INDICACIÓN AUTORIZADA

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1 ETORICOXIB ARCOXIA (Merck Sharp & Dohme) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M01AH. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS. Antiinflamatorios no esteroídicos: COXIBES. INDICACIÓN AUTORIZADA Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda. ANTECEDENTES La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años. Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito. Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc. Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el reposo. El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos). Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos). La identificación de una segunda isoforma para la ciclooxigenasa al principio de la década de los 90 (en el ya pasado siglo XX), vino a complicar aun más el panorama de la inflamación y de su control farmacológico. La COX-1 es la que encontrada de forma permanente en la mayoría de las células y tejidos del organismo, por ello recibe el nombre de constitutiva o constitucional. Por contra, las COX-2 parece ser

2 inducida de forma selectiva por citocinas proinflamatorias (interleucina-1, especialmente) en el mismo lugar de la inflamación, de ahí que sea denominada inducible. El descubrimiento de esta segunda ciclooxigenasa condujo a la hipótesis de que la típica toxicidad asociada al empleo de los fármacos antiinflamatorios estaría provocada la inhibición de la COX-1, mientras que el efecto antiinflamatorio se debería fundamentalmente al bloqueo de la COX-2. La COX-1 es expresada de forma constitutiva en prácticamente todos los tejidos, mientras que la COX-2 parece estar constitutivamente restringida sólo a cerebro, riñones, huesos, testículos, ovarios, útero, células epiteliales de la tráquea e intestino del gado, en niveles muy bajos. La COX-1 es responsable de la producción local de prostaglandinas, necesarias para el mantenimiento de la función renal, integridad de la mucosa gástrica, hemostasis vascular y respuesta autocrina a las hormonas circulantes. Frente a ello, la COX-2 es un enzima inducible capaz de incrementar su producción hasta 20 veces en macrófagos, monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, osteoblastos y células endoteliales, por acción de multitud estímulos inflamatorios: IL-1, TNF, lipopolisacáridos, mitógenos (forboles), factores de crecimiento diversos, etc. Asimismo, se ha observado un notable aumento de la expresión de COX-2 en adenomas y carcinomas colorrectales. También se ha apreciado esto mismo en cánceres de mama y de cuello y cabeza. Ambos enzimas están codificados en genes separados en diferentes cromosomas. La COX-1 está en el cromosoma 9, mientras que la COX-2 está en el cromosoma 1. El gen que codifica la COX-2 contiene regiones características de genes de respuesta rápida, que permiten una rápida sobreexpresión en respuesta a estímulos inflamatorios, así como una rápida infraexpresión en ausencia de una estimulación continuada. Por el contrario, la expresión del gen que codifica la COX-1 se produce de forma natural en prácticamente todos los tejidos sanos y no es sobreexpresado por los estímulos antiinflamatorios, lo que implica una expresión constitucional o constitutiva. Aunque ambos enzimas presentan un 60% de homología, hay algunas diferencias en la secuencia de aminoácidos que delimita loas zonas activas de las COX. En este sentido, la zona de unión inhibitoria es un 25% más grande en la COX-2 que en la COX-1, debido a la sustitución de un único aminoácido (valina por isoleucina en la posición 523) y la COX-2 tiene un hueco interno secundario fuera de la zona inhibitoria, no observado en la COX-1. En la búsqueda de este tipo de inhibidores selectivos de la COX-2, se desarrollaron estructuras del tipo arilmetilsulfonas y arilmetilsulfonamidas que fueron objeto de un intenso análisis como inhibidores competitivos, selectivos y reversibles de la COX-2. El primer antiinflamatorio comercializado (en Estados Unidos) capaz de actuar de forma verdaderamente selectiva sobre la COX-2, sin afectar sustancialmente a COX- 1, fue el celecoxib, autorizado para el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide. Prácticamente al mismo tiempo apareció el rofecoxib y hace apenas unos meses ha sido registrado el parecoxib. Lo que parece haber quedado demostrado es que los coxib (inhibidores selectivos de la COX-2), producen un nivel de eficacia clínica similar a los AINE convencionales

