ROFECOXIB. VIOXX (Merck Sharp & Dohme)

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1 ROFECOXIB VIOXX (Merck Sharp & Dohme) GRUPO TERAPÉUTICO ATC - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M01AH. ANTIRREUMÁTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ES- TEROÍDICOS. Inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB). INDICACIÓN AUTORIZADA Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis. ACCIÓN Y MECANISMO Entre 1989 y 1992 se publicaron los primeros datos que sugerían la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX). La COX-1 es un enzima constitutivo, presente de forma continua en prácticamente todas las células humanas, en tanto que la COX-2 sólo se produce mediante inducción por determinados estímulos (entre ellos, algunas de los mediadores químicos de la inflamación) en varios tipos celulares, como los macróf agos. Básicamente se distinguen en la inflamación dos tipos de eventos, aquellos ligados a los vasos sanguíneos que atraviesan el área afectada, y los fenómenos que afectan a los diversos tipos de células responsables del pr oceso. Entre los fenómenos vasculares el más importante es la vasodilatación, que proporciona un aumento del aflujo de sangre, seguido de un enlentecimiento e incluso estancamiento (estasis) de la sangre en el área. Además, se produce un aumento de la permeabilidad de las paredes de las vénulas postcapilares, con la correspondiente formación de un exudado de suero sanguíneo. Este último es el principal responsable del aspecto "tumefacto" del área inflamada. La vasodilatación es provocada por numerosos mediadores químicos producidos por las células del tejido circundante. Tales sustancias son la histamina, ciertas prostaglandinas y el PAF (Factor Activador de Plaquetas). Asimismo, algunas de estas sustancias también son responsables del incremento de la permeabilidad vascular, muy especialmente la histamina. Hay dos tipos básicos de células que participan en el fenómenos inflamatorio, según su movilidad. Unas tienen un carácter fijo; es decir, se encuentran asentadas de forma permanente en los tejidos. Son las responsables principales de las reacciones de carácter inmediato que se producen en el proceso inflamatorio. Se trata de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, mastocitos y macrófagos. Frente a las células "fijas" están las que tienen un carácter móvil. Estas últimas son capaces de emigrar desde un punto a otro del organismo, generalmente a través de la sangre. Se trata de leucocitos, tanto en sus versiones polimorfonuclear o granulocitos, y mononuclear, o monocitos. Los más representativos son. - Mastocitos: Son las primeras células en intervenir en la inflamación. Se activan por diversos tipos de estímulos, como un traumatismo, una agresión química, anticuerpos específicos (de tipo IgE), así como por algunos componentes de una vía metabólica conocida como Sistema del Complemento. Los mastocitos liberan grandes cantidades de histamina y, menos intensamente, heparina (el anticoagulante fisiológico). También producen algunas prostaglandinas, leucotrienos y PAF. - Células endoteliales de los vasos sanguíneos: En la pared de las arteriolas segregan un Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF), capaz de relajar la musculatura lisa de la pared de los vasos, produciendo vasodilatación. Estas células en-

