuro.

Transcripción

1 Vacunación frente a meningococo: Actualidad y futuro. Javier Díez Domingo C.Salud Nazaret, Valencia Instituto de Vacunas de Valencia (VIVA)

2 Vacunas frente a meningococo Necesitamos algo más?

3 Diseño del estudio 4 GRUPOS VALENCIA Niños primovacunados con 2 dosis de NEISVAC-C MADRID Niños primovacunados con tres dosis de MENINGITEC GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 GRUPO 4 Dosis BOOSTER con Neis Vac-C. Dosis BOOSTER con Meningitec Dosis BOOSTER con Neis Vac-C. Dosis BOOSTER con Meningitec

4 GRUPO 1 2 dosis Diseño del estudio 2,4 m Neis-VacC Booster m + Neis-VacC 1 mes después booster 12 meses después booster GRUPO 3 3 dosis 2,4,6 m Meningitec DTPa-IPV/Hib GRUPO 2 2 dosis 2,4 m Neis-VacC + Meningitec GRUPO 4 3 dosis 2,4,6 m Meningitec DTPa-IPV/Hib

5 Características de los sujetos Valencia Madrid Neis Vac-C N=96 Meningitec N=98 p Neis Vac-C N=113 Meningitec N=110 p Edad en meses: Media (DE) 17,4 (1,2) 17,4 (1,1) 0,89 16,7 (1,8) 16,8 (1,5) 0,89 Sexo Niñas Niños 51 (53,1%) 45 (46,9%). 52 (53,1%) 46 (46,9%) 0,99 53 (46,9%) 60 (53,1%) 62 (56,4%) 48 (43,6%) 0,16 Historial vacunal (pautas completas) Hepatitis B (3 dosis) Neumoco (2 o más dosis) Haemophilus Influenza b (3 dosis) 95 (99%) 69 (71,5%) 96 (100%) 96 (98%) 71 (72,4%) 98 (100%) 0,57 0, (93,8%) 94 (83,1%) 112 (99,1%) Infanrix IPV HIB (94,5%) 91 (82,8%) 110 (100%) 0,96 0,93 0,98

6 SBA antes y después de la dosis de recuerdo, según la vacuna utilizada en primovacunación Pre Post Booster Neis-Vac Meningitec

7 Títulos de SBA tras dosis de recuerdo, según pauta vacunal recibida en la primovacunación Pre Post Booster Neis-Vac Meningitec Neis-Vac Meningitec Neis-Vac x2 Meningitec x3

8 Evolución de SBA antes y después de la dosis recuerdo Valencia Madrid ,4 50, ,6 8,6 1 Prebooster 1 month postbooster* 12 months postbooster*

9 Necesitamos más serotipos? A Y W-135 X B

10 Vacuna conjugada tetravalente: Inmunogenicidad en adolescentes Conjugada No Conjugada 1mes 12 meses Columna 3 1 mes 12 meses 100 % con hsba>=1: A C W-135 Y Serogrupo

11 Vacuna conjugada tetravalente: Inmunogenicidad en lactantes % con hsba>=1: Primovacunacion Persistencia Post revacunacion A C W-135 Y Serogrupo 84

12 Inmunogenicidad de la vacuna conjugada tetravalente. 1 dosis a los 6 meses % con hsba>=1: C A W-135 Y Serogrupo

13 Vacuna conjugada tetravalente: 12 meses de edad: 1-2 dosis dosis 6-12m 1 dosis 12 m MenC 1 dosis 12 m % con hsba>=1: C A W-135 Y Serogrupo

14 Vacuna conjugada tetravalente: Lactantes 1-2 dosis MenC 12 meses MenC 12m, Tetra 18m 100 % con hsba>=1: C A W-135 Y Serogrupo

15 Qué decir del Men B?

16 Obstáculos para conseguir una vacuna frente a Meningococo B La cápsula de Men B tiene un polisacárido capsular similar a un polímero presente en la adhesina del tejido nervioso humano tolerance Tolerancia Auto-inmunidad tolerance Men B tiene muchos serotipos (proteínas membrana externa)

17 Desarrollo de la vacuna MenB : Las limitaciones de los intentos convencionales Capsular PS simple Auto-antígeno, riesgo de autoinmunidad Auto-antígeno, baja respuesta No-Capsular Convencional OMV Cubana, Noruega OMP Multivalente recombinante (RIVM) Transferrin-binding proteins Antígenos de superficie H.8, NspA Variabilidad antigénica Protección solamente contra la cepa homóloga (OMV)

18 Limitaciones de las vacunas Men B basadas en la OMV Gran número de serosubtipos deberían agregarse a una vacuna basada en la OMV dado el percentaje de enfermedad esporadica de N. Meningitidis serogrupo B en los EE.UU.

