Vacunas frente a la enfermedad meningocócica Revisión de fichas técnicas

Transcripción

1 Vacunas frente a la enfermedad meningocócica Revisión de fichas técnicas Prof. Ángel Gil de Miguel, Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad Rey Juan Carlos, Comunidad de Madrid La enfermedad meningocócica es una de las principales causas de meningitis y sepsis en el mundo, manifestándose inicialmente con un cuadro clínico inespecífico asociado habitualmente a fiebre, cefaleas, malestar general y diversos síntomas. Afecta principalmente a niños menores de 5 años aunque puede aparecer a cualquier edad. La enfermedad meningocócica tiene una distribución universal, aunque con una elevada frecuencia en climas templados y tropicales, tanto en zonas rurales como urbanas. Se producen ondas epidémicas ( casos por habitantes) cada 10 años. Puede manifestarse esporádicamente en brotes (serogrupos B y C) con un incremento de las tasas de incidencia cada 7-12 años, o en grandes epidemias como en el África subsahariana llamado el cinturón de la meningitis (serogrupo A) Según datos de la OMS en la actualidad, la enfermedad meningocócica causa entre y muertes al año, afectando de forma especial a lactantes y niños menores de 5 años y disminuyendo el riesgo con la edad. Aunque su incidencia global es muy variable, en algunos países en vías de desarrollo puede alcanzar valores entre casos/ habitantes (países del cinturón de la meningitis africana). En EEUU las tasas son bajas, 1 por habitantes. En Europa oscilan entre 0,5 y 4 casos por , siendo los países nórdicos los que presentan tasas más elevadas. Los serogrupos A, B y C son los responsables del 80-90% de los casos de enfermedad, siendo los serogrupos Y y W- 135 los causantes del 10-15% restante.

2 La situación epidemiológica en los países desarrollados ha experimentado un gran cambio Al inicio de la década de los noventa se produce un aumento paulatino de la incidencia de la enfermedad meningocócica asociada a la circulación de una nueva cepa del serogrupo C, alcanzando las mayores tasas entre los años 1996 y España presenta una tasa de incidencia relativamente baja al compararla con otros países europeos, aproximadamente 0,4 casos por habitantes, presentándose en ondas multianuales. El serogrupo predominante ha sido el serogrupo B. Tipos de vacunas anti-meningocócicas Vacuna anti-meningocócica A En el año 2000 se pone en marcha el proyecto Meningitis Vaccine Project que surge con el fin de superar los obstáculos existentes para desarrollar una vacuna conjugada de meningitis hecha para África. Su misión es eliminar la meningitis epidémica como problema de salud pública en el África Subsahariana a través del desarrollo, introducción y uso generalizado de vacunas meningocócicas conjugadas. El proyecto MVP surge con los objetivos de: Desarrollar vacunas meningocócicas conjugadas que puedan ser utilizadas en África. Estudiar la efectividad y seguridad de las vacunas en ensayos clínicos controlados. Posibilitar la licencia de fabricación y comercialización de estas vacunas. Asegurar suficiente volumen de producción a un precio que permita su uso en África. Investigar nuevas formas de financiación a través de programas locales, nacionales y globales. Introducir las vacunas en los programas de vacunación junto con otros programas de salud pública. De este proyecto surge la vacuna actual PsA-TT. Vacuna PsA-TT

3 La vacuna (MenAfriVac TM ) se presenta en viales de 10 dosis de preparación liofilizada. Una dosis reconstituida (0,5 ml) de vacuna conjugada de meningitis A (PsA-TT) contiene 10 µg de polisacárido del grupo A conjugado a entre 10 y 33 µg de toxoide tetánico, 0,3 mg de Al 3+ en forma de fosfato de aluminio (AlPO 4 ) como adyuvante, tampón TRIS, 0,01% de tiomersal y 0,9 % de cloruro sódico. Se administra por vía intramuscular en el deltoides, excepto en menores de 24 meses en los que se inyecta en el vasto externo. Es la primera vacuna para la que se ha aprobado su transporte sin cadena de frío. Con fecha 14 de noviembre de 2012, mientras se lleva a cabo la implementación de la vacuna en Benín, científicos del MVP anuncian que MenAfriVac TM, puede transportarse y almacenarse hasta 4 días sin refrigeración. Este hecho puede ahorrar importantes costes y aumentar la eficiencia y cobertura de las campañas de vacunación en algunos países africanos en los que mantener la cadena del frío es un reto a veces inalcanzable. Desarrollo clínico El plan de fabricación, licencia e introducción de la vacuna conjugada de meningitis A MenAfriVac TM se hizo siguiendo el modelo de la vacuna conjugada de meningitis C en Gran Bretaña y se basó en la demostración de seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en los distintos grupos de edad de indicación de la vacuna. Al igual que se hizo con la vacuna conjugada de meningitis C, se utilizó la presencia de anticuerpos bactericidas en suero como marcador subrogado de la eficacia de la vacuna. Para el caso de la vacuna conjugada frente a meningitis A se basó la eficacia en estudios de no-inferioridad comparando con la eficacia de las vacunas de polisacáridos comercializadas. El plan de desarrollo clínico de la vacuna conjugada PsA-TT (Tabla) incluye un estudio en fase 1 en adultos sanos en India, seguido de 5 estudios en fase 2 y 3 para evaluar la inmunogenicidad, memoria inmunológica y seguridad de la vacuna en la población de 1 a 29 años del cinturón africano de la meningitis. Los estudios de persistencia han puesto de manifiesto la persistencia de anticuerpos en sujetos africanos hasta cinco años tras la vacunación con la vacuna conjugada de meningococo A MenAfriVac.

