Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica. Ergotop 10 mg - Tabletten. Ergotop 20 mg - Filmcomprimidoten. Ergotop 30 mg - Filmcomprimidoten

Transcripción

1 Anexo I Lista de los nombres, forma(s) farmacéutica(s), dosis del medicamento(s), vía(s) de administración, titular(es) de la autorización de comercialización en los estados miembros 1

2 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración Bulgaria Bulgaria República Checa Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Kwizda Pharma GmbH Effingergasse Vienna Rösch & Handel Scheringgasse 2/Objekt Vienna Pfizer Corporation GmbH Floridsdorfer Hauptstraße Vienna Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer Enterprises SARL Avenue J.F.Kennedy 51 L-1855 Luxembourg Pfizer, spol. s r.o., Praha Stroupežnického Prague 5 Czech Republic Ergotop 10 mg - Tabletten Ergotop 20 mg - Filmcomprimidoten Ergotop 30 mg - Filmcomprimidoten Nicergin - Filmcomprimidoten Sermion 30 mg - Filmcomprimidoten 10 mg comprimido 20 mg comprimido 30 mg comprimido 30 mg comprimido 30 mg comprimido Sermion 4 mg/4 ml polvo y disolvente para solución para perfusión Sermion 30 mg comprimido SERMION 30mg comprimido vías intramuscular e intravenosa 2

3 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex SERMION 10 mg, gélule 10 mg cápsula dura SERMION 5 mg, gélule 5 mg cápsula dura SERMION 5 mg, poudre pour solution pour perfusion NICERGOLINE BIOGARAN 10 mg, gélule NICERGOLINE BIOGARAN 5 mg, gélule NICERGOLINE EG 10 mg, gélule NICERGOLINE EG 5 mg, gélule 3 5 mg polvo para solución para inyección 10 mg cápsula dura 5 mg cápsula dura 10 mg cápsula dura 5 mg cápsula dura vía intravenosa

4 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración Hungría MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest MYLAN SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs Saint-Priest QUALIMED (LYON) 117, allée des Parcs Saint-Priest TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex Pfizer Kft. Alkotás u. 53., MOM Park F épület 1123 Budapest Hungary Pfizer srl Via Isonzo, Latina NICERGOLINE MYLAN 10 mg, gélule NICERGOLINE MYLAN 5 mg, gélule NICERGOLINE QUALIMED 10 mg, gélule NICERGOLINE QUALIMED 5 mg, gélule NICERGOLINE TEVA 10 mg, gélule NICERGOLINE TEVA 5 mg, gélule SERMION 30 mg filmcomprimidota 10 mg cápsula dura 5 mg cápsula dura 10 mg cápsula dura 5 mg cápsula dura 10 mg cápsula dura 5 mg cápsula dura 30 mg comprimido SERMION 10 mg/ml Polvo y disolvente para solución oral 4

5 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Pfizer srl Via Isonzo, Latina Angenerico spa Via Nocera Umbra, Roma Angenerico spa Via Nocera Umbra, Roma Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, Origgio - Varese Sandoz spa Largo Umberto Boccioni, Origgio - Varese EG spa Via Scarlatti Domenico, Milano SERMION 5 mg comprimido recubierto SERMION 10 mg comprimido recubierto SERMION 30 mg comprimido SERMION 30 mg comprimido soluble NICERGOLINA ANGENERICO NICERGOLINA ANGENERICO 10 mg/ml polvo y disolvente para solución oral 30 mg comprimido NICERGOLINA SANDOZ 30 mg comprimido efervescente NICERGOLINA SANDOZ 30 mg comprimido NICERGOLINA EG 30 mg comprimido 5

6 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración Letonia Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Letonia Sandoz d.d., Verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Letonia Letonia Pfizer S.r.l., Via Isonzo 71, Latina, Pfizer S.r.l., Via Isonzo 71, Latina, Lituania Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Lituania Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT) Lituania Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Lituania Pfizer S.r.l., Borgo San Michele S.S. 156 Km. 50 Latina (LT), Lituania Sandoz d.d.,verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Lituania Sandoz d.d.,verovškova 57, 1000 Ljubljana, Slovenia Polonia Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy FILOFARM ul. Pułaskiego Bydgoszcz Poland Nicerium 10 mg comprimido Nicerium 30 mg cápsula dura Sermion 5 mg comprimidos Sermion 10 mg comprimidos Sermion 4mg polvo y disolvente para solución para inyección Sermion 5 mg comprimido recubierto Sermion 10 mg comprimido recubierto vía intramuscular vía intravenosa Sermion 30 mg comprimido Nicerium 30 mg Cápsula dura Nicerium 10 mg comprimido Nicergolin 10 mg comprimido 6

