UNIVERSIDAD DE COSTA RICA

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1 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Escuela de Medicina Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica Farmacología Clínica I Debate: Riesgos cardiovasculares de los AINEs Dr. Monge Estudiantes: Rebeca Carranza Rojas Jose Carlos Jiménez Jiménez Laura López Aguilar 28 Abril 2014

2 AINES tradicionales versus COXIBS Unas 17 millones de recetas de AINES se emiten anualmente en Inglaterra, siendo este número superado en los Estados Unidos (Makanjuola, 2012); en Costa Rica a pesar de no contar con datos exactos, la realidad es que los AINES constituyen medicamentos de uso frecuente y cotidiano en la práctica clínica diaria. Debido al frecuente uso de este medicamento, el análisis de sus efectos secundarios tiene vital importancia; en los últimos años ha sido de creciente preocupación en la literatura su seguridad cardiovascular, con estudios que sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM) y la muerte (Makanjuola, 2012). Características generales Los antiinflamatorios tradicionales inhiben tanto la isoforma COX 1 como la COX 2, provocando una disminución de las prostaglandinas y del tromboxano A2, mientras que los antiinflamatorios selectivos, al inhibir predominantemente la isoforma COX 2, producen un desbalance entre la prostaciclina y el tromboxano A2 a favor de este último, promoviendo la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, ya que deja intacta la producción de tromboxano A2 de las plaquetas. (Carreño, 2008). Existe también evidencia de que la prostaciclina modula la acción cardiovascular del tromboxano A2 in vivo. (Frankish, 2002). La aterogénesis implica un proceso inflamatorio y los antiinflamatorios COX-2 selectivos (coxibs) podrían tener un potencial efecto antiaterogénico por su acción antiinflamatoria; sin embargo los estudios no parecen demostrarlo con evidencia. (Mukjergee, 2001). Dentro de la más importantes cuestionantes en al análisis del riesgo cardiovascular en el uso de AINES es si el riesgo es el mismo con AINES tradicionales que con COXIBS. Dos años después de la retirada de rofecoxib, un meta-análisis de seguridad cardiovascular de AINES mostró un aumento relativo de 42% en la incidencia de eventos vasculares graves con AINES de la COX-2 selectivos, principalmente MI (0,6% frente a 0,3% por año con el placebo). La incidencia fue similar con el grupo correspondiente con AINES tradicionales. De este modo, concluyeron que todos los inhibidores selectivos de la COX-2 se encuentran asociados con un mayor riesgo, sobretodo coxibs y dosis altas de ibuprofeno y diclofenaco, aunque esto no fue evidente con naproxeno. (Trelle et al, 2011) Evidencia del riesgo cardiovascular de los Inhibidores selectivos COX -2 La primera preocupación acerca de la toxicidad cardiovascular se produjo en el año 2000 con el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), este fue un estudio randomizado, doble ciego en un grupo de 8076 pacientes con artritis reumatoide en el cual se comparaba la gastrotoxicidad de rofecoxib (50mg/dia) versus naproxeno (1000mg/dia). En los resultados del estudio se observó que la dosis de rofecoxib produjo una reducción de 54 % en los eventos adversos digestivos altos. Sin embargo, también se demostró que el naproxeno se asoció a un número significativamente menor de eventos adversos cardiovasculares (infarto del miocardio no fatal, enfermedad vascular cerebral no fatal y muerte súbita). El estudio reportó un incremento de 5 veces en el riesgo de infarto al miocardio en los pacientes asignados con rofecoxib versus los que utilizaron naproxeno. (Terán, 2008)

