COMPOSICION POR UNIDAD DIDANOSINA 100,00 MILIGRAMOS ASPARTAMO (E-951) (EXCIPIENTE) 65,00 MILIGRAMOS ACCION Y MECANISMO

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1 COMPOSICION POR UNIDAD DIDANOSINA 100,00 MILIGRAMOS ASPARTAMO (E-951) (EXCIPIENTE) 65,00 MILIGRAMOS ACCION Y MECANISMO La didanosina es un antiviral, que actúa inhibiendo la replicación de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de la célula infectada. FARMACOCINETICA - Adultos (cápsulas gastroresistentes y comprimidos masticables):. Liberación: La didanosina es rápidamente degradada a ph ácido. Los comprirmidos tienen agentes tamponantes destinados a aumentar el ph gástrico; los gránulos en las cápsulas gastrorresistentes liberan la didanosina en el mayor ph del intestino delgado. Absorción: Se han observado valores equivalentes de AUC para las formulaciones de comprimidos y cápsulas gastrorresistentes en voluntarios sanos y en sujetos VIH+. La velocidad de absorción de las cápsulas gastrorresistentes es más lenta comparada con la de los comprimidos; el valor de Cmax para la cápsula es un 60% del valor para el comprimido. El tmax es aproximadamente 2 h para las cápsulas gastrorresistentes y 0,67 h para los comprimidos. La administración de didanosina con alimientos produce una disminución significativa de la biodisponibilidad, del AUC y de la Cmax. Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas in vitro es del 5% o menor por lo que no cabe esperar interacciones farmacológicas derivadas de un desplazamiento de su lugar de fijación. El volumen de distribución en estado de equilibrio es, por término medio, de 54 l, sugiriendo que existe una cierta captación de didanosina por los tejidos corporales. El nivel de didanosina en líquido cefalorraquídeo tras una hora de infusión alcanza, por término medio, el 21% del nivel plasmático simultáneo. Metabolismo: no se ha evaluado el metabolismo de didanosina en el hombre. Sin embargo, sobre la base de estudios en animales de experimentación, se supone que sigue las mismas vías responsables de la eliminación de las purinas endógenas. Eliminación: la vida media de eliminación tras la administración iv de didanosina es de 1,4 h, aproximadamente. La recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente el 20% de la dosis tras su administración oral. El aclaramiento renal representa el 50% del aclaramiento corporal total (800 ml/min), indicando que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de didanosina. - Niños (polvos pediátricos):. Absorción: la variabilidad en la cantidad de didanosina absorbida en niños es mayor que en adultos. La biodisponibilidad de la didanosina administrada por vía oral fue aproximadamente del 36% tras la primera dosis y del 47% en