7 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración Polonia Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road CT13 9 NJ Kent, Sandwich United Kingdom Nicergolin 10 mg comprimido recubierto Polonia Pfizer S.r.l. Borgo San Michele SS 156 Km 50 Latina Laboratórios Pfizer, Lda. PRT Lagoas Park, Edifício 10 Porto Salvo Portugal Nicergolin 4 mg polvo y disolvente para solución para inyección Sermion mg comprimido vía intramuscular vía intravenosa S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44 B, sector 3, Bucureşti, Romania S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania NICERGOLINA LPH 5 mg 5 mg comprimido NICERGOLINA LPH 10 mg NICERGOLINA LPH 30 mg 10 mg comprimido 30 mg comprimido GRALIN 5 mg 5 mg comprimido S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania GRALIN 10 mg 10 mg comprimido S.C. SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr. 44C Sector 3, Bucureşti, Romania GRALIN 30 mg 30 mg comprimido 7

8 Estado Miembro (en el EEE) Titular de la Autorización de Comercialización Nombre (Inventado) Concentración Forma Farmacéutica Vía de Administración HEXAL AG Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany NICERIUM mg comprimido recubierto España Hexal AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany HEXAL AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Germany PFIZER, S.L. Avenida de Europa, 20 B Parque Empresarial La Moraleja Alcobendas (Madrid) Spain NICERIUM mg cápsula dura de liberación modificada NICERIUM 30 UNO 30 mg cápsula dura de liberación modificada SERMION 5 mg 5 mg comprimido recubierto 8

9 Anexo II Conclusiones científicas y motivos para la modificación de los términos de las autorizaciones de comercialización o suspensión de las autorizaciones de comercialización, según corresponda, teniendo en consideración las indicaciones aprobadas para cada producto 9

10 Conclusiones científicas Resumen general de la evaluación científica de medicamentos que contienen nicergolina (ver Anexo I) El 18 de enero de 2012, puso en marcha un procedimiento de arbitraje de conformidad con el Artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE para los siguientes medicamentos que contienen derivados ergóticos: dihidroergocriptina/cafeína, dihidroergocristina, dihidroergotamina, dihidroergotoxina y nicergolina. Tras una revisión nacional de la farmacovigilancia realizada en 2011, las nuevas notificaciones espontáneas informadas con algunos de estos productos identificaron casos graves de fibrosis y ergotismo, y consideró que la escasa información sobre la eficacia no es suficiente para eliminar esta reserva sobre la seguridad. Por tanto, se solicitó al CHMP que emitiera un dictamen sobre si las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que contienen derivados ergóticos deben mantenerse, modificarse, suspenderse o retirarse en relación con las indicaciones que se mencionan a continuación: Tratamiento sintomático de alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias) Tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II) Tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud Tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular Retinopatías agudas de origen vascular Profilaxis de la cefalea migrañosa Hipotensión ortostática Tratamiento sintomático de la insuficiencia venolinfática La nicergolina es un derivado semisintético de la ergolina que parece actuar: (i) como antagonista de los α1-adrenoceptores, induce la vasodilatación y aumenta la circulación de sangre arterial; (ii) potencia la función de los neurotransmisores colinérgicos y catecolaminérgicos; (iii) inhibe la agregación plaquetaria; (iv) estimula la actividad metabólica, de modo que incrementa la utilización de oxígeno y de glucosa; y (v) presenta propiedades neurotrópicas y antioxidantes. De entre las indicaciones aprobadas para los medicamentos que contienen nicergolina, las que entran dentro del alcance de este procedimiento de arbitraje y están aprobadas en al menos un Estado miembro son las siguientes (el texto específico de la indicación puede variar de un producto a otro): Tratamiento sintomático de alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias) Tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II) Tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud Tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular Retinopatías agudas de origen vascular Profilaxis de la cefalea migrañosa La demencia y las indicaciones relativas a la demencia están excluidas del alcance de este procedimiento de arbitraje. Los titulares de las autorizaciones de comercialización (TAC) presentaron todos los datos disponibles sobre eficacia obtenidos en ensayos clínicos y estudios de observación, entre los cuales se encuentran los datos que se habían publicado desde la concesión de la autorización de comercialización inicial. Los TAC también presentaron sus propios compendios y resúmenes críticos de todos los informes espontáneos de reacciones fibróticas (cardíacas con o sin hipertensión arterial pulmonar, pulmonar, pleural, peritoneal, retroperitoneal, etc.) y ergotismo con sus medicamentos que contienen derivados ergóticos. En la medida de lo posible, se aportó una revisión de todos los demás datos disponibles (es decir, datos bibliográficos, datos preclínicos y otros datos clínicos incluidos los estudios epidemiológicos) que eran relevantes para evaluar el riesgo de fibrosis. El CHMP ha considerado la totalidad de los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la nicergolina. 10