3 (no selectivos) en las indicaciones tradicionales de estos, pero con incidencias de cuadros hemorrágicos digestivos graves sustancialmente inferiores (del orden de la mitad), tal como se recoge en un conjunto de amplios ensayos clínicos1. Es importante constatar, sin embargo, que la incidencia de efectos adversos leves, de tipo dispéptico, no es sustancialmente diferente entre AINE y coxib. Sea como fuere, la ciclooxigenasa 2 tiene un importante papel en la síntesis de prostaciclina (PGI2 ), el principal antiagregante plaquetario fisiológico. En relación con ello, se ha observado en algún estudio que los índices de infarto de miocardio no letales, de ictus (accidente cerebrovascular) no fatal y de muerte de origen vascular, eran ligeramente mayores con los coxib que con AINE (comparando rofecoxib y naproxeno), aunque esta diferencia desaparece (al menos, estadísticamente hablando) cuando los pacientes están utilizando conjuntamente ácido acetilsalicílico. Otro aspecto de interés toxicológico diferencial relacionado con los coxib es que la formación de prostaglandinas a través de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) es necesaria para el desarrollo normal del riñón. La presencia de las dos COX en las células de la pared de los vasos cuestiona cuál es la principal fuente de prostaglandinas vasodilatadoras que son críticas para mantener el flujo sanguíneo renal. Un análisis de datos postmarketing para algún coxib ha revelado la presencia de edema en el 2,1% de los pacientes tratados, junto con un una incidencia del 0,8% de hipertensión y un 0,6% de exacerbación de hipertensión preexistente. Estos valores son similares a los observados con AINE no selectivos. ACCIÓN Y MECANISMO Etoricoxib tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Actúa inhibiendo la síntesis inducida de prostaglandinas, a través de un bloqueo selectivo de la prostaglandina ciclooxigenasa 2 (COX-2). En ensayos empleando sangre humana entera, los valores correspondientes de IC50 para la producción de PGE2 inducida por lipopolisacáridos bacterianos (una función fisiológica ligada a la COX-2), en relación a la producción de TXB2 (una función típica de la actividad COX-1) fue de 28,5. Esta relación fue de 1,5-6,6 para celecoxib, de 35,5 con rofecoxib y de 105 con etoricoxib. Esto supone que el etoricoxib es unas 35 veces más selectivo para la COX-2 que el celecoxib, y tres veces más que rofecoxib y parecoxib (en realidad, éste no es más que un profármaco del valdecoxib). ASPECTOS MOLECULARES Etoricoxib presenta importantes semejanzas estructurales con las pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifenbutazona), potentes aunque tóxicos antiinflamatorios, ya en plena decadencia clínica. Obviamente, está Fitzgerald GA, Patrono C. The coxib, selective inhibitors of cyclooxigenase-2. N Engl J Med 2001; 345:

4 estrechamente relacionado con el resto de los coxib actualmente utilizados. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas del etoricoxib en las indicaciones autorizadas han sido ampliamente contrastadas en ensayos clínicos controlados, tanto con placebo como con comparadores activos, fundamentalmente AINE no selectivos (naproxeno, diclofenaco, etc). En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado tanto con placebo como con un comparador activo, realizado sobre un conjunto de 617 pacientes adultos con osteoartritis de rodilla, se les administró por vía oral durante seis semanas diferentes dosis de etoricoxib (5, 10, 30, 60 o 90 mg) o placebo, una vez al día. Posteriormente, los pacientes recibieron etoricoxib en dosis de 30, 60 o 90 mg/24 h o diclofenaco 50 mg/8 h, durante otras ocho semanas. Tras las primeras seis semanas de tratamiento, todas las dosis de etoricoxib ensayadas demostraron ser significativamente más eficaces que el placebo, observándose un efecto máximo con la de 60 mg/24 h. Durante las siguientes ocho semanas de tratamiento, los resultados clínicos encontrados fueron similares para las tres dosis de etoricoxib y el diclofenaco. Todos los tratamientos fueron bien tolerados. En otro estudio controlado realizado durante 12 semanas sobre 501 pacientes con osteoartritis, el etoricoxib (60 mg/24 h) mostró una eficacia similar a la obtenida con naproxeno (500 mg/12 h). En otro estudio clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado, llevado a cabo sobre 150 pacientes con artritis gotosa aguda, se les administró por vía oral etoricoxib (120 mg/24 h) o indometacina (50 mg/8 h), durante un periodo de ocho días. La mejoría del dolor fue evidente en las primeras cuatro horas tras la administración de ambos fármacos, con un nivel de eficacia comparable. El análisis de los efectos adversos reveló que la frecuencia con se manifestaron fue sustancialmente menor con etoricoxib (22,7%) que con indometacina (46,7%). En un estudio multicéntrico, doblemente ciego y controlado con placebo y un comparador activo, desarrollado sobre 816 pacientes con artritis reumatoide a lo largo de 12 semanas de tratamiento (de los que sólo 448 completaron el tratamiento), se administró etoricoxib (90 mg/24 h), naproxeno (500 mg/12 h) o placebo. Tanto el naproxeno como el etoricoxib demostraron ser significativamente superiores al placebo en cuanto a la respuesta clínica. Igualmente, el etoricoxib demostró un significativa superioridad frente al naproxeno; en este sentido, los porcentajes de pacientes que cumplieron el criterio ACR20 2 de mejoría fueron del 21% con placebo, del 39% con naproxeno y del 53% con etoricoxib. En dos estudios aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo y con comparadores activos se analizó la presencia de sangre en las heces en 62 pacientes bajo tratamiento con etoricoxib (120 mg/24 h), ibuprofeno (800 mg/8 h) o placebo, durante cuatro semanas; así como la incidencia de úlcera gastroduodenal en El criterio ACR20 (American College of Rheumatology, ACR) incluye un 20% de mejora en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas, con una mejora mayor o igual al 20% en al menos tres de los cinco parámetros siguientes: valoración médica de la enfermedad, valoración del paciente de la enfermedad, dolor, proteína C reactiva y un cuestionario de evaluación de la salud.