4 Aspectos regulatorios y pre-cualificación de la vacuna En enero de 2010, tras la revisión de los dossieres con datos del desarrollo preclínico y clínico de la vacuna conjugada PsA-TT, la agencia india reguladora de los nuevos productos biológicos- Drugs Controller General of India- dio la autorización al Serum Institute of India Ltd (SIIL) para exportar MenAfriVac y usarla en los países africanos. Esta aprobación permitió al SIIL comenzar a producir la vacuna a gran escala y exportar a África y a la OMS comenzar su proceso de evaluación para la Tabla. Desarrollo clínico de la vacuna conjugada PsA-TT Ensayo clínico/ Fase PsA-TT-001 Fase 1 PsA-TT-002 Fase 2 PsA-TT-003 Fase 2/3 PsA-TT- 003a Fase 2/3 PsA-TT-004 Fase 2 PsA-TT-005 Fase 3 PsA-TT-006 Fase 3 PsA-TT-007 Fase 3 Estudio de persistencia Objetivo principal Seguridad Objetivo secundario Inmunogenicid ad Inmunogenicidad Seguridad Mali y Gambia Inmunogenicidad Seguridad Mali, Senegal y Gambia País Número de sujetos Edad India 74 adultos sanos meses años Inmunogenicidad Seguridad India años Inmunogenicidad Seguridad Ghana semanas Inmunogenicidad Seguridad India años Seguridad Seguridad Mali años Inmunogenicidad Seguridad Mali 1500 Persistencia de Ac frente a meningococo A Persistencia de Ac frente a tétanos Mali, Senegal y Gambia Investigador principal Fecha Kshirsagar 8/ /2006 Sow 9/2006-4/2009 Sow 8/2007-4/2009 Hirve 8/ /2008 Hodgson 11/2008- Hirve 1/2010-2/2011 Sow 2/2010- Sow 3/ meses Sow 11/2011-? pre-cualificación de la vacuna. Esta certificación, con la que la OMS avala la calidad, seguridad y eficacia de un producto según los estándares internacionales fue obtenida el 23 de junio de Estrategia de introducción de la vacuna La estrategia de introducción de la vacuna se dividió en 1) campañas de vacunación masivas para conseguir beneficios para la Salud Pública de manera rápida y 2) la introducción de la vacunación en los calendarios sistemáticos de vacunación infantil.

5 1) Campañas de vacunación masiva: Se proporciona una dosis única de vacuna Men A conjugada a la población entre 1 y 29 años de edad con el fin de reducir drásticamente el número de portadores y por lo tanto la transmisión de la enfermedad. Esta estrategia reduce tanto la mortalidad como la morbilidad asociada a la enfermedad meningocócica por serogrupo A y protege a una importante fracción de la población frente a epidemias. 2) Vacunación habitual en la infancia: En función de los resultados obtenidos en los estudios en Ghana y de las coberturas alcanzadas por los países que hayan implementado la vacunación a través de los PAI (programas ampliados de vacunación), se utilizarán distintas estrategias. - En los países con coberturas de DTP3 en el PAI de más del 80 % se podrá integrar la vacuna de meningitis A conjugada al calendario del PAI que ya exista con una dosis durante el segundo año de vida o dos dosis a la semana 14 y a los 9-12 meses de edad. - En los países con coberturas de DTP3 en el PAI inferiores al 60%, se harán campañas cada 5 años dirigidas a niños de 1-4 años En la introducción de la vacuna de meningitis A será monitorizada por la OMS y AFRO/GAVI con el International Coordinating Group (ICG) on Vaccine Provision for Epidemic Meningitis Control, y se priorizarán los países con mayor riesgo en función de la carga de enfermedad, la capacidad de implementación de la medida por parte del país, la participación del país en el plan de desarrollo clínico, la viabilidad financiera y la disponibilidad de vacuna. Vacuna antimeningocócica B El polisacárido capsular del meningococo del serogrupo B es escasamente inmunógeno y semejante a las moléculas de adhesión intercelular de las neuronas del hombre. Esta característica le hace poco favorable para la inmunización por la posibilidad de tolerancia o autoinmunidad. Actualmente se plantean diferentes líneas de investigación, como la modificación por conjugación del polisacárido capsular mediante conjugación o las vacunas basadas en proteínas principales de la membrana externa (OMP) de la pared celular. Pero ha sido la vacunología inversa la que ha tenido los mejores resultados que han permitido que

6 dispogamos en el momento actual de una vacuna frente al meningoco B cuyo nombre comercial es Bexsero TM. Bexsero TM, suspensión inyectable en jeringa precargada que contiene la vacuna meningocócica del grupo B (ADNr, de componentes, adsorbida). Una dosis (0,5 ml) contiene: proteína recombinante de fusión NHBA de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3 50 microgramos, Proteína recombinante NadA de N. meningitidis del grupo B 1, 2, 3 con 50 microgramos, proteína recombinante de fusión fhbp de N. meningitidis del grupo B 1, 2, 3 con 50 microgramos, vesículas de la membrana externa (OMV) de N. meningitidis grupo B cepa NZ98/254 medidas como la cantidad total de proteína que contiene el PorA P1.4 2, con 25 microgramos, producida en células E. coli mediante tecnología de ADN recombinante, adsorbida en hidróxido de aluminio (0,5 mg Al3+), NHBA (antígeno de Neisseria de unión a heparina), NadA (adhesina A de Neisseria), fhbp (proteína de unión al factor H). Las indicaciones terapéuticas de Bexsero TM son para la inmunización activa de individuos a partir de 2 meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasora causada por N. meningitidis grupo B. La repercusión de la enfermedad invasora en diferentes grupos de edad así como la variabilidad de la epidemiología del antígeno para cepas del grupo B en diferentes áreas geográficas debe tenerse en cuenta al vacunar. El uso de esta vacuna debe seguir las recomendaciones oficiales. En cuanto a su posología se recomienda en la Inmunización primaria con intervalos entre dosis primarias y la dosis de recuerdo, por ejemplo: a) En lactantes de 2 a 5 meses de edad se recomiendan tres dosis de 0,5 ml cada una, la primera dosis administrada a los 2 meses de edad la segunda a no menos de 1 mes la 2ª, y luego una dosis de recuerdo entre los 12 y 15 meses. b) En lactantes no vacunados de 6 a 11 meses de edad se deben dar dos dosis de 0,5 ml cada una con intervalo de 2 meses, y una dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo.

