ANDALUZ. Boletín Terapéutico. Fraude en las publicaciones científicas? Ventajas en materia de seguridad de celecoxib y rofecoxib EN ESTE NÚMERO

Transcripción

1 Año 2003, Volumen 19 nº 2 Depósito Legal: GR ISSN Año XVIII, nº 136 Marzo-Abril 2003, Franqueo Concertado 18/30 Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Pública. Cuesta del Observatorio, n.º 4 Aptdo Granada. España. Tfno , Fax ANDALUZ Boletín Terapéutico El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.). EN ESTE NÚMERO 1 Utilización de medicamentos Fraude en las publicaciones científicas? Ventajas en materia de seguridad de celecoxib y rofecoxib La aparición de nuevos datos sobre los estudios de toxicidad de celecoxib y rofecoxib pone en cuestión el supuesto beneficio de los AINES inhibidores de la Cox 2 sobre los tradicionales. 2 Tribuna terapéutica La ficha técnica de los medicamentos. Contenido e implicaciones prácticas La ficha técnica o resumen de las características del producto contiene la información científica esencial, destinada a los profesionales sanitarios, sobre la especialidad farmacéutica. 1 Utilización de medicamentos RESUMEN Fraude en las publicaciones científicas? Ventajas en materia de seguridad de celecoxib y rofecoxib Los resultados de algunos estudios iniciales a corto plazo apoyaban la hipótesis de que estos medicamentos se asociarían a un menor grado de toxicidad gastrointestinal que la observada con los AINES tradicionales. Tras la aparición de los resultados de dichos estudios, con posterioridad, aparecieron diversos artículos y editoriales que se hicieron eco de ciertas irregularidades con relación a la publicación de dichos estudios. Este hecho ha originado un intenso debate sobre el verdadero riesgo de toxicidad gastrointestinal asociado a estos fármaco; y, lo que parece más trascendente aún, sobre la ética en la publicación de los resultados de la investigación clínica. INTRODUCCIÓN El desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios inhibidores selectivos frente a la Cox 2 (como celecoxib y rofecoxib) ofrece la posibilidad teórica, de obtener un efecto antiinflamatorio similar al alcanzado con los restantes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), con menor riesgo de que se produzcan lesiones de la mucosa gastrointestinal (1-3). Se trataba de una hipótesis científica seductora que aunque se apoyaba en ciertos datos experimentales, precisaba de una demostración clínica, basada en la realización de ensayos clínicos en los que mediante la utilización de criterios de evaluación pertinentes, se demostrarse la mejor tolerancia digestiva de los denominados coxibs con respecto a los AINE tradicionales en cuanto a reducir la incidencia de las complicaciones graves a veces mortales a las que su uso se asocia: hemorragias, perforaciones (4). Los resultados de algunos estudios iniciales a corto plazo apoyaban la hipótesis de que éstos medicamentos se asociarían a un menor grado de toxicidad gastrointestinal que la observada con los AINES tradicionales. Esta supuesta ventaja se fundamentaba en los resultados de dos grandes estudios de toxicidad: CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Study) (5) y VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Rese-

2 arch) (6), de los que se realizó una amplia difusión en publicaciones médicas de gran prestigio e impacto junto a una muy fuerte promoción comercial por parte de los laboratorios fabricantes (1,3). Conviene destacar que ambos trabajos presentaban con carácter excepcional con relación a otros estudios el hecho de que las variables principales objeto de estudio (úlceras, perforaciones) se hubiesen orientado sobre aspectos de seguridad en lugar de a establecer la eficacia analgésica y antiinflamatoria de estos fármacos (7). Diversas autoridades reguladoras nacionales e internacionales han considerado que dichas evidencias eran insuficientes para demostrar que el tratamiento con celecoxib o rofecoxib represente ventajas en términos de incidencia de las complicaciones vitales a las que se asocian los AINES: hemorragias gastrointestinales, perforaciones y obstrucciones. De