SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO

Transcripción

1 SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO Gránulos de Glucógeno (diámetro variable nm) 1

2 Glucógeno Glucógeno Capa exterior de enzimas implicadas en el metabolismo del glucógeno geno Gránulos de Glucógeno en hepatocitos PRINCIPALES TEJIDOS DE SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO HÍGADO Depósito: hasta 6% del peso Función: mantenimiento de la glucemia normal Depósito: aprox. 1% del peso Función: combustible para contracción muscular 2

3 DIFERENCIA FUNCIONAL DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR combustible para la contracción mantenimiento de la glucemia Cumplimiento de estas funciones ESTRICTO CONTROL DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO 3

4 Repasando la estructura del glucógeno Extremos no reductores Puntos de ramificación: enlace α-1,6 entre 2 unidades de glucosa enlace α-1,4 entre 2 unidades de glucosa Extremo reductor 4

5 Glucógeno glucogenogénesis glucogenolisis Glucosa 6-P6 5

6 GLUCOGENOGENESIS Proceso anabólico que requiere del aporte energético Síntesis de glucógeno a partir de Glucosa ATP P ADP P UTP Cebador de glucógeno geno UDP UDP PP i + agua 2P i O 6

7 1. FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA Hexoquinasa Glucoquinasa Glucosa Glucosa 6 - fosfato Consume 1 ATP 2. FORMACIÓN DE GLUCOSA 1 - P fosfoglucomutasa cofactores Glucosa 6-P Glucosa 1-P Mg +2 Glucosa 1,6 - bisfosfato Transferencia del grupo fosforilo desde el C6 al C1 7

8 3. ACTIVACIÓN DE GLUCOSA 1-P Glucosa 1-P + UDP-glucosa pirofosforilasa UTP Pirofosfatasa inorgánica H 2 O 2 P i UDP-Glucosa LUIS FEDERICO LELOIR Su investigación más relevante, y por la cual obtuvo el Premio Nobel de Química (1970) que le otorgó fama internacional, se centra en los nucleótidos de azúcar, y el rol que cumplen en la síntesis de los hidratos de carbono. Tras su hallazgo se lograron entender más claramente los detalles de la enfermedad congénita conocida como galactosemia. 8

9 4. ADICIÓN DE GLUCOSA A LA ESTRUCTURA POLIMÉRICA ENZIMA RESPONSABLE: Glucógeno sintetasa Extremo no reductor Cebador de glucógeno = Cadena lineal de 4-8 resíduos de Glucosa (α 1 4) Enlace glucosídico entre el C1 de Glucosa y un resto Tyr de la proteína glucogenina 4. Adición de la glucosa a la estructura polimérica + Glucógeno sintetasa Etapa limitante de la velocidad de la vía + UDP 9

10 5. FORMACIÓN DE RAMIFICACIONES Cuando la glucógeno sintetasa ha alargado la cadena hasta 10 o más resíduos de Glu: Extremo no reductor Enzima ramificante (amilo-α 1,4 1,6-glucan transferasa) enlace (α 1,4) Extremo no reductor Extremo no reductor 10

11 HO R HO Enzima Ramificante HO HO Nuevo enlace α 1,6 R glucógeno sintetasa continúa su acción en c/extremo reductor HO 11

12 Incrementa la solubilidad del glucógeno Incrementa el Nº de extremos no reductores cebador Sitios de acción de glucógeno sintetasa y glucógeno fosforilasa glucogenina INCREMENTA LA VELOCIDAD DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUGÓGENO 12

13 COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP Acumular Glu como Glucógeno es un gasto innecesario?...no! la acumulación de Glu aumentaría mucho la p. osmótica procaría la entrada de agua para compensar ese aumento culminaría con la destrucción de la célula 13

14 GLUCÓGENOLISIS Degradación intracelular de Glucógeno a unidades de Glucosa A partir de los extremos no reductores Extremo no reductor 1. FOSFORÓLISIS DEL GLUCÓGENO Etapa limitante de la velocidad de la vía Glucógeno fosforilasa Extremo no reductor Glucógeno (Glucosa) n Glucosa 1- fosfato Glucógeno (Glucosa) n-1 14

15 ESQUEMÁTICAMENTE: Glucógeno (Glucosa) n Enlace α-1,6 Glucógeno fosforilasa rompe enlaces α 1 4 Enlace α-1,4 Glucosa 1 fosfato Glucógeno (Glucosa) n-1 DEXTRINA LÍMITE ESTRUCTURA DIMÉRICA de la GLUCÓGENO FOSFORILASA Etapa limitante de la velocidad de la vía DETIENE SU ACCIÓN 4 restos de Glu antes de un punto de ramificación PRODUCTOS: Glucosa 1P Dextrina límite 15