7 c) En lactantes no vacunados de 12 a 23 meses de edad dos dosis de 0,5 ml cada una con una separación de al menos dos meses. d) Y en niños de 2 a 10 años de edad dos dosis de 0,5 ml cada una con un intervalo de 2 meses. e) No se ha establecido la vacunación en adolescentes (desde 11 años de edad) y adultos, pero se podrían emplear dos dosis de 0,5 ml cada una con intervalo de al menos 1 mes. La primera dosis debe administrarse a los 2 meses de edad. La seguridad y eficacia de Bexsero TM en lactantes de menos de 8 semanas no se ha establecido. No se dispone de datos. En caso de retraso en la administración, la dosis de recuerdo no se debe administrar más tarde de los 24 meses. La necesidad y el plazo de otras dosis de recuerdo no han sido determinados. Y no hay datos sobre los adultos mayores de 50 años. Forma de administración La vacuna se administra mediante inyección intramuscular profunda, preferiblemente en la zona antero-lateral del muslo en niños o en la zona del músculo deltoide del brazo en pacientes mayores. Deben usarse zonas de inyección distintas si se administra más de una vacuna a la vez. La vacuna no debe inyectarse por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica y no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la vacuna. Al igual que con otras vacunas, la administración de Bexsero TM debe posponerse en caso de que el paciente sufra enfermedad febril aguda grave. No obstante, la presencia de una infección menor, como un resfriado, no es motivo para aplazar la vacunación. No inyectar por vía intravascular. Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar inmediatamente disponible una supervisión y un tratamiento médico adecuados en caso de que se produzca una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Esta vacuna no

8 debe administrarse en pacientes con trombocitopenia o trastornos de la coagulación que pudieran contraindicar la inyección intramuscular, a no ser que el posible beneficio supere claramente el riesgo de administración. No se espera que Bexsero TM proporcione protección frente a todas las cepas circulantes de meningococo del grupo B. Como muchas vacunas, el profesional de la salud debe saber que puede producirse una elevación de temperatura tras la vacunación de lactantes y niños (menos de 2 años de edad). La administración profiláctica de antipiréticos en el momento de la vacunación y justo después de ésta puede reducir la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles. La medicación antipirética debe iniciarse según las directrices locales en niños (menores de dos años). No existen datos sobre el uso de Bexsero TM en sujetos con reactividad inmune disminuida. En individuos inmunocomprometidos, la vacunación puede no provocar una respuesta de anticuerpos protectores. No existen datos sobre el uso de Bexsero TM en sujetos mayores de 50 años ni en pacientes con condiciones médicas crónicas. Deberá considerarse el posible riesgo de apnea y la necesidad de control respiratorio durante horas tras la primovacunación en niños muy prematuros (nacidos 28 semanas de gestación) y, en particular, a aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, ésta no debería anularse ni retrasarse. El tapón de la jeringa puede contener látex de caucho natural. Aunque el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas es muy pequeño, los profesionales de la salud deberán sopesar los beneficios y los riesgos antes de administrar esta vacuna a pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad al látex. Se utiliza kanamicina en el proceso inicial de fabricación y se retira en fases posteriores del proceso. Los niveles de kanamicina, si los hay, son inferiores a 0,01 microgramos por dosis. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Uso con otras vacunas Bexsero TM se puede administrar de manera simultánea con cualquiera de los siguientes antígenos de vacuna, ya sea como vacunas monovalentes o combinadas: difteria, tétanos, tos ferina acelular, Haemophilus influenzae tipo b, poliomelitis

9 inactivada, hepatitis B, conjugado neumocócico heptavalente, sarampión, paperas, rubéola y varicela. Los estudios clínicos demostraron que las respuestas inmunes de las vacunas habituales coadministradas no resultaron afectadas por la administración simultánea de Bexsero TM, según índices de respuesta de anticuerpos no inferiores a los de las vacunas habituales administradas solas. En varios estudios se dieron resultados incoherentes en las respuestas al poliovirus inactivado tipo 2 y al serotipo neumocócico 6B conjugado y también se observaron títulos de anticuerpos inferiores al antígeno pertactina de tos ferina, sin embargo, todos estos datos no sugieren una interferencia clínica significativa. Debido a un riesgo aumentado de fiebre, dolor a la presión en el lugar de inyección, cambio en los hábitos alimentarios e irritabilidad cuando Bexsero TM se administra conjuntamente con las vacunas antes mencionadas, debe considerarse la vacunación por separado siempre que sea posible. El uso profiláctico de paracetamol reduce la incidencia y la gravedad de la fiebre sin afectar a la inmunogenicidad de Bexsero TM o de las vacunas habituales. No se ha estudiado el efecto de otros antipiréticos distintos del paracetamol en la respuesta inmune. No se ha estudiado la administración simultánea de Bexsero TM con otras vacunas distintas de las mencionadas anteriormente. No hay suficientes datos clínicos disponibles de embarazos expuestos. Se desconoce el posible riesgo en embarazadas; no obstante, la vacunación no debería aplazarse en caso de riesgo evidente de exposición a una infección meningocócica. No hubo pruebas de toxicidad fetal o materna ni de efectos en el embarazo, el comportamiento materno, la fertilidad femenina o el desarrollo postnatal. No hay información disponible sobre la seguridad de la vacuna en las mujeres y sus hijos durante el periodo de lactancia. Deben sopesarse los riesgos y los beneficios antes de tomar la decisión de inmunizar durante la lactancia. No existen datos sobre la influencia en la fertilidad de los humanos. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad Se evaluó la seguridad de Bexsero TM en 14 estudios, incluyendo 10 ensayos clínicos controlados aleatorizados con 8776 sujetos (a partir de 2 meses de edad) que recibieron al menos una dosis de Bexsero TM. De los sujetos que recibieron Bexsero, 5849 fueron lactantes y niños (menores de 2 años de edad), 250