3 El estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), desarrollado para analizar la seguridad gastrointestinal de celecoxib comparado con dos AINE no selectivos, incluyó aproximadamente una cantidad de sujetos similar al estudio VIGOR, sin embargo, esta población estaba compuesta por pacientes con osteoartrosis y artritis reumatoide. Los resultados del estudio demuestran que no existe una diferencia significativa en los eventos cardiovasculares o gastrointestinales del celecoxib versus ibuprofeno o diclofenaco. Sin embargo, al hacer una revisión del promedio anualizado de infarto del miocardio comparando los resultados del ensayo VIGOR y CLASS se observó que las cifras eran similares: 0.74 y 0.80 %, respectivamente. (Terán, 2008) Después de la publicación de los estudios VIGOR y CLASS aparecieron varios ensayos que analizaban de diferente manera y en poblaciones distintas la seguridad cardiovascular de los COXIB, generando resultados que incrementaron la controversia. Esta controversia se finalizó el 30 de septiembre de 2004 cuando Merck anunció el retiro del mercado de rofecoxib debido a su elevado riesgo cardiovascular, fundamentado en los resultados del estudio APPROVE que se encontraba corriendo en 2568 pacientes con adenoma colorrectal, en quienes se compararon 25 mg de rofecoxib con placebo con el fin de prevenir la recurrencia de pólipos colónicos neoplásicos. El estudio fue suspendido por razones de seguridad, después de observarse en un análisis preliminar que existía el doble de riesgo de un evento cardiovascular en los pacientes que tomaban rofecoxib comparados con los placebo (riesgo relativo de 1.96, IC 95 % = , p = 0.007). Debe señalarse que la utilización basal de dosis bajas de aspirina o bien durante más de la mitad del seguimiento, no demostró una interacción significativa entre eventos trombóticos serios y los subgrupos de análisis. (Terán, 2008) El estudio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) incluyó a 2035 pacientes sometidos a polipectomía endoscópica, con el fin de comparar la reducción de pólipos adenomatosos en colon y recto, se utilizaron 200 y 400 mg de celecoxib dos veces al día contra placebo, permitiendo el uso de aspirina para prevención cardiovascular. Después de un seguimiento promedio de 2.8 a 3.1 años, los enfermos que recibieron 200 mg dos veces al día mostraron una relación de riesgo de 2.3 (IC 95 % = ) para muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, enfermedad vascular cerebral o falla cardiaca; en quienes tomaron 400 mg dos veces al día la relación del riesgo fue de 3.4 (IC 95 % = ). Similar a lo ocurrido en el estudio APPROVE, los resultados son independientes del uso de aspirina. Estos datos dieron mayor fundamento para sostener que los inhibidores de COX-2 pueden incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares serios y motivó que el ensayo fuese suspendido. (Terán, 2008) Brophy en el 2007 diseñó en la población canadiense un nuevo ensayo de casos y controles anidado con la finalidad de establecer si el antecedente de infarto agudo del miocardio modificaba el riesgo de sufrir un nuevo infarto utilizando diferentes AINEs. Se concluyó que los usuarios de rofecoxib y celecoxib con antecedente de un infarto agudo del miocardio tenían mayor riesgo de sufrir un nuevo infarto, y en quienes no poseían ese antecedente el rofecoxib aumentaba el riesgo de sufrir un primer evento de esta naturaleza. (Terán, 2008) Estudio MEDAL (2006) de no inferioridad entre etoricoxib y diclofenaco para analizar la tolerancia gastrointestinal en osteoartrosis. Se concluyó que el promedio de eventos adversos cardiovasculares a largo plazo es similar con etoricoxib y diclofenaco. Sin embargo, este estudio ha recibido críticas por la utilización de diclofenaco, tomando en cuenta que la Fud and Drug Administration considera a naproxeno como el fármaco ideal para realizar la comparación en los ensayos de inhibidores de COX-2 (Terán, 2008) El estudio Coronary-Artery Bypass Grafting (CABG)en el 2005 incluyó a 1671 pacientes quienes previamente habían sido sometidos a una derivación cardiopulmonar en forma electiva. Los enfermos que en los siete días previos al estudio sufrieron un infarto agudo del miocardio fueron excluidos. Los enfermos se