hecho, las fichas técnicas de las especialidades Viox y Celebrex incluyen las mismas precauciones sobre el riesgo de manifestaciones de toxicidad gastrointestinal, que los restantes agentes de este grupo (3,8,9). Tras la publicación el pasado año de los resultados de dichos estudios, con posterioridad, aparecieron diversos artículos y editoriales (7) que se hicieron eco de ciertas irregularidades con relación a la publicación de dichos estudios. Este hecho ha originado un intenso debate sobre el verdadero riesgo de toxicidad gastrointestinal asociado a estos fármaco; y, lo que parece más trascendente aún, sobre la ética en la publicación de los resultados de la investigación clínica. (1,3,10). EL ESTUDIO CLASS REALIDAD O FANTASIA? El estudio CLASS realizado en aproximadamente pacientes afectados de artrosis o artritis reumatoide, valoró las manifestaciones de toxicidad gastrointestinal tras recibir tratamiento durante seis meses con celecoxib (400 mg/12 h), en comparación con ibuprofeno (800 mg/8 h) o diclofenaco (75 mg/12 h). Dicho estudio fue publicado por el Journal of the American Medical Association (JAMA) en el mes de septiembre de 2000 y, según la publicación correspondiente, mostraba una incidencia de úlceras complicadas y sintomáticas inferior con celecoxib; sin embargo, la incidencia de complicaciones derivadas de la úlcera (perforación, obstrucción y sangrado) que constituía la variable principal del estudio, no fue menor con celecoxib (5). Para su publicación el estudio CLASS se benefició de un procedimiento acelerado para la revisión del manuscrito (JAMA-Express) previsto para favorecer la diseminación rápida de los resultados de aquellos estudios científicos de gran calidad que pueden contribuir a la mejora de la salud pública; de manera que, bajo dicho proceso de revisión urgente los revisores sólo disponen de 48 horas para examinar el artículo y formular su opinión sobre el mismo, y los autores otro plazo de tiempo igual para responder de manera satisfactoria a las solicitudes de modificación realizadas (11). Hace algún tiempo se ha conocido que los datos aparecidos en la anterior publicación no coinciden, e incluso resultan contradictorios con la información presentada ante la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. (12) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). Así, el artículo que se publicó en su día, que supuestamente recogía los hallazgos completos del estudio CLASS, presenta importantes RESUMEN DE LOS DATOS PRESENTADOS EN LA PAGINA WEB DE LA FDA SOBRE LOS EFECTOS ADVERSOS OBSERVADOS EN LOS ESTUDIOS CLASS Y VIGOR Estudio CLASS* Estudio VIGOR Celecoxib Otros AINES RR Rofecoxib Naproxeno RR % % (IC 95%) % % (IC 95%) Mortalidad 0,48 0,43 1,12 0,54 0,37 1,46 (0,58-2,14) (0,76-2,81) Ulceras 0,50 0,60 0,83 0,40 0,92 0,43 complicadas (0,46-1,5) (0,24-0,78) Otros efectos 5,8 4,8 1,22 8,4 6,5 1,28 adversos (1,01-1,47) (1,10-1,50) graves Total efectos 6,8 5,8 1,17 9,3 7,8 1,21 adversos (0,99-1,39) (1,04-1,40) graves * Los dos estudios en los que se comparaba celecoxib frente a ibuprofeno y diclofenaco eran de diferente duración, en la información facilitada por la FDA no figuran por separado los datos de ambos estudios. Tabla 1. Tomada de 3. diferencias con lo que realmente se había hecho y observado (1,10). De manera que el artículo que apareció publicado en su día en la revista JAMA (5) no se corresponde con un único ensayo clínico, sino que constituye el resultado de combinar dos ensayos diferentes: uno en el que se comparaba celecoxib frente a ibuprofeno, y el otro en que se estudió frente a diclofenaco. Dichos ensayos tenían una duración prevista de 12 meses (estudio frente a diclofenaco) y 15 meses (estudio frente a ibuprofeno), respectivamente. En total, aproximadamente la mitad de los pacientes participantes siguieron el tratamiento durante al menos 9 meses. A los doce meses de seguimiento se disponía de sus resultados, que no mostraban diferencias significativas entre los tres fármacos, si bien tan solo fueron publicados los resultados parciales a los 6 meses, que si mostraban diferencias significativas