10 fueron niños (de 2 a 10 años de edad) y 2677 fueron adolescentes y adultos. De los lactantes que recibieron Bexsero TM como primovacunación, 3285 recibieron una dosis de recuerdo en el segundo año de vida. En lactantes y niños (menores de 2 años) la reacción adversa local y sistémica más comúnmente observada en los ensayos clínicos fue dolor agudo a la presión y eritema en el lugar de inyección, fiebre e irritabilidad. En los estudios clínicos en lactantes vacunados a los 2, 4 y 6 meses de edad, se notificó fiebre ( 38 C) en un 69% al 79% de los sujetos cuando Bexsero TM se coadministraba con vacunas habituales (que contienen los siguientes antígenos: conjugado neumocócico heptavalente, difteria, tétanos, tos ferina acelular, hepatitis B, poliomelitis inactivada y H. influenzae tipo b) frente a un 44% al 59% de los sujetos a los que se les administraron las vacunas habituales solas. Los mayores índices de uso de antipiréticos se observaron también en lactantes vacunados con Bexsero TM y vacunas habituales. Cuando Bexsero TM se administró solo, la frecuencia de aparición de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas infantiles habituales administradas durante los ensayos clínicos. Cuando apareció la fiebre, normalmente siguió un patrón predecible, desapareciendo, en la mayoría de los casos, el día siguiente a la vacunación. En adolescentes y adultos, las reacciones adversas locales y sistémicas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron dolor en el lugar de inyección, malestar general y cefalea. No se observó un aumento de la incidencia o la gravedad de las reacciones adversas con las dosis posteriores de la serie de vacunación. Datos farmacéuticos Lista de excipientes: cloruro de sodio, histidina, sacarosa y agua para preparaciones inyectables. Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (2 C 8 C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

11 Naturaleza y contenido del envase Suspensión de 0,5 ml en jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (goma de bromobutilo tipo I) y tapón protector (goma tipo I o tipo II) con o sin agujas. Envases de 1 o 10 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Durante el almacenamiento, puede observarse un depósito fino blanquecino en la suspensión que contiene la jeringa precargada. Antes de su uso, la jeringa precargada debe agitarse bien para formar una suspensión homogénea. La vacuna debe inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas o decoloración antes de la administración. En caso de que se observaran partículas extrañas y/o alteración del aspecto físico, desechar la vacuna. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Vacunas conjugadas antimeningocócica C Esta vacuna se ha elaborado conjugando Neisseria meningitidis serogrupo C a una proteína transportadora no tóxica del toxoide diftérico (CRM 197 ), pasando de esta manera a ser un antígeno Timo dependiente capaz de inducir memoria inmunológica especialmente en niños menores de 18 meses superando así el principal problema de la vacuna polisacárida. Tras diferentes ensayos clínicos realizados en el Reino Unido y haberse comercializado en ese país en el año 1999 ha sido en el año 2001 cuando se ha introducido en el calendario de vacunas español. En el momento actual hay 3 vacunas disponibles cuyas fichas técnicas resumiremos a continuación Meningitec TM Meningitec TM es una Vacuna conjugada (adsorbida) frente al oligosacárido meningocócico del serogrupo C suspensión para inyección en jeringa precargada. Su presentación es con una dosis (0,5 ml) de Meningitec contiene: oligosacárido del grupo C de Neisseria meningitidis (cepa C11) (10 microgramos) conjugado con

12 proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae (15 microgramos) y adsorbido en fosfato de aluminio (0,125 mg de Al3+) Esta indicada en la Inmunización activa de niños desde los 2 meses de edad, adolescentes y adultos para la prevención de enfermedades invasivas producidas por N. meningitidis del serogrupo C. El uso de Meningitec TM deberá determinarse basándose las recomendaciones oficiales. No hay datos sobre el uso de diferentes vacunas conjugadas frente al meningococo del grupo C, ni para primovacunación ni para dosis de recuerdo. Siempre que sea posible, debería utilizarse la misma vacuna. Primovacunación Niños hasta los 12 meses: dos dosis de 0,5 ml cada una. La primera dosis se administrará no antes de los 2 meses y con un intervalo de al menos 2 meses entre dosis. Niños mayores de 12 meses, adolescentes y adultos: una única dosis de 0,5 ml. El momento de administración de la dosis deberá estar en consonancia con las recomendaciones oficiales. Dosis de recuerdo Se recomienda administrar una dosis de recuerdo tras la primovacunación en niños menores de un año. El momento de administrar esta dosis de recuerdo debería seguir las recomendaciones oficiales. No se ha establecido la necesidad de dosis de recuerdo en sujetos primovacunados con una dosis única (con al menos 12 meses de edad cuando se vacunaron por primera vez). Meningitec TM se administra mediante inyección intramuscular, en niños pequeños preferiblemente en la zona anterolateral del muslo y en niños mayores, adolescentes y adultos, en la región deltoidea. Meningitec TM no debería ser inyectada en los glúteos. Evitar la inyección en o cerca de nervios o vasos sanguíneos. La vacuna no se debe administrar por vía intravenosa. No se ha evaluado la seguridad e inmunogenicidad de la administración mediante las vías intradérmica o subcutánea. Si se va a administrar más de una vacuna deben utilizarse zonas de inyección separadas. Esta vacuna no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa.