4 Figura 1. Riesgo cardiovascular con el uso de AINES aleatorizaron en tres grupos: para recibir parecoxib intravenoso tres días, seguido por valdecoxib oral hasta el día 10; placebo intravenoso seguido por valdecoxib oral; y placebo durante 10 días. Los resultados pusieron en evidencia una mayor frecuencia estadísticamente significativa de eventos cardiovasculares en el grupo que recibió parecoxib/valdecoxib que en el grupo placebo. (Terán, 2008) El estudio TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial)en el año 2004 incluyó pacientes mayores de 50 años, portadores de osteoartrosis, quienes fueron aleatorizados para tratarse con lumiracoxib, naproxeno o ibuprofeno. Los pacientes que recibieron naproxeno sin aspirina profiláctica tuvieron menos infartos del miocardio que el grupo con lumiracoxib. En los pacientes que tomaban dosis bajas de aspirina, la incidencia fue similar. (Terán, 2008) Teller presenta un metanálisis en el que se incluyen 31 ensayos en pacientes con el fin de analizar riesgo cardiovascular de 7 diferentes AINES; a los pacientes les fueron asignados naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, o placebo. De acuerdo con el análisis de resultados se obtiene analizan diferentes variables cardiovasculares: Infarto al miocardio: Todos los otros fármacos parecen estar asociadas con un mayor riesgo en comparación con el placebo. Sin embargo se observa (figura 1) mayor riesgo con rofecoxib y lumiracoxib que con los demás fármacos. (Trelle et al, 2011) Accidente cerebro-vascular: Todos los fármacos parecían estar asociada con un mayor riesgo en comparación con el placebo; en este caso presenta mayor riesgo eterecoxib y celecoxib. (Trelle et al, 2011) Muerte cardiovascular: Todas las drogas, excepto naproxeno mostraron alguna evidencia de un aumento riesgo de muerte cardiovascular en comparación con el placebo. En esta también se observa mayor riesgo con coxibs que con AINES tradicionales. (Trelle et al, 2011) Este metanálisis concluye que, en general, el naproxeno parece ser el analgésico más seguro en términos cardiovasculares; pero esta ventaja tiene que ser sopesada contra la toxicidad gastrointestinal y la necesidad de concomitante prescripción de un inhibidor de la bomba de protones en muchos pacientes. (Trelle et al, 2011)

5 Conclusiones Los AINES son un grupo de medicamentos de los que más se utilizan a nivel mundial como parte del tratamiento en gran cantidad de enfermedades, por lo que conocer a fondo sus efectos adversos, y principalmente aquellos que puedan comprometer la vida, como lo son los cardiovasculares, es de gran trascendencia en la práctica médica. Los AINES selectivos, a pesar de que disminuyen efectos adversos gastrointestinales, se han asociado fuertemente a un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares serios en comparación con los AINES no selectivos, tanto en pacientes sanos, como en pacientes con eventos previos. Rofecoxib y lumeracoxib son los que han mostrado más aumento en los eventos cardiovasculares. Aunque algunos AINES no selectivos, como el diclofenaco, también se ha demostrado que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares, existen alternativas terapéuticas más seguras en este grupo como el naproxeno. El cuál es el AINE más seguro desde el punto de vista cardiovascular. La escogencia a nivel clínico entre un AINE selectivo y uno no selectivo va a depender de las comorbilidades de cada paciente por lo que hay que individualizar cada caso. Bibliografía 1. Frankish, L Why do COX-2 inhibitors increase risk of cardiovascular events?the LANCET. Vol Makanjuola (2012) Cardiovascular risk with NSAIDS. Urology Centre, Guy s and St. Thomas NHS Foundation. Trust, London, UK. 3. Mukherjee, D. S, Nissen. E, Topol Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. Journal of American Medical Association. Vol 286, No Terán, L. et al Riesgo Cardiovascular derivado de los onhibidores selectivos de la ciclooxigenasa. Hospital General Regional 1, Morelia. Michoacán. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2008; 46 (3): Trelle et al. (2011) Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network metaanalysis. BMJ 2011; 342C7086. P Jüni, Institute of Social and Preventive Medicine, University ofbern, Finkenhubelweg 11, 3012 Bern, Switzerland