5 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide bajo tratamiento con etoricoxib (120 mg/24 h), naproxeno (500 mg/12 h) o placebo), durante 12 semanas. En el primer estudio se observó que la presencia de sangre en las heces era prácticamente igual entre los tratados con etoricoxib que en aquellos que recibieron placebo, pero era tres veces superior con ibuprofeno. En el segundo estudio, la incidencia de úlceras de 3 o más mm de tamaño fue significativamente mayor con naproxeno (25,3%) que con etoricoxib (7,4%) y con placebo (1,4%). ASPECTOS INNOVADORES Etoricoxib tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Actúa inhibiendo la síntesis inducida de prostaglandinas, a través de un bloqueo selectivo de la prostaglandina ciclooxigenasa 2 (COX-2). En este sentido, es unas 35 veces más selectivo para la COX-2 que el celecoxib, y tres veces más que rofecoxib y parecoxib. Ha sido autorizado para el Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda. La eficacia del etoricoxib como analgésico y antiinflamatorio ha sido puesta de manifestos en pacientes con artrosis, artritis reumatoide y artritis gotosa en ensayos clínicos controlados con placebo y con otros antiinflamatorios de referencia. También ha sido estudiado, con buenos resultados en otras indicaciones superponibles con las de otros antiinflamatorios no esteroídicos. En términos comparativos, etoricoxib produce efectos antiinflamatorios y analgésicos en las indicaciones autorizadas equiparables a los conseguidos con naproxeno o diclofenac. Sin embargo, el posible atractivo del perfil terapéutico del celecoxib se sitúa preferentemente en el capítulo de la toxicidad. En este sentido, el fármaco ha sido asociado con una incidencia significativamente menor de efectos adversos gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforación digestiva superior y úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales. No obstante, estas características no difieren de las presentadas genéricamente por otros coxibes previamente comercializados. En definitiva, etoricoxib es un nuevo antiinflamatorio no esteroídico, con un buen perfil de eficacia y de seguridad, y aunque es el derivado más selectivo hacia COX-2 de entre los disponibles, pero está por ver cuáles son las consecuencias clínicas de ello, en relación con los restantes coxibes. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Celecoxib Celebrex Pharmacia Spain 2000 Rofecoxib Vioxx Merck Sharp Dohme 2000 Parecoxib Dynastat Pharmacia Spain 2002 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Alivio sintomático de la artrosis en adultos. Dosis y coste Etoricoxib Celecoxib Rofecoxib Diclofenaco Naproxeno Piroxicam Dosis adulto 60 mg/24 h 200 mg/24 h 25 mg/24 h 50 mg/12 h 500 mg/12 h 20 mg/24 h Coste diario ( ) 1,76 1,35 1,60 0,18 0,34 0,23 Coste anual ( )

6 VALORACIÓN ETORICOXIB ARCOXIA (Merck Sharp Dohme) Grupo Terapéutico (ATC): M01AH. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS. Antiinflamatorios no esteroídicos: COXIBES. Indicaciones autorizadas: Alivio sintomático de la artrosis, la artritis reumatoide y el dolor y signos de inflamación asociados a la artritis gotosa aguda. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Agrawal NG, Porras AG, Matthews CZ, Woolf EJ, Miller JL, Mukhopadhyay S, Neu DC, Gottesdiener KM. Dose proportionality of oral etoricoxib, a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2001; 41(10): Gottesdiener K, Schnitzer T, Fisher C, Bockow B, Markenson J, Ko A, DeTora L, Curtis S, Geissler L, Gertz BJ; Protocol 007 Study Group. Results of a randomized, dose-ranging trial of etoricoxib in patients with osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(9): Hunt RH, Harper S, Callegari P, et al. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor etoricoxib. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(2): Leung AT, Malmstrom K, Gallacher AE, Sarembock B, Poor G, Beaulieu A, Castro R, Sanchez M, Detora LM, Ng J. Efficacy and tolerability profile of etoricoxib in patients with osteoarthritis: A randomized, double-blind, placebo and active-comparator controlled 12-week efficacy trial. Curr Med Res Opin 2002; 18(2): Matsumoto AK, Melian A, Mandel DR, et al. A randomized, controlled, clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002; 29(8): Schumacher HR Jr, Boice JA, Daikh DI, Mukhopadhyay S, Malmstrom K, Ng J, Tate GA, Molina J. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002; 324(7352): Sinatra R. Role of COX-2 inhibitors in the evolution of acute pain management. J Pain Symptom Manage 2002; 24(1 Suppl): S18-27.