a favor de celecoxib (10). Conviene recordar que, la variable de medida inicialmente prevista en el estudio, en función de la cual fueron diseñados los estudios y se calculó el tamaño de la muestra, fue la incidencia de complicaciones ulcerosas: perforación, obstrucción y sangrado. Al utilizar esta variable no se registraron diferencias entre celecoxib y los restantes AINES, por lo que se añadió la incidencia de úlceras sintomáticas, con el fin de obtener una diferencia estadísticamente significativa (1,10). De acuerdo con la variable de medida finalmente utilizada, los resultados que se publicaron en su día correspondientes a los seis meses de seguimiento del estudio mostraban que el tratamiento con celecoxib se asociaba a una menor incidencia de úlceras complicadas y sintomáticas que ibuprofeno y diclofenaco. Sin embargo, una reevaluación de los resultados del estudio CLASS de acuerdo con los criterios de evaluación inicialmente establecidos, muestra que no hay diferencias estadísticamente significativa entre celecoxib y los otros AINES estudiados en cuanto a la incidencia de úlceras complicadas a los 12 meses de iniciado el estudio (ver Tabla 1) (1,3,10). Los autores del estudio CLASS conocían los resultados de seguimiento a los 12 meses cuando los resultados del estudio (recordamos, a los seis meses) fueron publicados. La introducción de modificaciones posteriores al protocolo inicial y la omisión de datos desfavorables a largo plazo resultan éticamente reprobables. Al mismo tiempo esta situación puede tener efectos preocupantes sobre la validez e la información publicada en los estudios de medicamentos, al poner en cuestión y generar desconfianza sobre los resultados de la investigación (1,10). EL ESTUDIO VIGOR Y LA TOXICIDAD CARDIOVASCULAR DE ROFECOXIB Según los resultados del estudio VIGOR (6), realizado con más de pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con rofecoxib (50 mg/d) se asociaría a un menor riesgo de desarrollar úlcera sintomática, perforación, obstrucción y hemorragia, en comparación con naproxeno (500 mg/12 h). Tras la publicación de estos resultados, algunos autores mostraron su preocupación sobre los efectos adversos cardiovasculares asociados al tratamiento con rofecoxib, al registrarse en el estudio VIGOR una incidencia significativamente menor de infarto de miocardio entre los pacientes que recibieron naproxeno (0,1%) que entre los tratados con rofecoxib (0,4%) (1,13,14). Los autores del estudio sugieren por su parte que sus resultados vienen a apoyar la hipótesis de que naproxeno estaría provisto de un efecto protector coronario, posiblemente ligado a su efecto antiagregante plaquetario, que el rofecoxib no poseería (6). Debido a que naproxeno presenta un efecto antiagregante similar al del ácido acetilsalicílico, resulta difícil establecer si la diferencia en la proporción de episodios cardiovasculares observada en el estudio VIGOR se debe a un beneficio del naproxeno a o un efecto protrombótico de rofecoxib (13,14). Aparentemente, se trataba de una hallazgo inesperado; si bien, una editorial reciente plantea que el laboratorio fabricante conocía con anterioridad la posibilidad de este efecto adverso, y sugiere que podría haberse un sesgo de introducción en dicho estudio que podría haber conducido a una infraestimación de la 6 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (2)

3 toxicidad cardiovascular de rofecoxib (7). La posterior publicación de varias revisiones y metaanálisis basados en estos y otros estudios ha aumentado la confusión, dificultando la interpretación de sus resultados (1,14,15-17). La FDA había advertido al laboratorio fabricante de rofecoxib sobre la información facilitada sobre el producto en ciertas actividades de promoción en las que se minimizaba el riesgo de efectos adversos cardiovasculares (1,3). Por otra parte, y al igual que ocurrió con el estudio CLASS, la FDA también adoptó la decisión sin precedente de publicar en su página web su revisión sobre los datos del estudio VIGOR (18), que parece más completa ofreciendo datos sobre la incidencia global de efectos adversos (3). Tal y como algunos autores señalan tras revisar los datos completos de dicho estudio, cuando se considera en su conjunto la incidencia de efectos adversos, y no sólo los gastrointestinales como en la versión del VIGOR publicada (ver Tabla 1), los pacientes tratados con naproxeno experimentaron menos efectos adversos graves: 7,8% frente al 9,3%, respectivamente (14,19,20). Este aumento en el riesgo de experimentar efectos adversos graves es debido al incremento en el riesgo de aparición de eventos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, entre los que recibieron rofecoxib (14,19,21). BENEFICIO COMERCIAL VERSUS INTERÉS DE LOS PACIENTES Lo expuesto con anterioridad viene a ilustrar como la publicación de nuevos datos sobre toxicidad de los antiinflamatorios inhibidores selectivos de la Cox 2 celecoxib y rofecoxib viene a cuestionar el supuesto beneficio de estos agentes sobre los convencionales en términos de seguridad. Se hace necesaria la realización de estudios independientes, bien diseñados y a largo plazo que evalúen la efectividad de estos fármacos. Los intereses comerciales que conducen a manipular los resultados científicos, con el consiguiente menoscabo de la salud de los pacientes minan la confianza de los profesionales sobre el rigor y la calidad de los datos publicados en las revistas científicas. BIBLIOGRAFIA 1- Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico. Butll Groc 2002; 15(4): Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs?: Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case (editorial). BMJ 324(739): COX-2 inhibitor update: do journal publications tell the full story? Ther Lett 2001; Bouvenot G. Histoire des coxibs, précarité des certitudes. Press Med 2002; 31(31): Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumathoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284(10): Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343(21): Boers M. Seminal pharmaceutical trials: maintaining masking in analysis. Lancet 2002; 360(9327): Rofecoxib. Fich Noved Ter 2000; Celecoxib. Fich Noved Ter 2000; Célécoxib et essai CLASS un exemple de manipulations industrielles. Rev Presc 2002; 231: Winker MA et al. JAMA-EXPRESS: rapid peer review and publication. JAMA 1999; 281(18): US Food and Drug Administration. NDA , s009. Celebrex Capsules (celecoxib). Medical Officer Review. Disponible en: http.// 13- Effets indésirables cardiovasculaires des Coxibs. Rev Presc 2002; 22(231): Mukherjee D et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286(8): Reicin AS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, and nabumetone. Am J Cardiol 89(2): Konstam MA et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical, trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104(9): AINS COX-2 selectifs: etat de la question sur les effets indesirables. Folia Pharmacother 2002; 29: US Food and Drug Administration. NDA , s007, Viox Gastroinestinal Safety Medical Officer Review Disponible en: http.// 19- Dudenholzer BR. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? Rofecoxib did not provide unequivocal benefit over traditional non-steroidal agents (letter). BMJ 2002; 325(7356): Halbekath JM et al. Marketing by manipulated and falsified data, a rapidly growing drug business(e-letter). BMJ 2002; Disponible en: Farré M et al. Safety of selective COX-2 inhibitors (e-letter). BMJ 2002; Disponible en: 2 Tribuna terapéutica RESUMEN La ficha técnica de los medicamentos. Contenido e implicaciones prácticas Cuando un medicamento se comercializa en nuestro país se aprueba su utilización para unas determinadas indicaciones y condiciones de uso. La ficha técnica o resumen de las características del producto contiene la información científica esencial destinada a los profesionales sanitarios sobre diferentes aspectos del medicamento: indicaciones, posología, contraindicaciones, efectos adversos, precauciones para su empleo y condiciones de conservación. La práctica de prescribir medicamentos fuera de las condiciones de uso autorizadas entraña riesgos para el paciente que puede constituir una fuente de litigios para