Comparaciones indirectas y metaanálisis en red

Transcripción

1 Comparaciones indirectas y metaanálisis en red Aurelio Tobías y Ferrán Catalá- López 3 a Jornada Metodológica de la Unidad de Bioestadís:ca Clínica: Actualización en metanálisis Hospital Ramón y Cajal Madrid, 30 de mayo de 2014

2 Necesidad de evidencia Decisiones de atención de salud debe basarse en la mejor evidencia disponible a parhr de revisiones sistemáhcas y metanálisis Ensayos con placebo son suficiente para la aprobación de nuevos tratamientos, pero de uso limitado para decidir cual es el mejor tratamiento Comparaciones directas entre tratamientos alternahvos suele ser limitada 2

3 Creciente interés Number of systemahc reviews with at least three intervenhons that derived at least one indirect or mixed eshmate search PubMed unhl January 2011 (Salan& et al. 2012) 3

4 Nuevo paradigma en EMB? RS y metaanálisis en red de ECA? Calidad de la evidencia Mayor Menor Revisión sistemáhca (RS) y metaanálisis de ECA Ensayo clínico aleatorizado (ECA) Estudios de cohortes Casos y controles Estudios transversales Series de casos 4

5 Metaanálisis para evaluar la eficacia de terapias para la cesación tabáquica (a los 3 meses) Varenicilina o bupripion? (Wu et al. 2006) 5

6 Comparaciones indirectas Comprar el efecto de varios tratamientos, a parhr de estudios que comparan los tratamientos con un mismo comparador común Si sabemos cuanto más grande son B respecto A, y C respecto a A cuanto más grande es C respecto B? A B- A B C- B = (C- A) (B- A) C C- A 6

7 Método de Bucher log(or BvsC ) = log(or AvsC ) log(or AvsB ) Varenicilina o burpropion? log(or BvsC ) = log(3,75) log(2,13) = 0,566 OR BvsC = exp(0,566) = 1,76 Pero V[log(OR BvsC )] = V[log(OR AvsC )] + V[log(OR AvsC )] donde, V[log(OR)] = ((log(or IC.sup ) log (OR IC.inf )/3.92) 2 EE[log(OR BvsC )] = V[log(OR BvsC )] IC 95% = log(or BvsC )±1,96 EE[log(OR BvsC )] 7

8 Método de Bucher con Excel Calculadora para comparaciones indirectas y mixtas (IMTC.xls) excel.html (Tobías y Catalá- López 2014) 8

9 Metaregresión Modelo para comparaciones indirectas y i = µ 1 x i1 + µ 2 x i2 y B A y C A = 1 0 µ µ 2 y B- A = µ 1 y C- A = µ 2 Comparaciones directas µ 2 µ 1 = y C- A y B- A = y C- B Comparación indirecta Parámetros básicos Parámetro funcional 9

10 . use tabaco, clear. keep if comps==1 comps==2. tabulate comps, generate(x).... list comps tto control x1 x2, sepby(comps) noobs comps tto control x1 x Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo

11 . metareg log_or x1 x2, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant Meta-regression Number of obs = 15 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.21% Joint test for all covariates Model chi2(2) = Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] x x lincom x2-x1, eform log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] (1)

12 Cuando son necesarias? Cuando no hay estudios de comparación directa entre lo tratamientos a evaluar Cuando si hay estudios de comparación directa entre lo tratamientos a evaluar, pero son poco fiables o de baja calidad Cuando queremos determinar cual es el mejor tratamiento entre las alternahvas disponibles 12

13 Validez de las comparaciones indirectas Cuando los estudios de comparaciones directas con mismo comparador común, A vs. B y A vs. C, presenten caracteríshcas similares en sus diseños y pacientes entre dichas comparaciones directas Condición de transi:vidad 13

14 Condiciones para transi:vidad (1) El tratamiento común A es transi&vo cuando aparece en las comparaciones A vs. B y A vs. C El tratamiento A debe ser el mismo, aunque en ocasiones puede admihrse cierta flexibilidad No se cumplirá cuando el comparador común difiera entre estudios A A A A A? B C B C B C 14