13 Contraindicaciones * Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. * Hipersensibilidad a cualquier vacuna que contenga toxoide diftérico o toxina diftérica no tóxica. * Hipersensibilidad después de la administración previa de Meningitec TM. * Como con otras vacunas, la administración de Meningite TM c debería posponerse en personas con enfermedad febril aguda grave. Precauciones Al igual que con todas las vacunas inyectables, debe disponerse de la supervisión y tratamiento médico adecuados para el caso poco probable de producirse una reacción anafiláctica/anafilactoide tras la administración de la vacuna. Como ocurre con otras inyecciones intramusculares, la vacuna debe administrarse con precaución en personas con trombocitopenia o alteraciones de la coagulación, o en aquellos que reciben tratamiento anticoagulante. Meningitec TM sólo ofrece protección frente a N. meningitidis del serogrupo C y puede no prevenir en términos absolutos la enfermedad meningocócica del serogrupo C. No protege frente a otros grupos de N. meningitidis, ni frente a otros microorganismos causantes de meningitis o septicemia. En el caso de aparición de púrpura o petequias tras la vacunación se debe investigar minuciosamente la etiología de la misma. Se deben considerar tanto causas infecciosas como no infecciosas. Aunque se han informado síntomas de meningismo tales como dolor/rigidez de cuello o fotofobia, no hay evidencia de que la vacuna cause meningitis meningocócica C. Por lo tanto, se debe mantener la alerta clínica ante la posibilidad de meningitis coincidente. Antes de instaurar un programa de vacunación extenso, se debería considerar el riesgo de enfermedad por N. meningitidis de serogrupo C en la población y los beneficios del programa de vacunación. No hay datos disponibles sobre la utilización de la vacuna en el control de brotes. No se ha establecido la seguridad e inmunogenicidad en niños por debajo de 2 meses de edad Existen datos limitados sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en la población adulta, y no hay datos sobre su utilización en personas de 65 ó

14 más años de edad. Existen datos limitados sobre el uso de Meningitec TM en pacientes inmunodeficientes. En individuos con respuesta inmune alterada (debido al uso de terapia inmunosupresora, a un defecto genético, a infección por virus VIH, u otras causas), puede no obtenerse la respuesta inmune esperada a vacunas conjugadas frente a meningococo del serogrupo C. Se desconocen las implicaciones para el actual grado de protección frente a la infección, ya que este dependerá de si la vacuna ha provocado una respuesta de memoria inmunológica. En individuos con deficiencias del complemento o con asplenia funcional o anatómica, puede producirse una respuesta inmune a vacunas conjugadas de meningococo del serogrupo C; sin embargo, no se conoce el grado de protección que se pueda alcanzar en estos pacientes. Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros nacidos 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar. La inmunización con esta vacuna no sustituye a la vacunación rutinaria frente a difteria. Meningitec TM NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRAVENOSA BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA. Interacciones Meningitec TM no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Si se administra más de una vacuna, deberían utilizarse lugares de inyección separados. Meningitec TM puede administrarse al mismo tiempo (utilizando distintos lugares de inyección) con cualquiera de las siguientes: Vacuna antipoliomielítica oral (VPO), antipoliomelítica inactivada (VPI); vacuna antihepatitis B (HB); vacunas antidifteria y tétanos solas (D o T), en combinación (DT o dt), o en combinación con tos ferina (vacuna triple bacteriana): de célula entera (DTPe) o acelular (DTPa); H. influenzae tipo b (Hib sola o en combinación con otros antígenos), Prevenar, Prevenar 13 y la vacuna combinada de sarampión, rubéola y parotiditis (TV). Los datos que apoyan la administración concomitante de Meningitec TM y una vacuna de tos ferina acelular (DTPa) o una

15 vacuna antipoliomelítica inactivada (VPI) proceden de estudios en que los sujetos recibieron bien Meningitec TM, bien el mismo conjugado meningocócico del serogrupo C de Meningitec TM combinado con una vacuna conjugada neumocócica experimental, y de un estudio sobre administración concomitante con la vacuna pediátrica combinada Infanrix Hexa (DTPa-HB-VPI/Hib) TM. Precauciones Embarazo No existen datos clínicos sobre el uso de la vacuna en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no son suficientes para conocer todos los efectos producidos en el embarazo, en el desarrollo embrionario/fetal, en el parto y en el desarrollo postnatal. No se conoce el riesgo potencial en el ser humano; no obstante, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad provocada por el meningococo C, no se debería descartar la vacunación en mujeres embarazadas cuando exista un riesgo de exposición claramente definido. Lactancia También debería evaluarse la relación beneficio/riesgo antes de tomar una decisión sobre la conveniencia o no de la vacunación durante la lactancia. Reacciones adversas Reacciones adversas en los ensayos clínicos: A continuación se describen las reacciones adversas registradas en todos los grupos de edad. Se recogieron las reacciones adversas en el día de vacunación y en los tres días siguientes. La mayoría de reacciones fueron autolimitadas y se resolvieron durante el periodo de seguimiento. En todos los grupos de edad fueron muy frecuentes las reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo enrojecimiento, hinchazón y sensibilidad/dolor). Sin embargo, normalmente no fueron clínicamente significativas. Cuando se estudió el enrojecimiento o inflamación de al menos 3 cm, así como la presencia de molestias que interfieren con el movimiento durante más de 48 horas, éstas fueron infrecuentes. En un 70% de los pacientes adultos incluidos en ensayos clínicos se informó de sensibilidad transitoria en el lugar de inyección. Fue frecuente la fiebre de al menos 38 C en niñ os de 0 a 2 años y muy frecuente en niños de edad pre-escolar, pero normalmente ésta no sobrepasaba los 39,1 C, especialmente en los niños de mayor edad.