16 2. DESRAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO DEXTRINA LÍMITEL ENZIMA DESRAMIFICANTE Transferasa Oligo α(1,4) α(1,4) glucan transferasa H 2 O Amilo α(1,6) glucosidasa Se libera Glucosa libre 16

17 Varias fosforilasas actúan sobre los extremos no reductores del glucógeno liberando Glucosa 1P Pero no pueden actuar en las zonas próximas a los puntos de ramificación La enzima desramificante (oligo α1,4 α1.4 glucantransferasa) transfiere un trisacárido a un extremo no reductor próximo Seguidamente la enzima desramificante (amilo α 1 6 glucosidasa) hidroliza el enlace 1 6, liberando glucosa libre La fosforilasa puede seguir actuando sobre la cadena lineal 3. FORMACIÓN DE GLUCOSA 6P Fosfoglucomutasa P I 17

18 4. FORMACIÓN DE GLUCOSA LIBRE H 2 O P i Glucosa 6 fosfatasa En retículo endoplasmático Sin embargo, esta reacción NO ocurre en todos los tejidos DESTINO DE GLUCOSA 6P Glucosa 6 fosfatasa HÍGADO RIÑÓN INTESTINO Mantenimiento de la glucemia Fosfogluco isomerasa MÚSCULO Obtención de E (glucólisis) 18

19 REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Ambos procesos están bajo ESTRICTO control: hormonal (modif covalente) y por efectores alostéricos sangre G G Glucógeno G 1P G 6P sangre G hepatocito Glucógeno G 1P G G 6P glucólisis lisis miocito 19

20 Las hormonas actúan como PRIMEROS MENSAJEROS INSULINA Hormona proteica HIPOGLUCEMIANTE secretada por células β del páncreas GLUCAGON Hormona proteica HIPERGLUCEMIANTE secretada por células α del páncreas ADRENALINA Catecolamina HIPERGLUCEMIANTE secretada por glándulas suprarrenales 20

21 La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO se realiza a través de enzimas interconvertibles Etapas limitantes de la velocidad de reacción: GLUCOGENOGÉNESIS glucógeno sintetasa GLUCOGENOLISIS glucógeno fosforilasa Estas enzimas son reguladas recíprocamente: CUANDO UNA ES ACTIVA LA OTRA ES INACTIVA GLUCAGON (hígado) ADRENALINA (músculo) estimula la glucógenolisis inhibe la glucogenogénesis fosforilación y desfosforilación INSULINA estimula la glucógenogenesis inhibe la glucógenolisis 21

22 No pueden internalizarse en las células de sus tejidos blanco debido a su naturaleza química Hormona proteica INTERACCIONAN CON RECEPTORES ESPECÍFICOS Unión H-R Proteínas G transductores entre R y sist enzimáticos intracelulares R G Membrana celular RECEPTORES HORMONALES ESPECÍFICOS están presentes en TEJIDOS BLANCO Su interacción desencadena UNA RESPUESTA INTRACELULAR 22

23 Rico en receptores para glucagon: libera glucosa para mantener la glucemia Receptores para adrenalina: libera glucosa para mantener glucólisis muscular Hígado Músculo Tejido adiposo Receptores para Insulina: aumentan la captación de glucosa y disminuyen la glucemia Eritrocitos Carecen de receptores para insulina: son independientes de ella para captar glucosa Cerebro EFECTO DE LA INTERACCIÓN DE GLUCAGON y/o ADRENALINA CON SU RECEPTOR ESPECÍFICO receptor Proteína G Adenilato ciclasa ATP GTP AMP C Unión Hormona Receptor Aumento de la concentración intracelular del 2º mensajero 23

24 Desencadena una cascada de activación que culmina con la GLUCOGENOLISIS MUSCULAR y/o HEPÁTICA AMP c fosfodiesterasa AMP C AMP Debe ser rápidamente degradado para asegurar que sus efectos sean de corta duración 24

25 EN MÚSCULO (Glucosa) n La fosforilasa a es activa sin importar los niveles de AMP, ATP y Glu Glucógeno sintetasa AMP y Ca +2 en ejercicio intenso (+) Glucógeno fosforilasa b ATP y G 6P en (-) reposo UDP-Glu G 1P (Glucosa) n + 1 EN HÍGADO Glu 6P (+) Glucógeno (-) Glucógeno sintetasa (Glucosa) n Ca +2 por acción de adrenalina (+) fosforilasa quinasa Alta conc de (-) Glu Glucógeno fosforilasa a UDP-Glu G 1P (Glucosa) n

26 GLUCAGON X ADRENALINA (+) inactiva (+) AMPc activa H R Adenilato ciclasa ATP activa Activa glucogenolisis Activa glucogenogenesis INSULINA H activa (+) R inactiva inactiva X 26