2 doteliales son activadas por diversos mediadores químicos, especialmente por histamina y acetilcolina. Producen, además, grandes cantidades de prostaciclina, cuya importancia también veremos después. - Polimorfonucleares: Son las primeras células "emigrantes" que acceden al área inflamada. Se adhieren a las células endoteliales y atraviesan la pared del vaso sanguíneo, como consecuencia del poder atractor de una serie de sustancias denominadas genéricamente quimiotaxinas. Estas quimiotaxinas pueden ser toxinas bacterianas o sustancias endógenas, tales como ciertos componentes del Complemento o determinados leucotrienos. De los tres tipos de polimorfonucleares existentes, neutrófilos, basófilos y eosinófilos, son los primeros los que mayor trascendencia tienen en el proceso inflamatorio. Los neutrófilos contienen lisosomas, con un contenido muy rico en enzimas hidrolíticas enormemente agresivas. Además, estas células son capaces de generar una gran cantidad de radicales superóxido (O2 ), una especie de extraordinaria reactividad química. Si no se limita su acción, estos radicales son capaces de destruir no sólo a los agentes agresores sino también a las celulas normales del tejido inflamado, lo cual constituye el principal riesgo de la inflamación. En condiciones normales, un enzima se encarga de destruir el exceso de radicales superóxido, la superóxido dismutasa, pero su acción es limitada. - Monocitos: Son células móviles de acción tardía, ya que actúan hasta varias horas después de que lo hagan los polimorfonucleares. Una vez en el tejido afectado, se transforman en macrófagos, los cuales, como su nombre indica, son capaces de fagocitar cualquier resto celular o bacteriano presente en el entorno. Actúan, pues, como auténticos basureros que limpian los restos de la descomunal batalla citoquímica desarrollada con la inflamación. También son capaces de secretar enzimas y mediadores químicos. El término eicosanoide es aplicado a un grupo de sustancias de caracter lipídico, caracterizadas por tener una cadena de 20 átomos de carbono (eicosa) y disponer varios dobles enlaces o insaturaciones. El origen común es un ácido graso poliinsaturado, que es liberado a partir de los fosfolípidos componentes de la membrana celular, mediante la acción de la fosfolipasa A2 (inhibida por los corticosteroides). El mas importante de estos ácidos grasos poliinsaturados es el ácido araquidónico, que además de 20 átomos de C tiene cuatro insaturaciones, motivo por el se utiliza la notación bioquímica de C20:4. El ácido araquidónico es susceptible de ser transformado a través de varias vías metabólicas, conduciendo a la síntesis de muy diversas sustancias, cada una de ellas con propiedades biológicas precisas y potentes (figura 1). De la hidrólisis de los fosfolípidos membranales mediante la fosfolipasa A2 se obtiene, además de ácido araquidónico, una sustancia conocida como Liso-PAF (lisogliceril-fosforil-colina), precursor del PAF. Esta sustancia tiene una participación activa en los procesos inflamatorios, amén de actuar como quimiotaxina y producir constricción bronquial. A partir del ácido araquidónico pueden seguirse las siguientes vías metabólicas: - Ciclooxigenasa/Hidroperoxidas a. Conduce a la serie múltiple de los Prostanoides. - 5-Lipooxigenasa. Origen de los Leucotrienos Lipooxigenasa. Origen de los Acidos Hidroxieicosatrienoicos, cuyo representante más conocido es el 12-HETE, una potente quimiotaxina. - Acido graso reductasa. Constituye una vía metabólica de interconversión de ácidos grasos poliinsaturados. A partir del ácido araquidónico (C20:4) puede formarse ácido eicosatrienoico (C20:3), por reducción de uno de los dobles enlaces. En esta reacción participa como cofactor el citocromo P450. En realidad, existen más vías metabólicas, como la 15-Lipooxigenasa, que conduce a la formación de ciertas quimiotaxinas, pero su importancia biológica es peor conocida que las anteriores.