16 En niños de hasta 2 años el llanto fue frecuente tras la vacunación mientras la somnolencia, dificultad para dormir, anorexia, diarrea y vómitos fueron muy frecuentes. La irritabilidad fue muy frecuente en niños entre 0 y 2 años y frecuente en niños entre 3,5 y 6 años. No hubo evidencia de que estos síntomas estuvieran relacionados con Meningitec TM más que con otras vacunas administradas concomitantemente, especialmente con DTP. En los ensayos que evaluaron esquemas de tres dosis en niños pequeños (2, 3 y 4 meses o 2, 4 y 6 meses), las frecuencias de efectos adversos no aumentaron con dosis sucesivas, a excepción de fiebre 38 ºC; sin embargo, debería tenerse en cuenta que estos niños recibieron otras vacunas concomitantemente con Meningitec TM en estos estudios. La mialgia fue frecuente en adultos. La somnolencia se informó muy frecuentemente en niños entre 3,5 y 6 años y en adultos. La cefalea fue frecuente en niños de entre 3,5 y 6 años y muy frecuente en adultos. Sobredosificación Hay informes de sobredosificación con Meningitec TM, incluyendo casos de administración de una dosis mayor que la recomendada en una visita, casos de dosis consecutivas administradas antes de haber transcurrido el tiempo recomendado respecto a la dosis previa, y casos en que se han excedido el número total de dosis recomendadas. La mayoría de los individuos fueron asintomáticos. En general, los acontecimientos adversos informados en casos de sobredosis también se han informado con dosis únicas de Meningitec TM. Menjugate TM Vacuna conjugada frente al meningococo del grupo C. Una dosis (0,5 ml de vacuna reconstituida) contiene: Oligosacárido de N. meningitidis del grupo C (cepa C11) 10 microgramos conjugado a proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheriae 12,5 a 25,0 microgramos adsorbido a hidróxido de aluminio 0,3 a 0,4 mg de Al 3+. Se presenta en formulación de polvo y disolvente para suspensión inyectable. Polvo (vial): blanco o blancuzco, y la suspensión (jeringa): blanco opalescente

17 La vacuna esta indicada en la inmunización activa de niños a partir de los 2 meses de edad, adolescentes y adultos, para la prevención de la enfermedad invasora causada por N. meningitidis de grupo C. Posología No se ha establecido la seguridad y eficacia de Menjugate TM en niños menores de 2 meses. Inmunización primaria Niños a partir de 2 meses de edad y hasta los 12 meses: administrar 2 dosis, de 0,5 ml cada una, con un intervalo de, al menos, 2 meses. Niños mayores de 12 meses: una dosis única de 0,5 ml. Dosis de recuerdo Se recomienda administrar una dosis de recuerdo después de finalizar la inmunización primaria en niños. La fecha de esta dosis debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles. Todavía no se ha establecido la necesidad de otras dosis de refuerzo en individuos vacunados con una única dosis (es decir, 12 meses de edad o más al ser vacunados por primera vez). En adolescentes y adultos Menjugate TM se debe administrar en una sola inyección de 0,5 ml. No se dispone de datos en adultos de 65 años de edad y mayores. No existen datos sobre el uso de diferentes vacunas conjugadas frente al meningococo del grupo C durante la inmunización primaria o las dosis de recuerdo. Siempre que sea posible, se debe usar la misma vacuna. Forma de administración Inyección intramuscular. La vacuna (0,5 ml) se administrará mediante inyección intramuscular profunda, preferentemente en la zona antero-lateral del muslo en los niños menores de 1 año y en la región deltoidea en los niños más mayores, adolescentes y adultos. La vacuna no debe inyectarse por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica. No mezclar Menjugate TM en la misma jeringa con otras vacunas. En caso de administrar más de una vacuna, se deben utilizar lugares de inyección diferentes.

18 Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración. Contraindicaciones Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes, incluyendo el toxoide diftérico. Personas que hayan presentado en el pasado signos de hipersensibilidad tras la administración de Menjugate TM. Como con cualquier otra vacuna, se debe posponer la administración de Menjugate TM en personas con enfermedad febril aguda grave. Antes de inyectar cualquier vacuna, la persona responsable de su administración debe tomar todas las precauciones oportunas para prevenir reacciones alérgicas o de otro tipo. Al igual que con todas las vacunas inyectables, debe disponerse de control médico y tratamiento apropiado para uso inmediato, en el caso poco probable de producirse una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Antes de administrar cualquier dosis de Menjugate TM, se preguntará a los familiares o tutor sobre el historial personal, familiar y estado de salud reciente del receptor de la vacuna, incluyendo su historial de vacunaciones, el estado de salud actual y cualquier reacción adversa que se haya producido tras vacunaciones previas. Antes de instaurar un programa de vacunación extenso, se debe revisar la incidencia de infección por N. meningitidis de grupo C en la población y valorar los beneficios de la vacunación con la vacuna conjugada meningocócica de grupo C. No se dispone de datos sobre el uso de esta vacuna en el control de brotes de meningitis C. En personas con déficit en la producción de anticuerpos, la vacunación puede no producir una respuesta de anticuerpos protectora apropiada. A pesar de que la infección por VIH no es una contraindicación, Menjugate TM no se ha evaluado de forma específica en individuos inmunocomprometidos. Las personas con deficiencias del complemento y las personas con asplenia funcional o anatómica pueden obtener una respuesta inmune al recibir vacunas conjugadas de meningococo del grupo C, sin embargo, se desconoce el grado de protección que podrían alcanzar. Aunque se han observado síntomas de meningismo, como dolor/rigidez de cuello o fotofobia, no hay evidencia de que la vacuna cause meningitis meningocócica C. Debe mantenerse la alerta clínica ante la posibilidad de meningitis coincidente.

19 Las vacunas conjugadas que contienen la proteína diftérica CRM197 no deben considerarse agentes inmunizantes frente a la difteria. No se recomienda modificar la pauta de administración de las vacunas que contienen toxoide diftérico. Cualquier infección aguda o enfermedad febril es motivo para retrasar la administración de Menjugate TM excepto cuando a criterio del médico, tal retraso pueda provocar un riesgo mayor. Una enfermedad menor sin fiebre, como una infección leve del tracto respiratorio superior, generalmente no es causa suficiente para retrasar la inmunización. Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños muy prematuros de 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar. La vacuna no debe ser inyectada por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica. No se ha evaluado Menjugate TM en personas con trombocitopenia o trastornos hemorrágicos. En personas con riesgo de hemorragia tras una inyección intramuscular se debe evaluar la relación riesgo-beneficio. Se debe informar a los padres de la pauta de inmunización de esta vacuna. Asimismo se debe informar a los familiares de cómo tomar ciertas precauciones, como el uso de antipiréticos, y la necesidad de comunicar cualquier reacción adversa. El capuchón de la jeringa puede contener un 10% de goma natural. Aunque el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas al látex es muy pequeño, los profesionales sanitarios deben considerar el beneficio/riesgo antes de administrar la vacuna a pacientes con historia conocida de hipersensibilidad al látex. Interacciones No mezclar Menjugate TM en la misma jeringa con otras vacunas. Si hubiera que administrar dos o más vacunas a la vez, deberá hacerse en lugares de inyección diferentes, preferiblemente en brazos o piernas distintos. La administración de Menjugate TM al mismo tiempo que las siguientes vacunas (pero, administradas en distintos lugares de inyección) no redujo en estudios clínicos la respuesta inmunológica de estos otros antígenos: - Poliomielitis (vacunas inactivada de la polio [VIP] y vacuna oral de la polio [VOP]); - Toxoides de difteria (D) y tétanos (T) solos o en combinación con vacuna de tos