2 estado de equilibrio. Distribución: El nivel de didanosina en LCR alcanza el 46% de los niveles plasmáticos tras administración iv de 60 o 90 mg/m2 y dosis equivalentes de 120 o 180 mg/m2 por vía oral. Se detectaron concentraciones medibles de didanosina en LCR hasta 3,5 h tras su administración. Después del tratamineto oral, la recuperación urinaria de didanosina es de aproximadamente un 17% de la dosis. La vida media de eliminación, tras administración iv de didanosina, es de aproximadamente 0,8 h. El aclaramineto renal representa aproximadamente un 59% del aclaramineto corporal total (315 ml/min/m2), indicando que las vías renal y no renal están implicadas en la eliminación. INDICACIONES - Infección por VIH: con inmunodeficiencia progresiva o avanzada en pacientes adultos y pediátricos, en combinación con otros agentes antirretrovirales. POSOLOGIA Vía oral:. - Adultos: >60 kg peso, inicialmente 200 mg/12 h ó 400 mg/24 h; <60 kg, inicialmente 125 mg/12 h ó 250 mg/24 h. En ensayos clínicos se han utilizado dosis superiores a 600 mg/día (comprimidos). - Niños mayores de 3 meses: inicialmente 240 mg/m2/día (180 mg/m2/día en combinación con ZDV), que se podrá administrar cada 24 h o repartido en dos tomas cada 12 h. - Ajuste de dosis: Si se produce aumento de amilasas séricas, se recomienda interrumpir el tratamiento y evaluar la posibilidad de pancreatitis incluso en ausencia de sintomatología específica. Después de descartar pancreatitis y de la normalización de parámetros clínicos y biológicos, reanudar el tratamiento en caso de que se considere esencial. Reiniciar con dosis menores, incrementando paulatinamente la dosis según respuesta clínica. La mayoría de pacientes que presentan neuropatía y experimentan resolución de los síntomas al interrumpir la terapia, tolerarán dosis reducidas inicialmente. - Insuficiencia renal: ClCr ml/min, 100 mg/12 h ó 200 mg/24 h (> 60 kg), 75 mg/12 h ó 150 mg/24 h (< 60 kg); ClCr ml/min, 150 mg/24 h (> 60 kg), 100 mg/24 h (< 60 kg); ClCr < 10 ml/min, 100 mg/24 h (> 60 kg) ó 75 mg/24 h (< 60 kg). Administrar la dosis preferentemente después de la diálisis. No es necesario dosis suplementaria tras hemodiálisis. En niños con insuficiencia renal no existen ajustes específicos recomendados, no obstante, debe valorarse una reducción de la dosis y/o incremento del intervalo. - Insuficiencia hepática: no existen datos para establecer ajustes de dosis específicos pero debe valorarse también una reducción de la dosis. - Normas para la correcta administración: Para asegurar suficiente cantidad de

3 antiácido (excipiente), se recomienda administrar 2 comprimidos como mínimo por toma. Los alimentos reducen hasta un 50% la absorción del medicamento, por lo que se administrará con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de las comidas. Las capsulas gastrorresistentes se podrán administrar 2 horas después de las comidas. Estas cápsulas gastrorresistentes se deben tomar enteras (no abrir) con al menos 100 ml de agua. INTERACCIONES - Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol): hay estudios en los que se ha registrado reducción de la absorción oral del antifúngico, con posible inhibición de su efecto, por el contenido en sal de aluminio que contienen los preparados con didanosina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas. - Dapsona: hay algún estudio en el que se ha registrado reducción de la absorción oral de dapsona, con posible inhibición de su efecto, por el contenido en antiácido que contienen los preparados con didanosina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas. - Estavudina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de la vida media (25%) de estavudina y descenso de su aclaramiento renal (17,8%). - Ganciclovir: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de la concentración máxima (59%) y biodisponibilidad (67%) de didanosina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo. - Indinavir: riesgo de disminución de los niveles plasmáticos de indinavir con posible disminución de su efecto, por reducción de su absorción oral, por el contenido en antiácido de las preparaciones de didanosina. Se recomienda espaciar la administración al menos 1 hora. - Quinolonas (ciprofloxacina): hay estudios en los que se ha registrado reducción de las concentraciones máximas (93%) y del área bajo curva (98%) de ciprofloxacino debido a la reducción de su absorción oral por el contenido en sal de aluminio que contienen los preparados con didanosina. Se recomienda espaciar la administración 2 horas. - Ranitidina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (14%) de didanosina y descenso de la de ranitidina (16%). No se conoce el mecanismo. - Ritonavir: hay un estudio en el que se ha registrado un descenso del área bajo curva (13%) de didanosina. - Zalcitabina: hay un estudio en el que se ha registrado potenciación de la toxicidad de zalcitabina. - Zidovudina: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento del área bajo curva (35%) de didanosina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad. Por posible inhibición de su metabolismo hepático. - Alimentos: los alimentos reducen la absorción oral del fármaco en un 50%, al estar en mayor tiempo en contacto con el estómago, por lo que se recomienda su administración preferentemente 30 minutos antes de las comidas. Este medicamento puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas en sangre: fosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, amilasa,