el profesional sanitario, siendo utilizada la ficha técnica en calidad de documento oficial como referencia ante los tribunales para valorar la actuación profesional del médico. INTRODUCCIÓN La Ley del Medicamento, en su artículo 8 establece que se considera medicamento cualquier sustancia medicinal y sus asociaciones dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar las enfermedades. También se consideran como medicamentos las sustancias dotadas de estas propiedades, aunque en su comercialización no se haga referencia a las mismas (1,2). Los medicamentos legalmente reconocidos en nuestro país, son: las especialidades farmacéuticas, las fórmulas magistrales, los preparados o fórmulas oficinales y los medicamentos prefabricados (1,2). Las especialidades farmacéuticas son medicamentos de composición e información definidas, dispuestos y acondicionados para su dispensación al público y uso inmediato al que la administración sanitaria otorga autorización e inscripción en el regis- Bol Ter ANDAL 2003; 19 (2) 6/I

4 Medicamento Toxina botulínica UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN INDICACIONES NO AUTORIZADAS Coxibs: rofecoxib, celecoxib Omeprazol Situación clínica en la que su uso no se encuentra autorizado Utilización con fines cosméticos. Migraña, dolor de espalda, esguinces, dismenorrea. Dispepsia. El sistema de registro europeo comprende dos procedimientos el centralizado y el descentralizado (también denominado como de reconocimiento mutuo), éste último incluye en su primera fase el procedimiento nacional (6-8). El procedimiento centralizado (obligatorio para los productos desarrollados mediante biotecnología, y opcional para los restantes) se realiza por la EMEA a través del CPMP, emitiendo una opinión favorable o desfavorable para la autorización de comercialización válida para todos los países de la UE (figura 1). La especialidad farmacéutica autorizada por este procedimiento recibe idéntica denominación comercial y presenta idéntica información sobre el producto (ficha técnica, prospecto y etiquetado). Adicionalmente, también se emite el denominado informe público de evaluación (European Public Assessment Report EPAR) que resume toda la documentación del expediente de registro y de la evaluación realizada de su relación beneficio/riesgo, disponible en la página web de la EMEA (8). El procedimiento descentralizado (figura 2) se basa en la emisión de una primera autorización por uno de los estados miembros, y el reconocimiento por parte del resto de dicha evaluación. La primera de las fases es nacional, emitiendo el estado de referencia el informe de evaluación, seguida de una fase de reconocimiento (no obligatorio) por los restantes estados de la UE (8). Aunque este procedimiento persigue la progresiva armonización, especialmente en cuanto a indicaciones e información, el nombre comercial puede variar entre los países, y en general, no parece estar dotado de la misma transparencia que el procedimiento centralizado (3,7). Ranitidina Ácido levofolínico Tabla 1. Tomada de 10. tro de especialidades farmacéuticas. Se presentan con una forma farmacéutica y dosificación determinadas, con un embalaje, envase y etiquetado uniforme (1,2,4,5). Para garantizar una eficacia y seguridad adecuadas de los medicamentos disponibles en el mercado farmacéutico, éstos deben conseguir la correspondiente autorización, lo que conlleva aportar en el momento del registro las suficientes garantías de calidad seguridad y eficacia. La calidad engloba todos los aspectos relacionados con la obtención del medicamento, su proceso de fabricación, el análisis de las impurezas y los estudios de estabilidad. La seguridad analiza las evidencias provenientes de la investigación (estudios farmacológicos, farmacocinéticos y toxicológicos); por último, la eficacia se establece a partir de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos realizados (1,3). En el seno de la Unión Europea se inició en el año 1965 un largo proceso de armonización progresiva en materia de requerimientos técnicos y administrativos para el registro de las especialidades farmacéuticas