15 Ejemplo En la evaluación de diferentes tratamientos dentales fluorados, el uso de diferente comparador común (placebo) puede hacer que se no se cumpla la condición de tranasihvidad, porque por ejemplo, placebo en enjuague bucal vs. placebo en pasta dentrífica pueden no ser comparables debido a que la acción mecánica del cepillado puede tener un efecto diferente en la prevención de caries (Salan& et al. 2009) 15

16 Condiciones para transi:vidad (2) Si los estudios que comparan A vs. C no Henen un brazo B y los estudios que comparan A vs. B no Henen un brazo C, puede considerarse que los brazos B y C han sido excluidos al azar No se cumplirá cuando la elección de la comparación esté asociada con el efecto de los tratamientos Ditcil comprobación, porque la elección de los tratamientos evaluados son raramente elegidos al azar 16

17 Ejemplo Renoprotección de bloqueantes renin- angiotensin- aldosterone en pacientes con diabetes de Hpo 2 (Vejakama et al. 2012) (IECA) (ARA- II) (Catalá- López 2012) 17

18 Condiciones para transi:vidad (3) Los estudios que comparan A vs. C y A vs. B deben ser comparables por no diferir en la distribución de factores modificadores del efecto No se cumplirá cuando se comparen tratamientos an&guos respecto nuevos, ya que pueden exishr variables no observadas que difieran entre comparaciones, o cuando los tratamientos han sido estudiados en indicaciones terapéuhcas diferentes, etc. IdenHficar a priori los posibles factores modificadores del efecto y comparar sus distribuciones a entre estudios y comparaciones 18

19 Ejemplo Prevención cardiovascular con tratamiento hipertensivo (Catalá- López et al. 2014) 19

20 Ejemplo Prevención cardiovascular con tratamiento hipertensivo (Catalá- López et al. 2014) 20

21 Comparaciones mixtas Cuando existe alguna evidencia sobre la comparación directa entre los tratamientos de interés, podemos combinarla con la evidencia indirecta anterior Las comparaciones mixtas, combinando evidencia directa e indirecta, permite incrementar la precisión de las eshmaciones 21

22 (Wu et al. 2006) 22

23 Método de Bucher log(or BvsC ) = w BvsC.dir log(or BvsC.dir ) + w BvsC.ind log(or BvsC.ind ) w BvsC.dir + w BvsC.ind donde i) w = 1/V[log(OR)] ii) V[log(OR)] = 1/((log(OR IC.sup ) log (OR IC.inf )/3.92) 2 Con. V[log(OR BvsC )] = 1/(w BvsC.dir + w BvsC.ind ) EE[log(OR BvsC )] = V[log(OR BvsC )] IC 95% = log(or BvsC )±1.96 EE[log(OR BvsC )] 23

25 Metaregresión Modelo para comparaciones indirectas y i = µ 1 x i1 + µ 2 x i2 + µ 3 x i3 y B A y C A y C B = µ 1 µ 2 µ 3 y B- A = µ 1 y C- A = µ 2 y C- B = µ 3 Parámetros básicos µ 2 µ 1 = y C- A y B- A = y C- B Parámetro funcional Comparaciones directas Comparación indirecta

26 . use tabaco, clear. keep if comps==1 comps==2 comps==3. tabulate comps, generate(x).... list comps tto control x1 x2 x comps tto control x1 x2 x Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Bupropion Vereniciline Bupropion Vereniciline Bupropion

27 . metareg log_or x1 x2 x3, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.36% Joint test for all covariates Model chi2(3) = Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] x x x lincom x2-x1, eform log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] (1) test x3 = (x2-x1) chi2( 1) = 0.14 Prob > chi2 =

28 Metaregresión Algoritmo de codificación para comparaciones mixtas Fijar el tratamiento de comparación (A) Crear variables por codificacion de efectos para cada tratamiento dishnto de A (k = B, C, ) con la siguiente codificación X k = +1 si el tratamiento k no es el de comparación en el estudio X k = 1 si el tratamiento k si es el de comparación en el estudio X k = 0 en otro caso OmiHr el término constante en la metaregresión Variables por codificación de efectos serán parámetros básicos, otras comparaciones parámetros funcionales hmp:/metaanalisisenred.weebly.com/ 28

