CELECOXIB. INDICACIÓN AUTORIZADA Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide.

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1 CELECOXIB CELEBREX (Monsanto) GRUPO TERAPÉUTICO ATC - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M01AH. ANTIRREUMÁTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS. Inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB). INDICACIÓN AUTORIZADA Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide. ACCIÓN Y MECANISMO La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años. Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito. Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc. Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el reposo. El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos). Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos). La identificación de una segunda isoforma para la ciclooxigenasa hace algunos años vino a complicar aun más el panorama de la inflamación y de su control farmacológico. La COX-1 es la que encontrada de forma permanente en la mayoría de las células y tejidos del organismo, por ello recibe el nombre de constitutiva o constitucional. Por contra, las COX-2 parece ser inducida de forma selectiva por citocinas proinflamatorias (interleucina-1, especialmente) en el mismo lugar de la inflamación, de ahí que sea denominada inducible.

2 El descubrimiento de esta segunda ciclooxigenasa condujo a la hipótesis de que la típica toxicidad asociada al empleo de los fármacos antiinflamatorios estaría AINE Inhibición COX-2/COX-1 Piroxicam 0,030 Indometacina 0,033 Tenoxicam 0,066 Ibuprofeno 0,066 Flurbiprofeno 0,125 Diclofenaco 0,45 Naproxeno 1 Nimesulida 3 Meloxicam 3 Celecoxib 350 Rofecoxib 1000 provocada la inhibición de la COX-1, mientras que el efecto antiinflamatorio se debería fundamentalmente al bloqueo de la COX-2. Mediante técnicas de modelado molecular a partir de datos cristalográficos de rayos X ha sido posible conocer cuáles son los puntos donde el ácido araquidónico, substrato natural de ambas ciclooxigenasas, se une a las mismas. En la búsqueda de este tipo de inhibidores selectivos de la COX-2, se desarrollaron estructuras del tipo arilmetilsulfonas y arilmetilsulfonamidas que fueron objeto de un intenso análisis como inhibidores competitivos, selectivos y reversibles de la COX-2. Los primeros precursores fueron ciertas oxicamas que, como meloxicam, mostraron una cierta selectividad hacia COX-2 (tres veces más selectiva frente a COX-2 que sobre COX-1). Otros antiinflamatorios no esteroídicos modernos, como nimesulida, también profundizaron en esta misma línea. Sin embargo, ninguno de estos antiinflamatorios han mostrado una selectividad lo suficientemente elevada hacia la COX-2 como para presentar un perfil de efectos adversos significativamente diferentes de los antiinflamatorios convencionales. El primer antiinflamatorio comercializado (en Estados Unidos) capaz de actuar selectivamente sobre COX-2, sin afectar sustancialmente a COX-1 fue el celecoxib (Celebrex, Pfizer), autorizado para el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide. Posteriormente, otro fármaco de la misma familia recibió la pertinente autorización por parte de la FDA norteamericana. Se trata de rofecoxib (Vioxx, Merck). En España y en otros países de la Unión Europea, sin embargo, el orden de comercialización ha sido a la inversa.

3 ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Celexcoxib presenta sorprendentes semejanzas estructurales con las pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifenbutazona), potentes aunque tóxicos antiinflamatorios, ya en plena decadencia clínica. Obviamente, está estrechamente relacionado con el rofecoxib. ASPECTOS INNOVADORES La eficacia del celecoxib como analgésico y antiinflamatorio ha sido puesta de manifestos en pacientes con artrosis o artritis reumatoide en ensayos clínicos controlados con placebo y con otros antiinflamatorios de referencia. También ha sido estudiado, con buenos resultados en otras indicaciones superponibles con las de otros antiinflamatorios no esteroídicos. En términos comparativos, celecoxib produce efectos antiinflamatorios y analgésicos en las indicaciones autorizadas equiparables a los conseguidos con naproxeno o diclofenac. Sin embargo, el posible atractivo del perfil terapéutico del celecoxib se sitúa preferentemente en el capítulo de la toxicidad. En este sentido, el fármaco ha sido asociado con una incidencia significativamente menor de efectos adversos gastrointestinales graves del tipo de hemorragia o perforación digestiva superior y úlcera gastroduodenal, en relación a los AINE convencionales. Diversos estudios clínicos comparativos con AINE convencionales, con tratamientos de tres meses de duración, han encontrado una incidencia de úlcera gastroduodenal del 4%, en muchos casos sin diferencias estadísticamente significativas con el placebo, pero sí con los AINE comparadores, que presentaron incidencias del 15-20%. Igualmente, el porcentaje de abandonos del tratamiento es significativamente inferior con celecoxib que con otros AINEs. Hay también estudios clínicos controlados comparativos con el rofecoxib, si bien en una indicación no autorizada (dolor tras cirugía dental menor), donde este último producía efectos analgésicos más potentes, rápidos y duraderos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que tanto el celecoxib como el rofecoxib, no suponen una garantía estricta de ausencia de ulcerogenicidad y

