ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1 ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1

2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxilo (equivalente a 300,7 mg de tenofovir disoproxilo succinato ó 136 mg de tenofovir). Excipiente(s) con efecto conocido Cada comprimido contiene 80 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película (comprimido). Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. comprimidos recubiertos con película, de color azul, ovalados, biconvexos, de dimensiones 20 mm x 10 mm. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. está indicado en la terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 (ver sección 5.1). Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d., también, está indicado para el tratamiento de adolescentes de 12 a < 18 años infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) o toxicidades que impidan el uso de fármacos de primera línea (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Posología Tratamiento de VIH en adultos y adolescentes de 12 años o mayores, con un peso de al menos 35 kg: Un comprimido, administrado una vez al día. Están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección por VIH-1 si fuera necesario suspender o modificar la dosis de uno de los componentes de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d.. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos. Si se omite una dosis de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración, se debe tomar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. lo antes posible y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de 2

3 Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d., se debe tomar otro comprimido. Si se vomita más de 1 hora después de tomar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d., no se debe tomar una segunda dosis. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste en la dosis (ver sección 5.2). Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal (ver las secciones 4.4 y 5.2). Adultos con insuficiencia renal: Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. sólo debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1. Tabla 1: Recomendaciones de administración en adultos con insuficiencia renal Tratamiento de la infección por VIH-1 Insuficiencia renal leve (CrCl ml/min) Insuficiencia renal moderada (CrCl ml/min) Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo una vez al día (ver sección 4.4). Se recomienda la administración de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. cada 48 horas, según la modelización de datos farmacocinéticos para emtricitabina y tenofovir disoproxilo obtenidos tras la administración de una dosis única en sujetos no infectados por VIH con diferentes grados de insuficiencia renal (ver sección 4.4). Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no se recomienda, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación. Pacientes pediátricos con insuficiencia renal: El uso de Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d. no se recomienda en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 menores de 18 años con insuficiencia renal (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 12 años (ver sección 5.2). Forma de administración Administración oral. Es preferible que Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. se tome con alimentos. Los comprimidos de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. pueden deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo General 3

4 Transmisión de VIH: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones Se debe evitar la administración de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en pacientes, previamente tratados con tratamiento antirretroviral, infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R (ver sección 5.1). Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C Los pacientes infectados por VIH-1 con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo de la infección del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Ver también: Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir a continuación. Tenofovir (disoproxilo) está indicado para el tratamiento del VHB y emtricitabina ha mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos, pero no se han establecido específicamente la seguridad y la eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con infección crónica por VHB. La interrupción del tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes infectados por VHB que interrumpan el tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática. Enfermedad hepática No se han establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARc) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento. Efectos renales y óseos en adultos Efectos renales Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi. Ver sección 4.8). 4

5 Monitorización renal Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VIH-1 con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d., se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los individuos. En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal, se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces. En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal. Ver también Administración concomitante de otros medicamentos a continuación. Control renal Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d., la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. La seguridad renal con emtricitabina/tenofovir disoproxilo sólo se ha estudiado en un número muy limitado de pacientes infectados por VIH-1 con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina entre ml/min (ver sección 4.2). Datos limitados de estudios clínicos sugieren que ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de la toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Además, en un estudio clínico de pequeño tamaño, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina cada 24 horas, tuvieron un exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal (ver sección 5.2). Por tanto, cuando se utiliza Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se necesita una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada. Además, la respuesta clínica al tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes que reciban Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. a un intervalo de dosis prolongado. El uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no está recomendado en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieren hemodiálisis, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2). Efectos óseos: Las anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a las fracturas) pueden asociarse con tubulopatía renal proximal (ver sección 4.8). Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada. En un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. Se deben considerar pautas de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas. 5

6 Efectos renales y óseos en la población pediátrica Existen dudas asociadas con los efectos a largo plazo de tenofovir disoproxilo y la toxicidad ósea y renal. Además, no se puede determinar la reversibilidad de la toxicidad renal por completo. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinar para sopesar de forma adecuada, caso por caso, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, decidir la supervisión adecuada durante el tratamiento (incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de complementarlo. Efectos renales: Se han notificado reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a < 12 años en el estudio clínico GS-US (ver secciones 4.8 y 5.1). Monitorización renal Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del tratamiento, y monitorizar durante el tratamiento como en los adultos infectados por VIH-1 (ver más arriba). Control renal Si se confirma que el valor de fosfato sérico es < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d., la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Si se sospechan o detectan anormalidades renales se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento. Se debe considerar también la interrupción del tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d.en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos (ver a continuación, Administración concomitante de otros medicamentos). Insuficiencia renal El uso de Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d. no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (ver sección 4.2). No se debe iniciar tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d.en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y se debe interrumpir en los pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir Krka d.d. Efectos óseos Tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Actualmente, se desconocenlos efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de futuras fracturas (ver sección 5.1). Si se detectan o se sospechan anormalidades óseas en pacientes pediátricos se debe consultar a un endocrino y/o un nefrólogo. Peso y parámetros metabólicos Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado. 6