20 ferina de célula entera (Pw) o acelular (Pa); - Vacuna conjugada de Hib t - Vacuna de Hepatitis B (VHB) administrada sola o al mismo tiempo que D, T, Hib, VIP y Pa administradas como vacuna combinada; - Vacuna combinada de sarampión, parotiditis y rubéola; - Vacuna conjugada neumocócica 7-valente (Prevenar). Se evaluó el efecto de la administración concomitante de Menjugate con vacuna conjugada neumocócica 7- valente (Prevenar) y vacuna hexavalente (DTPa VHB VIP Hib) sobre las respuestas inmunitarias en niños vacunados con una media de edad de 2, 4,5 y 6,5 meses. No se ha evaluado el potencial de interferencia inmunitaria en otros programas de vacunación primaria. Vacunación en situaciones especiales Embarazo No existen datos acerca del uso de esta vacuna en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en conejos en los diferentes estadios de gestación no han demostrado riesgos para el feto tras la administración de Menjugate TM. Sin embargo, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad por meningococo del grupo C, el embarazo no debería descartar la vacunación cuando exista un riesgo de exposición claramente definido. Lactancia No se dispone de información sobre la seguridad de esta vacuna durante la lactancia. Se debe evaluar la relación beneficio-riesgo antes de decidir si se efectúa la vacunación durante el período de lactancia. Fertilidad No se han evaluado los efectos sobre la fertilidad en estudios con humanos o animales. Reacciones adversas Las reacciones adversas fueron recogidas en los ensayos clínicos el día de la vacunación y en los días sucesivos durante al menos 3 y hasta 6 días tras la vacunación. La mayor parte de las reacciones adversas fueron autolimitadas y se resolvieron durante el período de seguimiento. En todos los grupos de edad, las reacciones en el lugar de la inyección (que incluyen enrojecimiento, hinchazón y sensibilidad/dolor) fueron muy frecuentes (oscilando entre

21 1 de cada 3 niños mayores de 1 año y 1 de cada 10 niños de edad preescolar). Sin embargo, habitualmente no fueron clínicamente significativas. El enrojecimiento o hinchazón de al menos 3 cm y sensibilidad que pudieran interferir con el movimiento durante más de 48 horas fue infrecuente. La fiebre de al menos 38,0 C es frecuente (osci lando desde 1 por cada 20 en niños hasta 2 años hasta 1 por cada 10 niños de edad preescolar), pero habitualmente no excedió de 39,1 C, especialmente en los grupos de mayor edad. En niños hasta los 2 años de edad, síntomas como llanto y vómitos fueron frecuentes tras la vacunación. Después de la vacunación fueron frecuentes irritabilidad, somnolencia, alteraciones del sueño, anorexia, diarrea y vómitos (menores de 1 año). No hay pruebas de que estos síntomas estuvieran causados por Menjugate TM sino por otras vacunas administradas concomitantemente, especialmente DTP. Las reacciones adversas más frecuentes en adultos incluyen mialgia y artralgia. Se comunicó frecuentemente somnolencia en niños pequeños. La cefalea fue muy frecuente en escolares de secundaria y frecuente en escolares de primaria. NeisVac-C TM Es una vacuna conjugada de polisacárido frente a meningococo del grupo C (adsorbida) de 0,5 ml. Viene en suspensión inyectable en jeringa precargada. Una dosis (0,5 ml) contiene: polisacárido (de-oacetilado) de N. meningitidis grupo C (cepa C11), 10 µg conjugado con toxoide tetánico, µg adsorbido en hidróxido de aluminio hidratado 0,5 mg Al3+. Neisvac-C TM está indicado para la inmunización activa en niños desde los 2 meses de edad, adolescentes y adultos, para la prevención de enfermedades invasora causadas por N. meningitidis del serogrupo C. El uso de NeisVac-C TM se determinará en función de las recomendaciones oficiales. Posología y forma de administración No hay datos sobre la intercambiabilidad entre las diferentes vacunas conjugadas frente a meningococo del grupo C en la primovacunación o para la dosis de recuerdo. Siempre que sea posible se debería usar la misma vacuna.

22 Primovacunación Niños desde los 2 meses hasta los 4 meses de edad: Se deben administrar 2 dosis de 0,5 ml cada una, con un intervalo de al menos dos meses entre ambas. Niños desde los 4 meses de edad en adelante, adolescentes y adultos: Una dosis de 0,5 ml. Dosis de recuerdo Después de finalizar la pauta de primovacunación en niños entre 2 y 12 meses de edad, se debe administrar una dosis de recuerdo entorno a los meses de edad con, al menos, un intervalo de 6 meses después de la última vacunación con NeisVac- C. TM No se ha establecido todavía la necesidad de dosis de recuerdo en sujetos primovacunados a los12 meses o mayores. Forma de administración NeisVac-C TM se administrará en inyección intramuscular, preferiblemente en la región antero-lateral del muslo en niños menores de 12 meses, y en la región deltoidea en niños mayores, adolescentes y adultos. En niños de 12 a 24 meses de edad, la vacuna puede administrarse en el deltoides o en la región antero-lateral del muslo. Precauciones que se deben adoptar antes de manipular o administrar el medicamento La vacuna no se debe administrar por vía subcutánea ni intravenosa. NeisVac-C TM no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Si se ha de administrar más de una vacuna deben utilizarse zonas de inyección separadas.. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluyendo el toxoide tetánico. Como con cualquier otra vacuna, debe posponerse la administración de NeisVac- C TM en sujetos que padezcan cualquier síndrome febril agudo grave.