11 Eficacia clínica En cuanto a la eficacia para la indicación «tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias)», los datos sobre la eficacia provenían principalmente de publicaciones de estudios realizados en pacientes con demencia (enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos múltiples, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, etc.), pero la demencia no está incluida en el alcance de este procedimiento de arbitraje. En general, el diseño de los estudios era adecuado (aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo), el diagnóstico se estableció según los criterios de clasificación en el momento de los estudios y las principales escalas de eficacia se definieron a priori (MMSE, SCAG, ADAS-Cog). Los resultados demuestran que existe una diferencia estadísticamente significativa entre la nicergolina y el placebo a favor de la nicergolina. El TAC considera que la revisión más exhaustiva de la eficacia de la nicergolina es la de un metaanálisis llevado a cabo en 2008 por Winblad et al. De hecho, esta publicación describía el metaanálisis de 13 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo realizados por la Cochrane Collaboration en Esta revisión Cochrane sobre la eficacia de la nicergolina se llevó a cabo en pacientes con demencia leve o moderada y, por tanto, también está fuera del alcance del procedimiento. El CHMP observó que ninguno de los estudios estaba diseñado para analizar la indicación específica en cuestión (tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias)), y que los datos adolecen además de sesgos en las publicaciones y cambios en la interpretación de los criterios adecuados para los diagnósticos actuales. El TAC además aportó información sobre seis estudios clínicos comparativos en la insuficiencia cerebral senil y una breve descripción de un estudio no comparativo y tres estudios de observación en apoyo de la eficacia de la nicergolina en una indicación específica «tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas leves de origen vascular en ancianos». El CHMP consideró que, en general y según estos datos, existen pruebas sobre el efecto positivo de la nicergolina sobre la cognición y la conducta en pacientes con insuficiencia cerebral senil de distintas causas. No obstante, se desconoce la relevancia clínica. Teniendo en cuenta la escasa información presentada en estos estudios (solo se presentó el resumen de los mismos), los confusos criterios de inclusión/exclusión y los análisis estadísticos empleados, no puede extraerse ninguna conclusión de los datos aportados. El CHMP concluyó que, por estas causas, no podía extraerse ninguna conclusión sobre la eficacia de la nicergolina como «tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias)» a partir de los datos aportados. Asimismo, el CHMP solicitó que se convocara un grupo asesor científico (SAG) en diciembre de 2012 durante el cual los expertos debatieron, en base a su experiencia clínica, si esta sustancia desempeña una función en el tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias). El grupo destacó que la indicación reivindicada ya no se utiliza en la práctica clínica y que, desde un punto de vista clínico, actualmente no se dispone de información sobre la existencia de una necesidad terapéutica de principio activo en el tratamiento de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales en ancianos. Para la indicación «tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II)» no se presentaron datos y, en consecuencia, el CHMP consideró que carecía de respaldo. Para la indicación «tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud», los estudios presentados realmente no evaluaban la nicergolina en pacientes con esta indicación específica, sino que se realizaron en pacientes con arteriopatía periférica. La población era anciana y padecía claudicación intermitente. Esto no refleja con exactitud la indicación respaldada por el TAC. No obstante, el CHMP consideró si algunos de estos estudios podrían usarse en respaldo de la indicación «tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II)». Los estudios presentados evaluaban el uso oral o parenteral de la nicergolina y los criterios de valoración de la eficacia eran heterogéneos, entre otros: sensibilidad al frío, flujo sanguíneo periférico, distancia de marcha, dolor, calidad de vida. La mayoría de los estudios publicados después 11