autorizadas por los diferentes estados miembros de la UE (3). La Agencia Europea de Evaluación de los Medicamentos (EMEA) creada en 1995, tiene como misión realizar una evaluación eficaz y transparente de los nuevos medicamentos, tanto para uso humano como en animales (veterinario); de forma adicional, también coordina las actividades para el seguimiento de la seguridad de los medicamentos que se realiza a través de la red europea de farmacovigilancia, así como las actividades de inspección en cuanto a establecer las buenas prácticas de fabricación, laboratorio y de investigación clínica (6-8). El nuevo sistema de registro implantado tras la entrada en funcionamiento del EMEA se basa en una estrecha cooperación con las autoridades nacionales de los estados miembros, que aportan los recursos científicos y designan los expertos que los representan en los distintos comités científicos de esta agencia. La EMEA, por su parte, coordina los procedimientos y actividades de dichos comités y presta asesoría científica. Los comités de los que dispone la agencia para realizar dichas tareas, son el de especialidades farmacéuticas de uso humano (Committee for Propietary Medicinal Products - CPMP) y el de uso veterinario (Committee for Veterinary Medicinal Products CVMP), compuestos por dos miembros designados por cada Profilaxis de lesiones gastrointestinales por AINES. Prevención de los defectos del tubo neural. estado de la UE (6,8). En abril de 2000, y tras la aprobación del Reglamento para los Medicamentos Huérfanos se creo un comité específico (Committee for Orphan Medicinal Products) para la designación de estos medicamentos destinados al tratamiento de situaciones clínicas que se presentan con prevalencia inferior a 5 casos por habitantes (8). La puesta en marcha de la Agencia Europea dio lugar a una serie de reformas en la administración sanitaria de los estados miembros con el objetivo de dotarlas de una mayor eficiencia en la evaluación y control de los medicamentos (3). En esta línea, el gobierno español autorizó en 1997 la creación de la Agencia Española del Medicamento (9), organismo autónomo que engloba todas las funciones relacionadas con la autorización de los medicamentos, separándolas de las de fijación de precios y de las condiciones de financiación que continúan siendo atribuciones de la Dirección Gral. de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo (10). PROCEDIMIENTOS DE REGISTRO LA INFORMACION SOBRE LOS MEDICAMENTOS REGISTRADOS. LA FICHA TÉCNICA Y EL PROSPECTO Como hemos visto, cuando un medicamento se comercializa en un país, e independientemente del procedimiento seguido para su autorización, se aprueba su utilización para unas determinadas indicaciones y condiciones de uso, que son aquellas en las que ha estudiado en los ensayos clínicos. La ficha técnica o resumen de las características del producto contiene la información científica esencial sobre la especialidad farmacéutica, debiendo ajustarse a un modelo uniforme y proporciona información actualizada sobre diferentes aspectos del medicamento, entre los que destacan: indicaciones, posología, contraindicaciones, efectos adversos, precauciones para su empleo y condiciones de conservación. La ficha técnica no es un documento estático, sino modificable de acuerdo con la nueva información que se vaya teniendo sobre el medicamento, debiendo incorporarse la toda la nueva información que se vaya adquiriendo con la especialidad farmacéutica desde su comercialización: nuevos datos de seguridad, cambios en la posología, nuevas indicaciones, etc. (1,10). El prospecto es un elemento informativo que acompaña a la especialidad farmacéutica destinado a proporcionar información a los pacientes con el fin de que utilicen de forma correcta el medicamento. Debe estar redactado en lenguaje claro y comprensible para los consumidores, haciendo énfasis en ciertos aspecto, como son: instrucciones para su administración, efectos secundarios, interacciones y contraindicaciones, condiciones de conservación y las medidas a adoptar en caso de intoxicación (11). Con frecuencia, todavía, se confunden ambos