4 tampoco debe olvidarse que no constituyen ninguna alternativa necesariamente segura para los pacientes con úlcera péptica activa. Celecoxib parece que es capaz de afectar en menor manera a la función renal que otros antiinflamatorios no esteroídicos convencionales, como el naproxeno. A pesar de ello, el bloqueo de la síntesis a escala renal (donde la COX-2 sí parece tener un carácter constitutivo) es significativo y capaz de reducir levemente la velocidad de filtración glomerular. Por el contrario, celecoxib no parece afectar a la agregación plaquetaria, ni en general a los mecanismos hemostáticos. Celecoxib fue registrado en Estados Unidos antes que el rofecoxib, situación que se ha invertido en la Unión Europea. Este es el motivo por el cual celecoxib no puede ser valorado como un medicamento innovador en España, a pesar de presentar unas características farmcológicas y terapéuticas muy similares a las del rofecoxib. COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Alivio sintomático de la artrosis. Dosis diarias y coste (en pesetas) CELECOXIB ROFECOXIB DICLOFENAC NAPROXENO PIROXICAM Dosis adulto (mg/día) , Coste diario adultos Coste anual adultos VALORACIÓN CELECOXIB CELEBREX (Monsanto) Grupo Terapéutico (ATC): M01AH. ANTIRREUMÁTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS. Inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB). Indicaciones autorizadas: Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Bensen WG, Fiechtner JJ, MCMillen JI, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomised controlled trial. Mayo Clin Proc 1999; 74(11): Berg J, Fellier H, Christoph T, et al. Pharmacology of selective cyclooxygenase-2 inhibitor, HN : a novel compound exhibiting a marked prefere for the human enzyme in intact cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000; 361(4): Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999; 354 (9196): Filipponi E, Cecchetti V, Tabarrini O, et al. Chemometric rationalization of the structural and physicochemical basis for selective cyclooxygenase-2 inhibition: toward more specific ligands. J Comput Aided Mol Des 2000; 14(3): Lee MW, Kim JH, Jeong DW, et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 expression by diarylheptanoids from the bark of Alnus hirsuta var sibirica. Biol Pharm Bull 2000; 23(4): Leese PT, Hubbard RC, Karim A, et al. Effects of celecoxib, a novelcyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomised, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000; 40(2); Malmstrom K, Daniels S, Kotey P, et al. Comparison of rofecoxib and celecoxib, two cyclooxygenase-2 inhibitors, in postoperative dental pain: a randomised, placebo- and activecomparator-controlled clinical trial. Clin Ther 1999; 21(10): Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC (celecoxib), a novel cyclooxygenase-2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid artritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects. Arthritis Rheum 1998; 41(9): Simon LS, Weaber AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. JAMA 1999; 282(20):

5 - Talley JJ, Bertenshaw SR, Brown DL, et al. 4,5-Diaryloxazole inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2). Med Res Rev 1999; 19(3): Talley JJ, Brown DL, Carter JS, et al. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: a potent and selective inhibitor of COX-2. J Med Chem 2000; 43(5): Whelton A, Schulman G, Wallemark C, et al. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly. Arch Intern Med 2000; 160(10): Zhao SZ, McMillen JI, Markenson JA, et al. Evaluation of the functional status aspects of health-related quality of life of patients with osteoarthritis treated with celecoxib. Pharmacotherapy 1999; 19(11):