12 de la concesión de la autorización de comercialización inicial eran muy antiguos y de baja calidad metodológica, en concreto no eran aleatorizados y se habían realizado en un número reducido de pacientes. Por ello, la fiabilidad y la relevancia clínica de los estudios son cuestionables. Por tanto, el CHMP consideró que estas importantes deficiencias metodológicas imposibilitaban extraer conclusiones sobre la eficacia de la nicergolina (oral o parenteral) sobre el síndrome de Raynaud y, por extensión, en los trastornos de circulación periférica. Para las indicaciones «tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular» y «retinopatías agudas de origen vascular», el CHMP observó que se habían descrito resultados clínicos positivos (en particular sobre la progresión de la agudeza visual), principalmente en un estudio abierto a largo plazo en el contexto de una práctica oftalmológica ambulatoria en la que participaron 213 pacientes con patologías heterogéneas (por ejemplo, degeneración de la retina, enfermedades inflamatorias de la retina y del nervio óptico, oclusión de los vasos venosos y arteriales, glaucoma, etc.) (Haslinger, 1986). También se notificaron mejorías en la agudeza visual en el estudio Ganescu (46 pacientes con patologías oculares diversas), pero este estudio no era comparativo. Por tanto, a pesar de las conclusiones positivas de los autores sobre la progresión de la agudeza visual durante el tratamiento con nicergolina, el CHMP consideró que, en ausencia de comparación con un control con placebo, no podían extraerse conclusiones fiables de estos resultados clínicos relativos a datos heterogéneos de una pequeña serie de pacientes con afecciones oculares diversas. En conclusión, el CHMP consideró que un par de estudios presentaban resultados positivos en las poblaciones analizadas, pero, considerando lo inadecuado de la metodología, la fiabilidad y la relevancia clínica de los resultados, son cuestionables. Por tanto, no puede considerarse que alguno de los estudios respalde de forma concluyente la evidencia de la eficacia en las indicaciones evaluadas. Para la indicación «profilaxis de la cefalea migrañosa», los datos disponibles sobre esta enfermedad proceden de estudios abiertos realizados con un reducido número de pacientes (40 y 17 pacientes). En un estudio abierto publicado después de la concesión de la autorización de comercialización inicial, se evaluó a 40 pacientes con migraña (Prusinski, Wiad.Lek, 1984), la mayoría de los cuales ya había recibido tratamiento previo con diversos medicamentos contra la migraña, como dihidroergotamina, pizotifeno y propranolol, con efectos poco satisfactorios. En el momento de la admisión en el estudio, los pacientes estaban sufriendo de 1 a 3 crisis a la semana. Se administró a los pacientes 10 mg de nicergolina tres veces al día durante los 10 primeros días y, posteriormente, 5 mg tres veces al día durante 3-5 semanas. Se consiguió un alivio completo de las crisis de migraña en el 45 % de los pacientes y una reducción de las crisis de migraña de al menos el 50 % en el 18 % de los pacientes. También se administró nicergolina a 17 pacientes con migrañas para la prevención de las crisis (Prusinski, Wiad.Lek, 1984). En 8 casos, se consiguió una remisión completa y en 3 casos, se redujo significativamente la frecuencia y la intensidad de las crisis. En 6 casos, el tratamiento fue ineficaz. El CHMP consideró que estos datos no eran suficientes para concluir la eficacia beneficiosa de la nicergolina en la profilaxis de la cefalea migrañosa. Asimismo, el CHMP solicitó que se convocara un grupo asesor científico (SAG) en diciembre de 2012 durante el cual los expertos debatieron, en base a su experiencia clínica, si esta sustancia desempeña una función en la profilaxis de la cefalea migrañosa. Basándose en la experiencia clínica, el grupo consideró que no existe ninguna población especial que pueda beneficiarse del tratamiento con este principio activo en la profilaxis de la cefalea migrañosa. Por tanto, el grupo consideró que no existe ninguna población claramente definida que no responda satisfactoriamente al tratamiento profiláctico de referencia de la migraña que tenga necesidad de esta sustancia como tratamiento alternativo o de última línea. Seguridad clínica Los derivados ergóticos son reconocidos por su capacidad de inducir fibrosis, en particular fibrosis de las válvulas cardíacas. La relación entre la fibrosis y la activación de los receptores serotoninérgicos, especialmente de los receptores 5-HT 2B por los derivados ergóticos, está ampliamente descrita en la bibliografía. El agonismo de los receptores 5-HT 2B induce una respuesta proliferativa y la capacidad mitogénica de las células que expresan este receptor, lo que desencadena fibrogénesis. En general, la distinta afinidad por los receptores serotoninérgicos de los distintos derivados ergóticos y las dosis terapéuticas utilizadas pueden explicar las diferencias observadas en las tasas de notificación de las reacciones fibróticas. Por tanto, incluso aunque sea farmacológicamente muy plausible que los derivados ergóticos que actúan como agonistas de los receptores 5-HT 2B puedan inducir valvulopatías «serotoninérgicas» similares a las inducidas por los tumores carcinoides o las lesiones fibróticas de otros tejidos, debe recordarse que algunos derivados ergóticos no son agonistas de los receptores 5- HT 2B. Por tanto, no pueden excluirse otros mecanismos inductores de la fibrosis, lo que indica que 12