3 Los prostanoides son un grupo de sustancias muy diversas, incluso con acciones antagónicas entre algunas de ellas, cuyos representantes más conocidos son las prostaglandinas. El tronco común de los prostanoides se bifurca en un punto, la prostaglandina H2 (PGH2), un intermedio metabólico a partir de la cual, se forman las diversas prostaglandinas propiamente dichas, los tromboxanos y la prostaciclina (figura 2). Prácticamente todos los prostanoides afectan a la mayoría de los tejidos orgánicos, produciendo diversas acciones, como ya hemos indicado. Actúan sobre receptores específicos presentes en la superficie exterior de las membranas de las células efectoras. En muchos casos, se trata de receptores acoplados a células musculares lisas, produciendo casi siempre una relajación. Las localizaciones son muy dive r- sas: vasos sanguíneos, tracto digestivo, bronquios, útero, etc. Prostaglandina E2 (PGE2).- Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes. Son EP1, que induce contracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial; EP2, que produce broncodilatación, vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal y relajación de la musculatura gastrointestinal; EP3, que es el responsable de la contracción muscular gastrointestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco gástrico, inhibición de la lipolisis, inhibición de la liberación de histamina y serotonina y estimulación de la contractilidad uterina. Además de las acciones citadas, existen otras de las que se ignora cuál es el receptor responsable de las mismas. Son la fiebre, la inhibición de la proliferación de linfocitos T, la inhibición de la activación de macrófagos, la estimulación de la liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la liberación de eritropoyetina por parte del riñón. Prostaglandina F2 (PGF2).- Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una contracción del miometrio y broncoconstricción. Prostaglandina D2 (PGD2).- Provoca vasodilatación, relajación de la musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la agregación plaquetaria. Tromboxano A2 (TXA2).- Su síntesis tiene lugar en las células musculares de los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y, muy especialmente, en las pl a- quetas. El TXA2 es muy inestable (su semivida es de apenas 30 segundos), hidrolizándose de forma espontánea (sin participación enzimática) en TXB2, un producto sin ninguna actividad biológica. Produce vasoconstricción y broncoconstricción. Provoca la agregación plaquetaria. Prostaciclina (PGI2).- Formada por acción del enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria que existe en el organismo. Produce vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y fibr inolisis. La respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos prostanoides. El más frecuentemente encontrado es la PGE2 y, en menor medida, la PGI2. Además, durante los procesos más inmediatos de la inflamación, los mastocitos liberan PGD2. Todos ellos son potentes vasodilatadores, lo que pr o- voca que las arteriolas precapilares aumenten su calibre, conduciendo al típico color rojo ("rubor") en la piel correspondiente a las áreas inflamadas. Además, pote n- cian el efecto de la bradicinina y de la histamina sobre la permeabilidad vascular, favoreciendo la formación del típico edema ("tumor"), aunque no tienen un efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la bradicinina. La PGE2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio, a través de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la liberación de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin

4 embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente es sobrepasado el propio proceso inflamatorio. El enzima clave en la síntesis de prostanoides es la ciclooxigenasa. Se trata de un homodímero (complejo formado por dos moléculas iguales) que tiene un peso molecular elevado ( ó, lo que es lo mismo, 144 kd - kilodaltons). En términos bioquímicos es la ácido graso dioxigenasa. Contiene un átomo de hierro (Fe) formando parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor indispensable para el funcionamiento del enzima. Este enzima tiene una peculiaridad muy importante: desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para luego actuar como una hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior. De hecho, ambas actividades son afectadas de forma diferente por los fármacos. Así, el ácido acetilsalicílico y otras sustancias acetilantes, son capaces de inactivar la actividad ciclooxigenasa, mediante la acetilación irreversible (formación de un enlace covalente) del aminoácido N-terminal de la cadena peptídica enzimática (que corresponde a un resto de serina, en la posición 530). Sin embargo, no afectan a la actividad hidroperoxidasa. El efecto ciclooxigenasa precisa de la formación previa de un radical libre en la proteína. Esto requiere la oxidación de hierro del grupo hemo de Fe 2+ a Fe 3+ mediante un peróxido. No está claro en qué parte del enzima se forma el radical, aunque algunos datos parecen sugerir que se trata del resto de tirosina (Tyr) situado en posición 385, tal como