23 Advertencias y precauciones especiales de empleo Debe disponerse de los métodos adecuados para el tratamiento y supervisión en el caso poco probable de producirse una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Por esta razón, la persona debe permanecer bajo supervisión durante un tiempo adecuado después de la vacunación. NeisVac-C TM NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRAVENOSA O SUBCUTÁNEA BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA. Cuando se considere el uso de la vacuna en individuos con trastornos de la coagulación (e.j.trombocitopenia) o en tratamiento concomitante con anticoagulantes, deben valorarse detenidamente los beneficios y los riesgos de hemorragia o hematoma en el lugar de la inyección. Debería ser considerado el riesgo potencial de apnea y la necesidad de monitorizar la respiración durante horas cuando se administra la inmunización primaria en niños muy prematuros y, particularmente, en aquellos con historial previo de inmadurez respiratoria. Todavía no hay datos disponibles sobre la aplicación de la vacuna en el control de brotes. La valoración riesgo-beneficio de la vacunación con NeisVac-C TM depende de la incidencia de infección por N. meningitidis de serogrupo C en la población antes de la instauración de un programa de inmunización amplio. En sujetos con situaciones clínicas agudas (con o sin fiebre) que se puedan agravar por reacciones adversas de la vacuna o que puedan afectar a la interpretación de las posibles reacciones adversas de la vacuna, se debe posponer la vacunación. La utilización de esta vacuna en personas con producción deficiente de anticuerpos (vg. debido a defectos genéticos o terapia inmunosupresora), puede no inducirles concentraciones protectoras de anticuerpos. Se debería asumir que los individuos asplénicos y aquellos con deficiencias del complemento pueden tener una respuesta inmune adecuada a las vacunas conjugadas de meningococo C; sin embargo, no se conoce el grado de protección producido. Aunque se han notificado síntomas de meningismo tales como dolor de cuello/rigidez o fotofobia, no existe evidencia de que las vacunas meningocócicas conjugadas del grupo C produzcan meningitis meningocócica del grupo C. Por tanto, debe mantenerse la alerta clínica ante la posibilidad de meningitis coincidente.

24 No existen datos sobre la utilización de Neisvac-C TM en adultos de 65 años o mayores. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción NeisVac-C TM no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Si se ha de administrar más de una vacuna deben utilizarse zonas de inyección separadas. La administración de NeisVac-C TM al mismo tiempo (pero en diferentes zonas de inyección) con vacunas que contienen los siguientes antígenos, no tuvo un efecto potencial clínicamente significativo en la respuesta inmunológica a estos antígenos en ensayos clínicos: - toxoides diftérico y tetánico - vacuna de tos ferina de célula entera (Pe) - vacuna de tos ferina acelular (Pa) - vacuna conjugada de Haemophilus influenzae (Hib) - vacuna de polio inactivada (VPI) - vacuna de sarampión, rubéola y parotiditis (SRP) - vacunas conjugadas neumocócicas (7-, 10- y 13-valentes) La administración concomitante de Neisvac-C TM (programa de 2 dosis en niños) y DTPa-VPI-VHB-Hib en una serie primaria de tres dosis en niños no mostró ninguna interferencia clínicamente relevante con respecto a las respuestas de cualquiera de los antígenos de la vacuna hexavalente. La co-administración de una vacuna oral, de rotavirus vivos (vacuna Rotateq TM ) con NeisVac-C TM a los 3 y 5 meses de edad (y, normalmente, al mismo tiempo que la vacuna DTPa-VPI-Hib), seguida de una tercera dosis de la vacuna frente a rotavirus a los 6 meses de edad aproximadamente, demostró que no se vieron afectadas las respuestas inmunológicas a ambas vacunas. La co-administración dio como resultado un perfil de seguridad aceptable. Situaciones especiales Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de esta vacuna en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar los efectos sobre el embarazo y el desarrollo fetal/embrionario, el parto y el postparto. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos; no obstante, teniendo en cuenta

25 la gravedad de la enfermedad producida por meningococo del grupo C, el embarazo no debería excluir la vacunación cuando el riesgo de exposición está claramente definido. Lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de esta vacuna en mujeres en periodo de lactancia. La relación riesgo-beneficio se debe examinar antes de tomar la decisión de inmunizar durante la lactancia. Fertilidad No se ha establecido el efecto de NeisVac-C TM sobre la fertilidad. Reacciones adversas Las reacciones adversas que se listan a continuación se han notificado en los ensayos clínicos realizados con NeisVac-C TM en niños pequeños de 2 a < 18 meses (n=1266), en niños de 3,5 a < 18 años (n=1911) y en adultos (n=130). *Para niños pequeños de 12 a < 18 meses ver la Clasificación de órganos del sistema: trastornos del sistema nervioso En un estudio (n=945) que compara dos pautas de primovacunación diferentes a dosis única (vacunación a los 4 o a los 6 meses de edad) con una pauta de primovacunación de dos dosis (vacunación a los 2 y a los 4 meses de edad), se han notificado reacciones tanto locales como sistémicas en rangos comparables en los tres grupos de estudio y, principalmente, de gravedad moderada. Se notificaron dos reacciones adversas en este estudio, que no se han incluido en la tabla de reacciones adversas: endurecimiento en el lugar de la inyección y dermatitis con una frecuencia total de 53,0 % y 0,2% respectivamente. Sobredosis La sobredosis con esta vacuna es altamente improbable, dado que se administra en una jeringa de dosis única y por profesionales sanitarios. Dosis múltiples: en un estudio clínico en niños, 40 sujetos recibieron tres dosis de NeisVac-C TM a los 2, 3 y 4 meses y una cuarta dosis a los meses de edad. Las cuatro dosis fueron bien toleradas sin aparición de reacciones adversas relacionadas con la vacuna.