13 existe una relación causal entre la fibrosis y el agonismo de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 1B y también un efecto plausible sobre el transportador de serotonina. Se han notificado un total de 30 casos relativos a acontecimientos fibróticos. La principal localización de la fibrosis es, preferentemente, el área pulmonar y también el área retroperitoneal y cardíaca. Se excluyeron cuatro casos de acontecimientos fibróticos del análisis. La información notificada fue insuficiente en cinco casos, lo que impidió una evaluación significativa. Entre los 21 casos restantes, no pudo excluirse la existencia de una asociación entre la nicergolina y el acontecimiento fibrótico o potencial acontecimiento fibrótico. En estos casos, el acontecimiento se produjo después de 5 meses a 30 años de tratamiento con nicergolina y en pacientes con edades de entre 59 y 90 años. Las reacciones documentadas se produjeron con la dosis diaria recomendada. Con respecto a los casos de reacciones pulmonares, el creciente número de casos y la mejoría observada después de la interrupción del tratamiento con nicergolina en 10 casos sin factores de confusión, favorecen la relación causal de la nicergolina, especialmente en 5 casos en los que la mejoría también se confirmó mediante radiografía o escáner. La mejoría, cuando se documentó, se observó entre 3 y 10 meses después de la interrupción del tratamiento con nicergolina, sin tratamiento con corticoides en cuatro casos. Con respecto a la fibrosis peritoneal y cardíaca, el CHMP consideró que no puede excluirse la relación causal de la nicergolina. El CHMP observó que también podía sospecharse una infranotificación de los acontecimientos adversos porque: las reacciones adversas con una sustancia que lleva mucho tiempo en el mercado, generalmente, se notifican menos. además, la fibrosis es una reacción lenta y gradual que se produce después de un largo periodo de tratamiento y el diagnóstico suele ser es tardío. En conclusión, teniendo en cuenta los casos notificados para una reacción de difícil diagnóstico precoz (síntomas retardados) y que, probablemente, se notifica poco, el uso del fármaco a una dosis aprobada, añadido a un perfil farmacológico plausible, hace que la nicergolina se considere asociada al riesgo de reacciones fibróticas. Además, la fibrosis es una reacción grave potencialmente mortal, que se observa después del tratamiento prolongado con nicergolina (un fármaco que se usa en indicaciones que requieren un tratamiento prolongado), todo lo cual afecta a la relación riesgo/beneficio de los productos. Por otra parte, los recientes casos que se identificaron durante el sondeo francés realizado en 2011, demuestran que las medidas de minimización del riesgo que se están aplicando actualmente no son suficientes para evitar la aparición de reacciones fibróticas. Con respecto al ergotismo, no se identificó ningún caso en la base de datos de seguridad del TAC que notificara el término preferente ergotismo asociado a la nicergolina. Sin embargo, el TAC también presentó un análisis sobre todos los informes espontáneos de los últimos 40 años (n = 390, que incluían 205 casos confirmados médicamente). Se encontraron 90 que contenían términos potencialmente indicativos de síntomas de ergotismo, como parestesia, hormigueo, cosquilleo, isquemia intestinal/cerebrovascular/periférica/lingual, angina de pecho, coronariopatía, dolor torácico, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, sensación de frío, trombosis, gangrena, necrosis, vasoconstricción/vasospasmo, cianosis, mialgia, calambres musculares, dolor de las extremidades, vértigo, hipoestesia, entumecimiento, cefalea, confusión, alucinaciones. Por tanto, el CHMP consideró que no podía descartarse la posibilidad de que estos correspondan realmente a la aparición de ergotismo. El CHMP consideró la propuesta del TAC de aplicar medidas de minimización del riesgo: la inclusión de información sobre la fibrosis y el ergotismo en la sección 4.4 del Resumen de características del producto. No obstante, la información sobre estos acontecimientos es insuficiente para evitar que algunos pacientes desarrollen fibrosis y ergotismo durante el tratamiento. En conjunto, el CHMP consideró que ninguna situación podría justificar exponer a un paciente al riesgo de fibrosis y ergotismo considerando lo limitado de los datos sobre la eficacia. Relación riesgo/beneficio El Comité concluyó que la relación riesgo/beneficio de los productos que contienen nicergolina no es favorable conforme al artículo 116 de la Directiva 2001/83/CE para el tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias), para el tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la 13