29 Metaregresión Modelo para comparaciones mixtas y i = µ 1 x i1 + µ 2 x i2 y B A y C A y C B 1 = µ 1 µ 2 y B- A = µ 1 y C- A = µ 2 Parámetros básicos µ 2 µ 1 = y C- B Parámetro funcional Comparaciones directas Comparación mixta

30 . generate d1 = 0. replace d1 = +1 if treat == "Vereniciline". replace d1 = -1 if control == "Vereniciline". generate d2 = 0. replace d2 = +1 if treat == "Bupropion. replace d2 = -1 if control == "Bupropion. list comps d1 d2, sepby(comps) comps tto control d1 d Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Bupropion Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Placebo Vereniciline Bupropion Vereniciline Bupropion Vereniciline Bupropion

31 . metareg log_or d1 d2, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 52.75% Joint test for all covariates Model chi2(2) = Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] d d lincom d1-d2, eform log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] (1)

32 Validez de las comparaciones mixtas A la condición de transihvidad, hay que además asumir que la evidencia directa e indirecta son eshmaciones del mismo parámetro El efecto eshmado del tratamiento en los estudios B vs. C sería el mismo que el efecto eshmado del tratamiento por los estudios A vs. B y A vs. C si se hubieran incluido los brazos B y C, respechvamente Condición de consistencia 32

33 Factor de inconsistencia FI = θ dir θ ind Puede complementare junto con su intervalo de confianza Puede evaluarse estadíshcamente (test z) Si hay consistencia, puede ser razonable combinar la evidencia directa (θ dir ) y la indirecta (θ ind ) En caso contrario existe inconsistencia estadíshca 33

35 . metareg log_or x1 x2 x3, wsse(se_log_or) mm z eform noconstant Meta-regression Number of obs = 18 Method of moments estimate of between-study variance tau2 = % residual variation due to heterogeneity I-squared_res = 55.36% Joint test for all covariates Model chi2(3) = Without Knapp-Hartung modification Prob > chi2 = log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] x x x lincom x2-x1, eform log_or exp(b) Std. Err. z P> z [95% Conf. Interval] (1) test x3 = (x2-x1) chi2( 1) = 0.14 Prob > chi2 =

36 Limitaciones No permite analizar adecuadamente estudios con más de dos brazos, hay que asumir comparaciones independientes No permite generar una ordenación de los tratamientos con probabilidades (ranking de mejor a peor) Metaregresión univariante asume misma variabilidad entre- estudios τ 2 para cada comparación 36

37 Comparaciones mixtas ó MA en red? Combinar evidencia directa e indirecta es definida como Comparaciones mixtas (Mixed- treatment comparisons) Comparación de tratamientos mixtos (Mul&ple- treatment comparisons meta- analysis) Metaanálisis en red (Network meta- analysis) Comparación simultánea de múlhples tratamientos que compiten con evidencia directa e indirecta en un único análisis 37

38 Metaanálisis en red Metaanálisis con tres o más tratamientos, incluyendo un ciclo o bucle cerrado Incorpora evidencia de comparaciones directas e indirectas en un único análisis, respetando la asignación aleatoria Aproximaciones metodológicas frecuenhsta (metaanálisis mulhvariante) y/o bayesiana (modelos jerárquicos MMC) Permite establecer un ránking de tratamiemtos 38

39 Aspectos básicos de un MA en red (Catalá- López y Tobías 2013) 39

40 Conclusiones Metaanálisis en red herramienta úhl en ausencia, o limitada, información de comparaciones entre múlhples tratamientos que compiten entre sí Validez cuando estén disponibles estudios que sahsfacen los supuestos de transihvidad y consistencia Debate actual es preferible la evidencia directa a la indirecta? deben uhlizarse las comparaciones indirectas sólo en ausencia de evidencia directa? 40

41 41

42 Aurelio Tobías