documentos, siendo numerosos los profesionales que utilizan el prospecto como fuente de información. Este hecho no contribuye a efectuar un uso correcto y eficaz de los medicamentos, ya que toda la información disponible y actualizada sobre el medicamento, junto a las condiciones de uso, se describen en la ficha técnica. Otra práctica que no resulta infrecuente es nuestro medio, radica en la prescripción de medicamentos fuera de las condiciones de uso autorizadas, como sería el caso de cuando se emplea en otras indicaciones o en grupos de pacientes en los que el medicamento no ha sido estudiado (3). En nuestra sociedad, las demandas judiciales de los pacientes contra profesionales y/o instituciones sanitarias están creciendo constantemente. Resulta obvio, que la práctica de prescribir medicamentos fuera de las condiciones de uso autorizadas entraña riesgos para el paciente que puede constituir una fuente de 6/II Bol Ter ANDAL 2003; 19 (2)

5 PROCEDIMIENTO DE REGISTRO CENTRALIZADO DE MEDICAMENTOS (Obligatorio para los obtenidos por biotecnología y opcional para los restantes) DOSSIER DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION AGENCIA Validación 210 días Ponente nombrado por el laboratorio y seleccionado por el CPMP Verificación y cumplimiento de la Normativa de Prácticas de Correcta Fabricación OPINIÓN CPMP (Comité Especialidades Farmacéuticas de Uso Humano) desfavorable favorable 30 días Apelación por el laboratorio solicitante OPINIÓN 60 días CPMP Informe de evaluación Borrador de la Decisión de la Comisión Enviado a los Estados Miembros, Comisión y al laboratorio solicitante 30 días PROCEDIMIENTO ESTABLECIDO POR EL COMITÉ REGULADOR Figura 1. Modificada de 8. PROCEDIMIENTO DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS POR RECONOCIMIENTO MUTUO O DESCENTRALIZADO (Para todos los productos excepto los obtenidos por biotecnología) DOSSIER DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION POR PARTE DEL PRIMER ESTADO MIEMBRO Sin resolver bilateralmente dentro de 90 días Objeciones en el ámbito de riesgo para la salud pública Resuelto bilateralmente dentro de 90 días 2º ESTADO MIEMBRO Y SUCESIVOS 90 días No hay objeciones Revisión por parte del CPMP (Comité Especialidades Farmacéuticas de Uso Humano) Citación del ponente: Audiencia oral y escrita 90 días OPINIÓN CPMP desfavorable OPINIÓN CPMP Informe de Evaluación enviado al Estado Miembro, Comisión y al Laboratorio Solicitante 60 días Apelación por el laboratorio solicitante Borrador de la Decisión de la Comisión PROCEDIMIENTO ESTABLECIDO POR EL COMITÉ REGULADOR Aprobación Nacional(es) Figura 2. Modificada de 8. Bol Ter ANDAL 2003; 19 (2) 7

6 litigios para el profesional sanitario, siendo utilizada la ficha técnica en calidad de documento oficial como referencia ante los tribunales para valorar la actuación profesional de un médico (3,10). En la tabla 1 se presentan algunos ejemplos frecuentes de utilización de medicamentos en indicaciones en las que su uso no está autorizado. LA UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN INDICACIONES DIFERENTES A LAS QUE FIGURAN EN LA FICHA TÉCNICA. USO COMPASIVO Una especialidad farmacéutica puede utilizarse en indicaciones o en condiciones de uso diferentes a las aprobadas únicamente en el contexto de un ensayo clínico o como uso compasivo. En la legislación vigente sobre requisitos para la realización de un ensayo clínico, se recoge que se entiende por Uso Compasivo, la utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de productos en fase de investigación clínica, o también la utilización de especialidades farmacéuticas en indicaciones o bajo condiciones de uso distintas a las autorizadas, en los casos en que el médico (bajo su exclusiva responsabilidad) considere indispensable su utilización (12). La utilización de un medicamento bajo las condiciones de uso compasivo precisa la autorización de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios para cada caso concreto. Requiriéndose el consentimiento informado por escrito del paciente o su representante legal, junto a un informe clínico en el que el médico justifique