14 enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II), para el tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud, para el tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular, para las retinopatías agudas de origen vascular y para la profilaxis de la cefalea migrañosa. Motivos para la suspensión/modificación de las condiciones de las autorizaciones de comercialización Considerando que el Comité consideró el procedimiento de conformidad con el artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE para los medicamentos que contienen derivados ergóticos. el Comité consideró todos los datos presentados por los TAC y la conclusión del grupo asesor científico. el Comité consideró que no puede excluirse una posible asociación causal entre las reacciones fibróticas o el ergotismo y la nicergolina. De hecho, los datos disponibles son indicativos de que existe dicha relación causal. Se subraya la gravedad de estas reacciones adversas y su posible resultado mortal. el Comité considera que la evidencia para la eficacia clínicamente significativa de la nicergolina en las indicaciones actualmente evaluadas es muy limitada y, por tanto, el posible beneficio para los pacientes en estas indicaciones es menor que el riesgo identificado. el Comité consideró que la relación riesgo/beneficio de los productos orales que contienen nicergolina: no es favorable para el tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias). no es favorable para el tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II). no es favorable para el tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud. no es favorable para el tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular. no es favorable para las retinopatías agudas de origen vascular. no es favorable para la profilaxis de la cefalea migrañosa. Por tanto, de conformidad con el artículo 116 de la Directiva 2001/83/CE, el CHMP recomienda: la modificación de los términos de la autorización de comercialización para los medicamentos que contienen nicergolina incluidos en el Anexo I, con objeto de eliminar las siguientes indicaciones (el texto específico de la indicación puede variar de un producto a otro y de un país a otro), así como cualquier referencia relativa a estas indicaciones, cuando existan otras indicaciones terapéuticas aprobadas como parte de su autorización de comercialización: tratamiento sintomático de las alteraciones cognitivas y neurosensoriales patológicas crónicas en ancianos (excepto en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias). tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial oclusiva periférica sintomática (EAOP estadio II). 14

15 tratamiento coadyuvante del síndrome de Raynaud. tratamiento coadyuvante de la disminución de la agudeza visual y las alteraciones del campo visual, presumiblemente de origen vascular. retinopatías agudas de origen vascular. profilaxis de la cefalea migrañosa. la suspensión de la autorización de comercialización para los medicamentos que contienen nicergolina incluidos en el Anexo I en el caso de que no exista ninguna otra indicación aprobada como parte de su autorización de comercialización. Para el levantamiento de la suspensión, el TAC debe identificar una población especial de pacientes en la que los beneficios del producto sean mayores que el riesgo. 15

16 Anexo III Modificaciones en las secciones relevantes de la ficha técnicay el prospecto 16

17 A. Resumen de las Características del Producto 4.1 Indicaciones terapéuticas [Se deben eliminar las indicaciones sterapéuticas actualmente autorizadas reseñadas a continuación (el texto específico de la indicación puede variar dependiendo del medicamento)] Tratamiento sintomático de patología cognitiva crónica y alteración neurosensorial en pacientes de edad avanzada (excluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras demencias) Tratamiento secundario de la claudicación intermitente en la enfermedad arterial periférica oclusiva sintomática (EAPO etapa II). Tratamiento secundario del síndrome de Raynaud Tratamiento secundario de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual presumiblemente de origen vascular. Retinopatías agudas de origen vascular Profilaxis de la migraña Se deben eliminar todas las referencias a las indicaciones arriba mencionadas del resto de las secciones pertinentes del Resumen de Características del Producto. B. Prospecto Se deben eliminar todas las referencias a las indicaciones arriba mencionadas de las secciones pertinentes de Prospecto 17

18 Anexo IV Condiciones para el levantamiento de la suspensión de la autorización de comercialización 18

19 Condiciones para el levantamiento de la suspensión de la autorización de comercialización Las Autoridades Nacionales Competentes del/de los Estado(s) miembro(s) o del/de los Estado(s) miembro(s) de referencia se asegurarán de que el/los TAC(s) cumple(n) las siguientes condiciones: Los TAC deben identificar una población especial de pacientes en la que los beneficios del producto sean mayores que el riesgo. 19