7 Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in útero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. Síndrome de Reconstitución Inmune Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento. Infecciones oportunistas Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH. Osteonecrosis Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Administración concomitante de otros medicamentos Se debe evitar el uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso concomitante de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. y fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal. Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo y con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal. 7

8 Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función renal (ver sección 4.5). En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado. Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil. Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo. Administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina: No se recomienda la administración concomitante porque genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado de forma rara pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina a una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa la didanosina fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina administrada de forma concomitante con el tratamiento de tenofovir disoproxilo se ha asociado con notificaciones de altos porcentajes de fallo virológico en varias combinaciones evaluadas. Triple terapia con análogos de nucleósidos Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. se administra con un tercer análogo de nucleósido. Pacientes de edad avanzada Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto debe tenerse precaución al administrar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. a las personas mayores. Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa, o mala absorción de glucosa - galactosa, no deberían tomar este fármaco. 8

9 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Como Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d.. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxilo versus cada fármaco administrado solo. Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso. Uso concomitante no recomendado Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no debe ser administrado concomitantemente con adefovir dipivoxil. Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. y didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 2). Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta. Debe evitarse el uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4). Otras interacciones Las interacciones entre emtricitabina/tenofovir disoproxilo o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como ; la disminución, como ; la ausencia de cambios, como ; la administración cada 12 horas, como c/12 h ; y la administración una vez al día, como c/24 h ). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis. Tabla 2: Interacciones entre los componentes individuales de emtricitabina/tenofovir disoproxilo y otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las Recomendación relativa a la concentraciones de administración concomitante con medicamento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Cambio porcentual medio en Krka d.d. AUC, Cmax, Cmin con intervalos (emtricitabina 200 mg, tenofovir de confianza del 90% si están disoproxilo 245 mg) disponibles (mecanismo) ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales Inhibidores de la proteasa Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxilo Atazanavir: AUC: 25% ( 42 to 3) 9 No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir

10 (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h/245 mg c/24 h) Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxilo (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h/245 mg c/24 h) Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxilo (400 mg c/12 h/100 mg c/12 h/245 mg c/24 h) Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina ITIANs Didanosina/Tenofovir disoproxilo Didanosina/Emtricitabina Lamivudina/Tenofovir disoproxilo C max: 28% ( 50 to 5) C min: 26% ( 46 to 10) Tenofovir: AUC: 37% C max: 34% C min: 29% Interacción no estudiada Darunavir: C min: Tenofovir: AUC: 22% C min: 37% Interacción no estudiada Lopinavir/Ritonavir: C max: C min: Tenofovir: AUC: 32% ( 25 to 38) C max: C min: 51% ( 37 to 66) Interacción no estudiada 10 podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada. (ver sección 4.4). No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renal. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).. La administración concomitante No se recomienda la administración de tenofovir disoproxilo y concomitante de didanosina genera un aumento Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo de un 40-60% en la exposición Krka d.d. con didanosina sistémica a didanosina lo que (ver sección 4.4). puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La coadministración de tenofovir disoproxilo y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxilo se ha asociado con un elevado número de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1. Interacción no estudiada. Lamivudina: AUC: 3% ( 8% to 15) C max: 24% ( 44 to 12) No se deben administrar de forma concomitante Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. y lamivudina

11 Efavirenz/Tenofovir disoproxilo ANTIINFECCIOSOS C min: NC Tenofovir: AUC: 4% ( 15 to 8) C max: 102% ( 96 to 108) C min: NC Efavirenz: AUC: 4% ( 7 to 1) C max: 4% ( 9 to 2) C min: NC Tenofovir: AUC: 1% ( 8 to 6) C max: 7% ( 6 to 22) C min: NC Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis B (VHB) Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxilo Adefovir dipivoxil: AUC: 11% ( 14 to 7) C max: 7% ( 13 to 0) C min: NC Tenofovir: AUC: 2% ( 5 to 0) C max: 1% ( 7 to 6) C min: NC Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C (VHC) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) 1 Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) 1 Ledipasvir: AUC: 96% ( 74 to 121) C max: 68% ( 54 to 84) C min: 118% ( 91 to 150) Sofosbuvir: C max: GS : C max: C min: 42% ( 34 to 49) Atazanavir: C max: C min: 63% ( 45 to 84) Ritonavir: C max: C min: 45% ( 27 to 64) Emtricitabina: C max: C min: Tenofovir: C max: 47% ( 37 to 58) C min: 47% ( 38 to 57) Ledipasvir: C max: C min: Sofosbuvir: AUC: 27% ( 35 to 18) C max: 37% ( 48 to 25) GS : 11 (ver sección 4.4). No se requiere ajuste de dosis de efavirenz. No se deben administrar de forma concomitante Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. y adefovir dipivoxil (ver sección 4.4). El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la coadministración de tenofovir disoproxilo, ledipasvir/sofosbuvir y atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la coadministración de tenofovir disoproxilo, ledipasvir/sofosbuvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza

12 Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxilo (200 mg/25 mg/245 mg c/24 h) C max: C min: Darunavir: C max: C min: Ritonavir: C max: C min: 48% ( 34 to 63) Emtricitabina: C max: C min: Tenofovir: AUC: 50% ( 42 to 59) C max: 64% ( 54 to 74) C min: 59% ( 49 to 70) Ledipasvir: AUC: 34% ( 41 to 25) C max: 34% ( 41 to 25) C min: 34% ( 43 to 24) Sofosbuvir: C max: GS : C max: C min: Efavirenz: C max: C min: Emtricitabina: C max: C min: Tenofovir: AUC: 98% ( 77 to 123) C max: 79% ( 56 to 104) C min: 163% ( 137 to 197) Ledipasvir: C max: C min: Sofosbuvir: C max: GS : C max: C min: Emtricitabina: C max: C min: Rilpivirina: C max: C min: Tenofovir: 12 con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4). No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). No se requiere ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).

13 Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Dolutegravir (50 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) AUC: 40% ( 31 to 50) C max: C min: 91% ( 74 to 110) Sofosbuvir: GS Cmin: Ledipasvir: Cmin: Dolutegravir Cmin: Emtricitabina: Cmin: Tenofovir: AUC: 65% ( 59 a 71) Cmax: 61% ( 51 a 72) Cmin: 115% ( 105 a 126) Sofosbuvir: GS : Cmin: 42% ( 37 a 49) Velpatasvir: AUC: 142% ( 123 a 164) Cmax: 55% ( 41 a 71) Cmin: 301% ( 257 a 350) Atazanavir: Cmin: 39% ( 20 a 61) Ritonavir: Cmin: 29% ( 15 a 44) Emtricitabina: Cmin: Tenofovir: 13 No se requiere ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4).

14 Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) Cmax: 55% ( 43 a 68) Cmin: 39% ( 31 a 48) Sofosbuvir: AUC: 28% ( 34 a 20) Cmax: 38% ( 46 a 29) GS : Cmin: Velpatasvir: Cmax: 24% ( 35 a 11) Cmin: Darunavir: Cmin: Ritonavir: Cmin: Emtricitabina: Cmin: Tenofovir: AUC: 39% ( 33 a 44) Cmax: 55% ( 45 a 66) Cmin: 52% ( 45 a 59) Sofosbuvir: AUC: 29% ( 36 a 22) Cmax: 41% ( 51 a 29) GS : Cmin: Velpatasvir: Cmax: 30% ( 41 a 17) Cmin: 63% ( 43 a 85) Lopinavir: Cmin: Ritonavir: Cmin: Emtricitabina: 14 El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4). El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y lopinavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido. La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4).

15 Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Raltegravir (400 mg c/12 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h) Cmin: Tenofovir: Cmax: 42% ( 27 a 57) Cmin: Sofosbuvir: GS : Cmin: Velpatasvir: Cmin: Raltegravir: Cmin: 21% ( 58 a 48) Emtricitabina: Cmin: Tenofovir: AUC: 40% ( 34 a 45) Cmax: 46% ( 39 a 54) Cmin: 70% ( 61 a 79) Sofosbuvir: Cmax: 38% ( 14 a 67) GS : Cmin: Velpatasvir: AUC: 53% ( 61 a 43) Cmax: 47% ( 57 a 36) Cmin: 57% ( 64 a 48) Efavirenz: Cmin: Emtricitabina: Cmin: Tenofovir: AUC: 81% ( 68 a 94) 15 No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). Se prevé que la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir y efavirenz disminuya las concentraciones plasmáticas de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con pautas de tratamiento que contengan efavirenz.

