Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Instituto de Ciencias Básicas e Ingeniería Área Académica de Matemáticas y Física

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1 Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Instituto de Ciencias Básicas e Ingeniería Área Académica de Matemáticas y Física Línea de investigación: Biomatemáticas Programa educativo: Licenciatura en Matemáticas Aplicadas Nombre de la asignatura: Optativa de Matemáticas Aplicadas. Tema: Modelos de células excitables. Ciclo: Julio-Diciembre de Profesor: Roberto Ávila-Pozos

2 Tema: Modelos de células excitables. Abstract: In this course we present some mathematical models to understand fundamental biological processes at cellular level. It is an introductory course in mathematical modeling with a focus on biomathematics. Keywords: Biomathematics, Mathematical Models, β-cells. Palabras clave: Biomatemáticas, Modelos matemáticos, Células β.

3 Modelos matemáticos de la actividad eléctrica de las células β del páncreas Roberto Ávila-Pozos Octubre 4, 2010

4 Contenido Introducción Introducción

5 Introducción La diabetes mellitus tipo 2 constituye un problema grave de salud pública en México. Para un diagnóstico preciso de la diabetes, se realiza una prueba denominada Curva de Tolerancia Oral a la Glucosa. El médico diagnostica diabetes mellitus cuando los niveles de la concentración de glucosa en la sangre rebasan un cierto límite después de la ingesta de una carga estándar de glucosa. Este exceso en la concentración de glucosa en la sangre es ocasionado, en la mayoría de los casos, por una liberación insuficiente de la insulina secretada por las células β del páncreas.

6 La curva de tolerancia a la glucosa Figura: Curva de tolerancia a la glucosa

7 Diagnóstico a partir de la OGTT Figura: Diagnóstico a partir de la prueba oral de tolerancia a la glucosa

8 Introducción Los modelos de la actividad eléctrica de las células β se pueden dividir en dos categorías: modelos de una sola célula y modelos de células acopladas. Los modelos de una sola célula incluyen muchos detalles biofísicos, y se utilizan para explicar observaciones experimentales específicas. Estos modelos representan las ráfagas como se observan en un islote, y estos modelos representan el comportamiento de una célula promedio dentro de un islote. Los modelos de células acopladas suelen incluir menores detalles biofísicos, de manera que la atención de estos modelos se centra en el papel del acoplamiento en la generación de la oscilación sincronizada.

9 La membrana celular Figura: Modelo de la membrana celular.

10 El modelo de Hodgkin y Huxley dv m I Ap = c m dt + ḡ Na m 3 h(v m E Na ) + ḡ K n 4 (V m E K ) dn dt = α n (1 n) β n n dm dt = α m (1 m) β m m dh dt = α h (1 h) β h h

11 Registro de potencial de acción Figura: Potencial de acción.

12 Registro de la actividad eléctrica de una célula β Figura: Potencial de acción.

13 Introducción Figura: Actividad eléctrica de las células β, que favorece la liberación de insulina.

14 Mecanismo de secreción de insulina Figura: Mecanismo de secreción de insulina en las células beta.

15 Modelo de Chay(1986) dv c m dt = g Ca m (V 2 V Ca ) + g K,Ca n 2 (V V K ) + g L (V V L ) dn dt = λ[n n]/τ n V = V + V n + V C d[ca 2+ ] i dt V C = A ln([ca 2+ ] i ) ( = f 3I Ca 4πr 3 F k Ca [Ca 2+ ]i )

16 Modelo Chay-Keizer (1983) I K(Ca) = g K(Ca) [Ca 2+ ] i K K(Ca) +[ca 2+ ] i (V V K ) dv c m dt dw dt d[ca 2+ ] i dt = I Ca I K I L I K(Ca) = φ w w τ = f i ( αi Ca v LPM [Ca 2+ ] i )

17 Modelo Chay-Keizer con retículo endoplasmático (1997) dv c m dt dw dt d[ca 2+ ] i dt d[ca 2 +] ER dt = I Ca I K I K(ATP) I K(Ca) = φ w w τ = f i ( αi Ca v LPM [Ca 2+ ] i ) = + f i ( P IP3R ([Ca 2 +] ER [Ca 2+ ] i ) + v LSP [Ca 2 +] i ) λ ER f i (P IP3R ([Ca 2 +] ER [Ca 2+ ] i ) + v LSP [Ca 2 +] i ) σλ ER

18 Modelo matemático Modelo para relacionar las concentraciones de glucosa y ATP (Detimary, 1998) ( ( )) [ATP] [glucosa] 2 = exp [ADP] 2.5 x10 3

19 Modelo matemático Modelo para la cantidad total de nucleótidos. [ATP] + [ADP] = [N t ]

20 Modelo matemático Modelo para la oscilación de ATP (Ainscow, 2002) ) [N t ] [ATP] = ( [ATP] [ADP] 1 + [ATP] [ADP] [ATP] f = 0.1[ATP] 0 sin(2πvt) + [ATP]

21 Modelo matemático Figura: Oscilación de ATP dependiente de la concentración de glucosa

22 Modelo matemático Canal de potasio dependiente de ATP n ATP = ( ( [ADP]f K dd )) ( ( [ADP]f K dd )) 2 (( ( ( [ADP]f ( [ADP]f K td )) + K dd )) 2 ( 0.05 ( [ATP]f K tt ))) g KATP = ḡ KATP n ATP I KATP = g KATP (V m V K )

23 Modelo matemático Canal de potasio dependiente del voltaje g(v m) KVm = ḡ KVm n KVm (V m) dn dt = n n τ n 1 n (V m) = ( ) 1 + exp VN V m S N α n = ( ) Vm V N ) λ exp S A (1) β n = λ (2)

24 Modelo matemático Conductancia al calcio y concentración de calcio intracelular ( ) Vm K PH = K H exp S C 1 H I = ( ) 1 + [Ca++ ] 3 K PH g Ca = ḡ Ca M I H I d[ca ++ ] dt ( ) I Ca = F I x10 13 K Ca[Ca ++ ] (3)

25 Modelo matemático I m = I Ca + I K + I L I Ca = g Ca (V m V Ca ) I K = g K (V m V K ) I L = g L (V m V L ) Los cambios en el potencial de membrana se pueden describir como dv m dt = I m C m

26 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular

27 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular, siete minutos después de iniciada la prueba

28 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular cuarenta minutos después de iniciada la prueba

29 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular sesenta minutos después de iniciada la prueba

30 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular ochenta minutos después de iniciada la prueba

31 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular cien minutos después de iniciada la prueba

32 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y oscilaciones de calcio intracelular ciento veinte minutos después de iniciada la prueba

33 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y calcio intracelular sin oscilaciones del ATP

34 Introducción Figura: Simulación del cambio en el potencial de la membrana y calcio intracelular sin oscilaciones del ATP

35 Modelo de De Vries (2003) τ dv i dt τ dn i dt = I ion (V i, n i, s) g c (V i V j ) = λ[n (V i ) n i ]

36 Introducción Figura: Actividad eléctrica en neuronas peptidérgicas

37 Gracias