ocurre en el enzima ribonucleótido reductasa. Como resultado del proceso catalítico, la ciclooxigenasa pierde su actividad. Es decir, se trata de un auténtico proceso "suicida" por parte del enzima. Este mecanismo es empleado por la célula para evitar una síntesis excesiva de prostanoides. Probablemente, el propio radical tirosilo mencionado anteriormente sea decisivo para esta autoinhibición. Dado el transcurso del proceso enzimático de la ciclooxigenasa, esto lleva inevitablemente a la forma en que puede ser bloqueado. El objetivo es impedir la síntesis de prostaglandinas, que participan decisivamente en la amplificación y desarrollo del proceso inflamatorio, amén de otros síntomas relacionados con ese mismo mecanismo bioquímico. Básicamente se pueden establecer tres niveles de actuación: Inactivación irreversible del enzima: Implica la destrucción de la actividad catalítica del enzima. Esta actividad no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice nuevas moléculas de enzima. Esta es la forma en que el ácido acetilsalicílico y algunos derivados (pero no de los salicilatos no acetilados) actúan. Provocan una reacción de acilación (acetilación) de la cadena peptídica del enzima, concretamente en la serina (en la posición 530), alterando definitivamente la conformación molecular, con pérdida de la actividad ciclooxigenasa, pero no de la hidroperoxidasa. En cualquier caso, con el primer bloqueo es suficiente. Hay que tener en cuenta que el ácido acetilsalicílico es rápidamente desacetilado por las esterasas plasmáticas, siendo transformado en el salicilato correspondiente, por lo que su mecanismo de acción es doble: inactivador irreversible e inhibidor reversible no competitivo. Inhibición reversible no competitiva: Supone el bloqueo de actividades colaterales necesarias para el funcionamiento catalítico de la ciclooxigenasa, como por ejemplo la formación precoz de radicales de oxígeno, o la recuperación del estado oxidativo del hierro del grupo hemo. A este mecanismo, el menos conocido de los tres, se atribuye el efecto de los salicilatos, antranilatos, aminofenoles, quinolonas y pirazolonas, entre otros. Inhibición reversible competitiva: Supone el empleo de falsos sustratos que compitan con el ácido araquidónico por su unión con la ciclooxigenasa, formando complejos mucho más estables, capaces de impedir el acceso del ácido araquidónico y su subsiguiente transformación en los correspondientes prostanoi-

5 des. En estos casos, el bloqueo de la actividad no es total, ya que el enzima suele conservar entre un 4% y un 10% de su capacidad catalítica. La mayoría de los antiinflamatorios no esteroídicos se encuadran en este grupo. La identificación de una segunda isoforma para la ciclooxigenasa hace algunos años vino a complicar aun más el panorama de la inflamación y de su control farmacológico. La COX-1 es la que encontrada de forma permanente en la mayoría de las células y tejidos del organismo, por ello recibe el nombre de constitutiva o constitucional. Por contra, las COX-2 parece ser inducida de forma selectiva por citocinas proinflamatorias (interleucina-1, especialmente) en el mismo lugar de la inflamación, de ahí que sea denominada inducible. El descubrimiento de esta segunda ciclooxigenasa condujo a la hipótesis de que la típica toxicidad asociada al empleo de los fármacos antiinflamatorios estaría provocada la inhibición de la COX-1, mientras que el efecto antiinflamatorio se debería fundamentalmente al bloqueo de la COX-2. Algunos datos apoyaron inicialmente esta atractiva teoría, como el hecho de que la dexametasona, un glucocorticoide con potente efecto antiinflamatorio, sea capaz de bloquear selectivamente la síntesis de la COX-2, sin afectar a la de COX-1. En este sentido, se ha comprobado que la dexametasona es capaz de inhibir la expresión de la COX-2 y la síntesis de prostanoides en el exudado inflamatorio, pero no inhibe la síntesis de prostaglandinas en el área digestiva. Las principales diferencias de ambos isoenzimas están recogidas en la Tabla 1. Tabla 1. Comparación entre COX-1 y COX-2 humanas. Características COX-1 COX-2 Gen responsable Cromosoma 9q (22 Cromosoma 1q (8,3 kb) kb) Tejidos donde se expresa Constitutiva en práctic a- mente en todos, pero especialmente en monocitos/macrófagos, plaquetas, estómago y riñón. Inducida en células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, células musculares lisas del miometrio y de paredes vasculares, células granulosas de ovario. Constitutiva en Sistema Nervioso Central y riñón. Posiblemente también en algunos tipos tumorales (adenocarcinoma). Inductores Desconocidos Inespecíficos: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tum o- ral α (TNF α), Endotoxina, Factor de Crecimiento Epidérm ico. Específicos: Hormona Luteinizante (LH) en células de ovario, y HDL-colesterol en células musculares lisas. Peso molecular Aminoácidos Localización intracelular Retículo endoplásmico Membrana del núcleo y retículo endoplásmico. La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años. Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito. Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc.