la necesidad del tratamiento y la conformidad del director del centro donde éste se vaya a aplicar. El médico responsable comunicará a dicha dirección general los resultados obtenidos con el tratamiento, así como los efectos adversos observados (12). COMO CONSEGUIR LA FICHA TÉCNICA? El laboratorio farmacéutico titular de la autorización de comercialización tiene la obligación de difundir entre los profesionales sanitarios -al menos- la ficha técnica de la especialidad. Junto a información actualizada del precio de la especialidad y, cuando sea posible, la estimación del coste del tratamiento (1). CONCLUSIONES La ficha técnica o resumen de las características del producto contiene la información científica esencial destinada a los profesionales sanitarios sobre la especialidad farmacéutica, proporciona información actualizada sobre diferentes aspectos del medicamento, entre los que destacan: indicaciones, posología, contraindicaciones, efectos adversos, precauciones para su empleo y condiciones de conservación. Debe insistirse en la necesidad de manejar los textos completos de la ficha técnica, siendo deseable que los vademeca y catálogos de medicamentos contengan de forma fiel dichos textos actualizados. Dada la trascendencia que esta información tiene para la práctica de los profesionales, sería deseable se publicasen en Internet revisiones actualizadas de las fichas técnicas de las especialidades farmacéuticas disponibles. BIBLIOGRAFÍA 1- Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE 1990; diciembre 20 (306). 2- Suñé JM et al, editores. Legislación farmacéutica española. 10 ed. Barcelona: Romargraf, Morros R et al. La autorización de medicamentos: su investigación y desarrollo y la evaluación del registro. EN: Nin E (editor). Manual de gestión de la prescripción farmacéutica en atención primaria. Madrid: Sociedad Española de Directivos de Atención Primaria (SEDAP), p Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. BOE 1993; julio 2 (157). 5- Real Decreto 2000/1995, de 7 de diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente. BOE 1996; enero 12 (11). 6- Reglamento del Consejo de la CEE 2309/93, de 22 de julio, por el que se establece procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos. Diario Oficial de las Comunidades Europeas. DOCE 1993; julio 24 (214). 7- Aujourd hui, la politique du médicament se conçoit à l échelon européen. Rev Prescr 2002; 22(229): Griffin JP. The development of human medicines. Control in Europe from Classical Times to the year In: Fletcher AJ et al, editors. Principles and practice of pharmaceutical medicine. Chichester: Jhon Wiley & Sons, p Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo, por el que se aprueba el estatuto de la Agencia Española del Medicamento. BOE 1999; marzo 31 (77). 10- Ficha Técnica: qué es y qué implicaciones tiene? INFAC 2002; 10(4). 11- Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano. BOE 1994; febrero 18 (42). 12- Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos. BOE 1993; mayo 13 (114). Centro Andaluz de Información de Medicamentos. CADIME Programa de la Consejería de Salud dirigido por la Escuela Andaluza de Salud Pública CONSEJO DE REDACCION REDACTOR JEFE: José M a Recalde Manrique. SECRET. REDACCION: Antonio Matas Hoces. Redacción CADIME: Victoria Jiménez Espinola, María del Mar Láinez Sánchez, Estrella Martínez Sáez, Antonio Matas Hoces, María Teresa Nieto Rodríguez, José María Recalde Manrique. CONSEJO DE REDACCION: Víctor Bolívar Galiano, Juan R. Castillo Ferrando, Marina de Cueto López, José A. Durán Quintana, Javier Galiana Martínez, Fernando Gamboa Antiñolo, Pablo García López, Gonzalo García Molina, M.ª Isabel Lucena González, Miguel Marqués de Torres, M.ª Dolores Murillo Fernández, Julio Romero González, José Sánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de la Torre, Juan Tormo Molina, Concepción Verdú Camarasa. DISEÑO GRAFICO: Pablo Gallego. Córdoba. FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada. IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada. 8 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (2)