19 La vacunas OMV proporcionan buenos títulos bactericidas contra la cepa homóloga en todas las edades con títulos ausentes o bajos contra cepas heterólogas en niños Respuestas bactericidas (porcentaje) Cepa Vacuna Noruega Vacuna Cubana Lactantes Niños Adultos Lactantes Niños Adultos Chilena Cubana Noruega Tappero et al, JAMA, 1999

20 Experiencia en BRASIL Grupo estudio y edad Todos los casos < 24 meses 24-47meses >47meses Casos seguros < 24 meses 24-47meses >47meses B:4:P1.15 < 24 meses 24-47meses >47meses Casos Efectividad vacunal (IC95%) -37 (< ) 47 (-72-84) 74 (16-92) 5 (< ) 53 (-79-88) 73 (2-93) -56 (< ) 47(< ) No estimable

21 Desarrollo de la vacuna Cubana Desarrollo por GSK+ Instituto Finlay: Adición de cepa neozelandesa y supresión de polisacárido meningo C Cepa cubana: B:4:P1.19,15 Cepa neozelandesa: B4:P1.7b-2,4 Desarrollo clínico en Bélgica y España (Proof of concept) > REACTOGENICIDAD QUE VACUNA CONTROL

22 Vacuna Cubana + GSK ,2,6 m 0,1,6 m CONTROL HOMO HOMO2 HETER1 HETER2 HETER3

23 Nueva Zelanda Brote hiperagudo en NZ (5400 casos) Un sólo serotipo B causa el 85 % de todos los casos) Nº casos

24 Resultados de la campaña: Número de casos Media de casos: Jul 1999 a Jun 2004 Casos en 2005 Cobertura de 3ª dosis Efectividad: 80% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Cobertura vacunal 0 Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic 0%

25 Desarrollo de la vacuna Men B: las limitaciones de los planteamientos convencionales Capsular PS simple Auto-antígeno, riesgo de autoinmunidad Auto-antígeno, baja respuesta No-Capsular Convencional Cuban, Norwegian OMV vaccines Multivalent recombinant OMP vaccine (RIVM) Transferrin-binding proteins H.8, NspA surface antigens Variabilidad antigenica Protección solamente contra la cepa homologa (OMV) No-Capsular Basada en genoma Descubrir y probar un panel de genes Potencial para vacunas ampliamente protectoras Inmunogenicidad aumentada?

26 Desarrollo de vacunación convencional que no ha proporcionado una vacuna universal para el meningococo del grupo B Cultivate Microorganism Test Test immunogenicity Convalescent sera 5-15 years 5-15 Years Antigen selection Clone genes Identify components Purify components Immunogenicity testing in animal models VACCINE DEVELOPMENT Vaccine

27 Descubrimiento de antígenos para vacunas

28 Vacunología Reversa para MenB

29 Vacuna MenB : Un estudio genómico 600 candidatos potenciales de vacunas 350 proteínas se consiguen expresar en in E.coli 344 proteínas se purifican y se utilizan para inmunizar ratones Test serológicos 91 nuevas proteínas de superficie 28 nuevas proteínas con actividad bactericida. 5 LP candidatas para vacunas

30 Estructura vacuna Novartis GNA2132 GNA1030 GNA2091 GNA1870 NadA

31 Antígenos NadA Promueve la adhesión e invasión epitelial Hay tres variantes Variabilidad en la expresión entre cepas

32 Antígenos fhbp Lipoproteína de expresión de superficie 3 variantes, la 1 la más frecuente La mayoría de las cepas la expresan, incluyendo A,C,W,Y,Z y B.

33 Antígenos fhbp Factor Human Binding Protein: Clave en la regulación de la vía alternativa del complemento humano.

34 Antígenos GNA2132 Escasa variabilidad Presente en todos los meningococos Junto con las OMP incrementa la opsofagocitosis

35 Estructura vacuna Wyeth LP2086 Lipoproteína muy presente en membrana externa Incluye las dos variables. Cobertura estimada 80% Inicio ensayos clínicos

36 Seguridad: discretamente más fiebre que control

37 Seguridad: reacciones locales similares al control

38 Inmunogenicidad en lactantes

39 Inmunogenicidad distintas cepas

40 Dudas Son antígenos que tienen escasa variabilidad entre cepas? Son antígenos que inducen una respuesta bactericida adecuada frente a la mayoría de las cepas relevantes clínicamente?

41 Las proteínas seleccionadas para el proyecto genómico muestran un bajo grado de variabilidad

42 Conclusiones Mediante la Reverse Vaccinology se han identificado antígenos previamente desconocidos, y muy conservados entre los distintos serotipos de Meningococo B. Al menos dos compañías farmacéuticas en ensayos clínicos de fase II