6 Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el reposo. El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos). Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos). ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Mediante técnicas de modelado molecular a partir de datos cristalográficos de rayos X ha sido posible conocer cuáles son los puntos donde el ácido araquidónico, substrato natural de ambos tipos de ciclooxigenasa, se une a las mismas. Esto ha facilitado el diseño de nuevos agentes con cierto grado de selectividad frente a la COX-2 en relación a la COX-1, frente a lo que ocurre con los antiinflamatorios no esteroídicos convencionales, que son capaces de unirse - y bloquear - de forma indistinta a ambos isoenzimas. Los precursores fueron ciertas oxicamas que, como el meloxicam, mostraron una mínima selectividad hacia COX-2. Otros antiinflamatorios no esteroídicos modernos, como nimesulida, también profundizaron en esta misma línea. En la búsqueda de este tipo de inhibidores selectivos de la COX-2, se desarrollaron estructuras del tipo arilmetilsulfonas y arilmetilsulfonamidas que fueron objeto de un intenso análisis como inhibidores competitivos, selectivos y reversibles de la COX-2. Entre las arilmetilsulfonas surgió como cabeza de serie de los inhibidores selectivos de la COX-2 el rofecoxib, en tanto que entre las arilsulfonamidas fue el celecoxib su primer representante en ver la luz a escala comercial (en Estados Unidos, aunque es de pronta aparición en España, también). Desde el punto de vista estructural, el rofecoxib guarda una evidente analogía con la "vieja" fenilbutazona (con más de medio siglo de historia), uno de los más potentes antiinflamatorios conocidos, pero también uno de los más tóxicos. Esta obvia relación estructural sugiere la importancia que presenta el agrupamiento metilsulfona en el rofecoxib, como elemento delimitante de la selectividad hacia la COX-2, habida cuenta que la fenilbutazona carece por completo de tal selectividad.

7 El rofecoxib tiene una marcada selectividad hacia la COX-2, en relación a la COX-1. De hecho, el fármaco carece de actividad inhibidora sobre COX-1 con dosis de hasta 1000 mg, en tanto que a dosis terapéuticas (12,5-25 mg) es capaz de bloquear un 70% de las COX-2. Como el resto de los antiinflamatorios no esteroídicos (selectivos o no para COX-2), el rofecoxib desarrolla marcados efectos analgésicos y antipiréticos, amén del propio efecto antiinflamatorio. ASPECTOS INNOVADORES La eficacia del rofecoxib como analgésico y antiinflamatorio ha sido puesta de manifestos en pacientes con artrosis en ensayos clínicos controlados con placebo y con otros antiinflamatorios de referencia. También ha sido estudiado, con buenos resultados en otras indicaciones superponibles con las de otros antiinflamatorios no esteroídicos. En concreto, en pacientes con osteoartritis y usado en dosis de 12,5-25 mg/24 h, el rofecoxib mejora la función articular de forma significativamente superior al placebo y de forma similar al diclofenac en dosis de 50 mg/8 h, al ibuprofeno en dosis de 800 mg/8 h y la nabumetona en dosis de 1500 mg/24 h. Sin embargo, el posible atractivo del perfil terapéutico del rofecoxib se sitúa preferentemente en el capítulo de la toxicidad. En este sentido, el fármaco ha sido asociado con una incidencia significativamente menor de efectos adversos gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforación digestiva superior y úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales. Así, en estudios llevados a cabo a lo largo de un año, la incidencia acumulada de este tipo de efectos ha sido descrita en un 1,3% para el rofecoxib y en un 1,8% para los antiinflamatorios conve n- cionales, lo que supone una reducción del 28% en el riesgo. En algunos estudios, se ha indicado que la incidencia de alteraciones digestivas graves asociadas con rofecoxib es similar a la observada en los grupos tratados con placebo. En lo que se refiere a los síntomas de tipo dispéptico, la incidencia acumulada es muy similar a la de los AINE clásicos, habiéndose descrito un 23,5% en seis meses para los tratados con rofecoxib y del 25,5% con los otros antiinflamatorios, diferencia mínima que incluso desaparece en períodos de tratamiento mayores a seis meses. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el rofecoxib no supone una garantía estricta de ausencia de ulcerogenicidad y tampoco debe olvidarse que no es ninguna alternativa necesariamente segura para los pacientes con úlcera péptica activa. De hecho, aunque rofecoxib parece que no afecta la producción de prostaglandinas, en especial PGE, en la mucosa digestiva intacta, no parece ocurrir lo mismo en áreas ulcerosas. Es más, tanto la COX-1 como la COX-2 parecen contribuir igualmente a la producción de PGE en el proceso de curación de las lesiones inducidas experimentalmente en la mucosa gástrica. En definitiva, rofecoxib supone el primer fármaco antiinflamatorio no esteroídico con especificidad hacia COX-2. Aunque desde el punto de vista de la eficacia analgésica y antiinflamatoria, no parece superar a los AINE usados de forma estándar, existe un interés especial en el capítulo de efectos adversos, especialmente en las manifestaciones digestivas más graves (ulcerogenicidad, hemorragia digestiva, etc), menos frecuentes que con los AINE clásicos. Es evidente que sólo la utilización clínica en condiciones reales de uso despejará la incógnita sobre la aparente superioridad relativa del rofecoxib en este campo, pero los estudios clínicos son muy sugerentes y ello nos induce a considerar a este nuevo fármaco como un agente innovador. En cualquier caso, rofecoxib supone un aporte de interés en un campo terapéutico donde no se había producido ningún avance significativo desde hacía décadas.

8 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis. Dosis diarias y coste (en pesetas) ROFECOXIB DICLOFENAC NAPROXENO PIROXICAM Dosis adulto (mg/día) 12, Coste diario adultos Coste anual adultos VALORACIÓN ROFECOXIB VIOXX (Merck Sharp & Dohme) Grupo Terapéutico (ATC): M01AH. ANTIRREUMÁTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS. Inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB). Indicaciones autorizadas: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. BIBLIOGRAFÍA - Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, et al. Role of prostaglandins generated by cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in healing of ischemia-reperfusion-induced gastric lesions. Eur J Pharmacol 1999; 385(1): Ehrich EW, Schnitzer TJ, McIlwain H, et al. Effect of specific COX-2 inhibition in osteoarthritis of the knee: a 6 week double blind, placebo controlled pilot study of rofecoxib. Rofecoxib Osteoarthritis Pilot Study Group. J Rheumatol 1999; 26(11): Fung HB, Kirschenbaum HL. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of arthritis. Clin Ther 1999; 21(7): Kaplan-Machlis B, Klostermeyer BS. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effectiveness. Ann Pharmacother 1999; 33(9): Laine L, Harper S, Simon T, et al. A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology 1999; 117(4): Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999; 282(20): Malmstrom K, Daniels S, Kotey P, et al. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomized, placebo- and active-comparatorcontrolled clinical trial. Clin Ther 1999; 21(10): Pascucci RA. COX-2 specific inhibitoon: implications for clinical practice. J Am Osteopath Assoc 1999; 99(11 Suppl): S Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999; 58(3):