Posible asociación. Introducción y objetivos

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1 Posible asociación La demencia supone una carga social significativa y creciente y las opciones para el tratamiento de los pacientes que presentan esta enfermedad son limitadas; por lo tanto, la identificación de los factores que predisponen su aparición es fundamental. Dres. Billioti de Gage S, Bégaud B, Pariente A y colaboradores Introducción y objetivos Las benzodiazepinas son fármacos empleados con frecuencia para el tratamiento de los pacientes con diferentes enfermedades. Según lo estimado en Francia, la utilización de benzodiazepinas tiene lugar en el 30% de los individuos de 65 años en adelante. En Canadá y España, dicha frecuencia es mayor del 20%, en tanto que, en Australia, alcanza el 15%. En general, el consumo de estas sustancias es crónico, a pesar de que se recomienda emplearlas solamente durante algunas semanas. Las benzodiazepinas tienen efectos adversos cognitivos a corto plazo mediados por el agonismo de los receptores para el ácido gamma aminobutírico tipo A (GABA-A). Los efectos cognitivos de estos agentes a largo plazo no se conocen con precisión. Los resultados de estudios de asociación entre el tratamiento con benzodiazepinas y la demencia o el deterioro cognitivo en pacientes ancianos fueron contradictorios. De acuerdo con lo informado en estudios anteriores, el momento de exposición a las benzodiazepinas influye sobre los resultados. Debe destacarse que algunos síntomas que motivan la administración de benzodiazepinas, como la ansiedad y el insomnio, también son prodrómicos en caso de

2 demencia. Esta enfermedad supone una carga social significativa y creciente, y las opciones para el tratamiento de los pacientes que la presentan son limitadas. Por lo tanto, la identificación de los factores que predisponen su aparición es fundamental. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la asociación entre el inicio del tratamiento con benzodiazepinas y el riesgo posterior de demencia en una cohorte de pacientes ancianos evaluada durante un período de hasta 20 años. Pacientes y métodos Se evaluaron individuos incluidos en el estudio PAQUID sobre el envejecimiento cerebral normal y patológico. El presente estudio incluyó un período principal de observación de 3 a 5 años y un período posterior de seguimiento. Se incluyeron pacientes sin demencia luego de 5 años de seguimiento que no utilizaron benzodiazepinas al menos hasta el tercer año de seguimiento. Además, se llevó a cabo un análisis de casos y controles en el cual se incluyeron todos los participantes del estudio PAQUID. En cada consulta de seguimiento se empleó un cuestionario destinado a evaluar el consumo de benzodiazepinas. También, se consultó a los pacientes y a sus cuidadores sobre las sustancias empleadas en forma regular durante las últimas 2 semanas. Los pacientes fueron clasificados como usuarios nuevos o no usuarios de benzodiazepinas. Asimismo, se incluyó un grupo de referencia conformado por los participantes que no habían declarado el uso de benzodiazepinas en ningún momento del estudio. La presencia de demencia se valoró de acuerdo con el cumplimiento de los criterios incluidos en la tercera edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-III-R). Las evaluaciones fueron llevadas a cabo por psicólogos y neurólogos. El criterio principal de valoración fue el diagnóstico de demencia realizado por los neurólogos. Las covariables consideradas incluyeron la edad y el sexo, el nivel educativo, el

3 estado civil, el consumo de vino, la presencia de diabetes e hipertensión, el empleo de estatinas, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes por vía oral y el deterioro cognitivo. Este último se valoró mediante la Mini Mental State Examination, el Benton Visual Retention Test y el Isaacs Set Test. Por último, los síntomas depresivos se valoraron mediante la Center for Epidemiologic Studies Depression Scale. Resultados Se incluyeron participantes sin demencia, de los cuales el 8.9% refirió consumo de benzodiazepinas al inicio del estudio. Los usuarios nuevos de benzodiazepinas tuvieron mayor probabilidad de haber cumplido menos años de escolaridad, ser solteros o viudos, tener síntomas depresivos graves, emplear antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes por vía oral y consumir vino con menor frecuencia en comparación con los no usuarios de benzodiazepinas. Los grupos no difirieron significativamente en términos de edad, sexo, presencia de diabetes mellitus, empleo de estatinas y funcionamiento cognitivo. El período de seguimiento tuvo una duración de 15 años durante los cuales se confirmaron 253 y 30 casos de demencia entre los usuarios de benzodiazepinas y los no usuarios de benzodiazepinas, respectivamente. El inicio del tratamiento con benzodiazepinas durante el seguimiento se asoció con una supervivencia libre de demencia más breve en comparación con la ausencia de dicho tratamiento. Asimismo, el inicio del tratamiento con benzodiazepinas durante el seguimiento se vinculó con un riesgo significativamente superior de demencia en comparación con la ausencia de tratamiento. Dicho resultado tuvo lugar al considerar diferentes factores, incluso la depresión. Los autores llevaron a cabo un análisis secundario en el cual se dividieron los pacientes en dos cohortes según el empleo o no de benzodiazepinas a los 5 años de seguimiento y en evaluaciones posteriores. Esto resultó en la identificación de 116 usuarios nuevos de