4 ácido úrico, plaquetas, leucocitos y eritrocitos. REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos más significativos fueron: pancreatitis (6-30%), neuropatía periférica (16-34%), especialmente con dosis superiores a 12.5 mg/kg y en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Diarrea (16-53%), nauseas/vómitos (8%), escalofríos/fiebre (5%), cefalea (5%), erupciones exantemáticas/prurito (4%), astenia (3%), convulsiones (3%), neumonía (3%), confusión (2%), insomnio (2%), hiperuricemia. En 0.2% insuficiencia hepática de origen desconocido. En niños la pancreatitis y la despigmentación retiniana periférica se ha observado frecuentemente. Sin embargo, no se ha observado neuropatía periférica. EMBARAZO Categoría B de la FDA. Los estudios sobre varias especies de animales, utilizando dosis 12 veces superiores a las humanas, no han registrado efectos embriotóxicos o teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Se han descrito varios casos de acidosis láctica, en ocasiones fatal, em mujeres embarazadas tratadas con estavudina y didanosina. No obstante, en la actualidad no hay información disponible para decidir si el embarazo es un factor de riesgo adicional para la aparición de acidosis láctica. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. LACTANCIA Se ignora si este medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, aunque sí se ha detectado en leche de ratas. Existe riesgo de efectos adversos en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. No se recomienda la lactancia materna en pacientes infectadas de VIH, existe posibilidad de transmisión del virus al recién nacido. NIÑOS La didanosina es generalmente bien tolerada en niños. Los efectos adversos referidos en este grupo de edad son generalmente similares a los de adultos. Se ha observado mayor hemotoxicidad con la conbinación con zidovudina con

5 relación a la monoterapia con didanosina. Un pequeño número de niños ha presentado cambios retinianos o del nervio óptico, generalmente con dosis superiores a las recomendadas. Uso aceptado en niños mayores de 3 meses, no obstante, se recomienda realizar exámenes retinianos bajo dilatación cada 6 meses o si se produce un cambio en la visión. ANCIANOS No hay datos suficientes para hacer recomendaciones específicas de ajuste de dosis en ancianos con insuficiencia renal moderada o ligera. Uso precautorio. CONTRAINDICACIONES - Alergia a la didanosina. PRECAUCIONES - Deberá someterse a una rigurosa vigilancia clínica a los pacientes con historial de [PANCREATITIS] (complicación frecuente en pacientes con SIDA), [INSUFICIENCIA RENAL] y/o [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Realizar controles periódicos de linfocitos T4 y marcadores bioquímicos de pancreatitis y ácido úrico en sangre. - Pancreatitis: Es una complicación grave de los pacientes infectados por VIH. También se ha establecido una relación dosis dependiente de pancreatitis (a veces fatal) y didanosina. Este medicamento deberá utilizarse con extrema precaución con antecedentes de pancreatitis. - [NEUROPATIA PERIFERICA]: Es una complicación del tratamiento con didanosina. Siempre que sea posible se suspenderá el tratamiento hasta la resolución de los síntomas. Muchos pacientes toleran dosis reducidas tras la resolución de los síntomas. - [GOTA]: suspender el tratamiento si se observan elevaciones significativas de ácido úrico. - [RETINOPATIA]: en rara ocasiones se han observado en niños en tratamiento con didanosina, principalmente con dosis superiores a las recomendadas. Se han comunicado casos de despigmentación retitiniana en adultos. Se recomienda (especialmente en niños) valorar la realización periódica de exámentes retinianos bajo dilatación cada 6 meses o si se produce un cambio en la visión. - [ACIDOSIS LACTICA]: se han comunicado casos de acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, a veces fatal, generalmente relacionada con hepatomegalia y esteatosis hepática graves con el uso de análogos de nucleósidos. El tratamiento con estos fármacos se interrumpirá si se produce elevación rápida de los niveles de aminotransferasa, hepatomegalia progresiva

6 o acidosis metabólica/láctica de etiologia desconocida. Algunos síntomas como náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden ser indicativos de desarrollo de acidosis láctica. Se recomienda precaución y realizar seguimiento cuando se administren estos medicamentos a cualquier paciente (especialmente mujeres con [OBESIDAD]) con [HEPATOMEGALIA], [HEPATITIS] u otros factores de riesgo de [HEPATOPATIA].