16 Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/25 mg/245 mg c/24 h) Cmax: 77% ( 53 a 104) Cmin: 121% ( 100 a 143) Sofosbuvir: GS : Cmin: Velpatasvir: Cmin: No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4). Emtricitabina: Cmin: Rilpivirina: Cmin: Sofosbuvir (400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h) Ribavirin/Tenofovir disoproxilo Fármacos antivirales contra el virus del herpes Famciclovir/Emtricitabina Tenofovir: AUC: 40% ( 34 a 46) Cmax: 44% ( 33 a 55) Cmin: 84% ( 76 a 92) Sofosbuvir: C max: 19% ( 40 to 10) GS : C max: 23% ( 30 to 16) Efavirenz: C max: C min: Emtricitabina: C max: C min: Tenofovir: C max: 25% ( 8 to 45) C min: Ribavirin: AUC: 26% ( 20 to 32) C max: 5% ( 11 to 1) C min: NC Famciclovir: AUC: 9% ( 16 to 1) C max: 7% ( 22 to 11) C min: NC Emtricitabina: AUC: 7% ( 13 to 1) C max: 11% ( 20 to 1) No se requiere ajuste de dosis. No se requiere ajuste de dosis de ribavirina. No se requiere ajuste de dosis de famciclovir. 16

17 Antimicobacterianos Rifampicina/Tenofovir disoproxilo ANTICONCEPTIVOS ORALES Norgestimato/Etinilestradiol/ Tenofovir disoproxilo INMUNODEPRESORES Tacrolimus/Tenofovir disoproxilo/ Emtricitabina ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Metadona/Tenofovir disoproxilo I C min: NC Tenofovir: AUC: 12% ( 16 to 8) C max: 16% ( 22 to 10) C min: 15% ( 12 to 9) Norgestimato: AUC: 4% ( 32 to 34) C max: 5% ( 27 to 24) C min: NC Etinilestradiol AUC: 4% ( 9 to 0) C max: 6% ( 13 to 0) C min: 2% ( 9 to 6) Tacrolimus: AUC: 4% ( 3 to 11) C max: 3% ( 3 to 9) C min: NC Emtricitabina: AUC: 5% ( 9 to 1) C max: 11% ( 17 to 5) C min: NC Tenofovir: AUC: 6% ( 1 to 13) C max: 13% ( 1 to 27) C min: NC Metadona: AUC: 5% ( 2 to 13) C max: 5% ( 3 to 14) C min: NC No se requiere ajuste de dosis. No se requiere ajuste de dosis de norgestimato/etinilestradiol. No se requiere ajuste de dosis de tacrolimus. No se requiere ajuste de dosis de metadona. NC = no calculada. 1 Datos generados a partir de la administración simultánea de ledipasvir/sofosbuvir. La administración escalonada (12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares. 2 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir. I 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por tanto, en casos necesarios, se puede considerar el uso de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. durante el embarazo. Lactancia Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por tanto, Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. no debe utilizarse durante la lactancia. Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no alimenten a sus hijos con leche materna bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al lactante. Fertilidad 17

18 No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de la emtricitabina o el tenofovir disoproxilo en términos de la fertilidad. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los individuos deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos (GS , ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este estudio, fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con tenofovir disoproxilo y emtricitabina, a partir de la experiencia en estudios clínicos y postcomercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas, a continuación, en la Tabla 3, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100) o raras ( 1/ a < 1/1.000). Tabla 3:Tabla de reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo y emtricitabina a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización Frecuencia Emtricitabina Tenofovir disoproxilo Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: neutropenia Poco frecuentes: anemia 2 Trastornos del sistema inmunológico: Frecuentes: reacción alérgica Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Trastornos del sistema nervioso: hiperglucemia, hipertrigliceridemia insomnio, sueños anormales Muy frecuentes: cefalea mareos Frecuentes: mareos cefalea Trastornos gastrointestinales: I 18 I hipofosfatemia 1 hipopotasemia 1 acidosis láctica

19 Muy frecuentes: diarrea, náuseas diarrea, vómitos, náuseas Frecuentes: Poco frecuentes: Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Raras: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia aumento de la aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/o aumento de la alanina aminotransferasa sérica (ALT), hiperbilirrubinemia erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel 2 angioedema 3 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes Raras: elevación de la creatinina quinasa Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia pancreatitis elevación de las transaminasas esteatosis hepática, hepatitis exantema angioedema rabdomiolisis 1, debilidad muscular 1 osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas) 1,3, miopatía 1 aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda) 3, diabetes insípida nefrogénica astenia Frecuentes: dolor, astenia 1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo 2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada). 3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Insuficiencia renal: Dado que Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Krka d.d. puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver sección 4.4). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en 19

20 algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4). Interacción con didanosina: No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con didanosina ya que genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina (ver sección 4.5). Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4). Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4). Población pediátrica La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 Tabla de reacciones adversas). La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US y GS-US ), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 Tabla de reacciones adversas y 5.1). Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1). En el estudio GS-US se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes pediátricos con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 313 semanas. Cuatro de los 89 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas compatibles con tubulopatía renal proximal. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración 20