4 benzodiazepinas, 95 de los cuales consumían estos fármacos en forma previa a los 5 años de seguimiento. Como resultado, el índice de riesgo de demencia fue de Finalmente, se llevó a cabo un análisis de casos y controles con los participantes por evaluar a los 8 años de seguimiento. De ellos, 467 presentaban demencia y no tenían la enfermedad. Sólo se encontró una asociación significativa entre la demencia y el empleo de benzodiazepinas en el pasado. No obstante, el tratamiento reciente con benzodiazepinas también se relacionó con la demencia, aunque no significativamente. Discusión De acuerdo con los resultados del presente estudio, el inicio del tratamiento con benzodiazepinas desde el tercer año de seguimiento se asoció con riesgo significativo de demencia en etapas posteriores. Este hallazgo tuvo lugar aun al considerar factores de confusión como el deterioro cognitivo anterior al tratamiento. Los resultados coincidieron con lo informado en estudios de casos y controles, en los que la administración de benzodiazepinas aumentó el riesgo de demencia. En cambio, también se cuenta con estudios en los cuales no fue posible observar aumento del riesgo de demencia en pacientes ancianos tratados con benzodiazepinas. De hecho, en uno de dichos estudios se informó que las benzodiazepinas tienen un efecto beneficioso sobre la demencia, aunque existen cuestiones metodológicas que disminuyen la fiabilidad de los resultados. Las benzodiazepinas podrían ser un marcador de riesgo de demencia sin desempeñar un papel causal respecto de la aparición de la enfermedad. Por ejemplo, es posible que estos agentes se administren para el tratamiento de cuadros de ansiedad que, a su vez, aumentan el riesgo de demencia en pacientes ancianos. Si bien los resultados obtenidos no coinciden con dicha hipótesis, tampoco es posible descartar la posibilidad de causalidad reversa para explicar los resultados.

5 No puede negarse la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de los pacientes con ansiedad aguda e insomnio transitorio. Sin embargo, su empleo puede tener consecuencias negativas que son especialmente importantes en pacientes ancianos e incluyen el aumento del riesgo de caídas y fracturas. Los resultados obtenidos coinciden con la información disponible sobre el aumento del riesgo de demencia ante el empleo de benzodiazepinas. Se recomienda a los profesionales efectuar una evaluación minuciosa de los beneficios esperados y de los posibles efectos adversos de las benzodiazepinas a la hora de administrarlas. Además, debería evitarse dicha administración durante períodos prolongados. Entre las limitaciones del presente estudio se menciona la baja cantidad de usuarios nuevos de benzodiazepinas al inicio del ensayo. Además, no fue posible evaluar por separado la ansiedad y los trastornos del sueño, cuadros prodrómicos de demencia. Es necesario contar con estudios sobre el empleo a largo plazo de benzodiazepinas en pacientes menores de 65 años y el riesgo asociado de demencia. Por último, podría ser de utilidad conocer la posible correlación entre la demencia y el nivel de exposición a los fármacos en términos de la dosis y la duración del tratamiento. Conclusión El tratamiento con benzodiazepinas se asocia con aumento posterior de aproximadamente el 50% del riesgo de demencia, aun al tener en cuenta factores potenciales de confusión. Dado que las benzodiazepinas son utilizadas frecuentemente, los profesionales deberían evaluar los efectos adversos potenciales de dicho tratamiento. SIIC-Sociedad Iberoamericana de Información Científica

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