Qué necesitan nuestros pacientes para el alivio del dolor osteoarticular persistente? Guías y pautas de manejo.

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1 Qué necesitan nuestros pacientes para el alivio del dolor osteoarticular persistente? Guías y pautas de manejo. Dr. Gustavo Citera (Argentina) RESTIVA (Buprenorfina Transdérmica): Características Farmacológicas. Dr. Enrique Blanco (EE.UU.) Eficacia y seguridad de buprenorfina transdérmica versus tramadol de liberación controlada en dolor osteoarticular crónico. La experiencia en condiciones de vida real. Dr. Mats Karlsson (Suecia) 1

2 Qué necesitan nuestros pacientes para el alivio del dolor osteoarticular persistente? Guías y pautas de manejo Dr. Gustavo Citera Jefe de la Sección Reumatología Subdirector de la Carrera de Médicos Especialistas en Reumatología. UBA IREP. Instituto de Rehabilitación Psicofísica Buenos Aires, Argentina Introducción De acuerdo a las estadísticas disponibles, las enfermedades musculoesqueléticas representan un problema de salud pública creciente, responsable de un alto número de internaciones y visitas médicas, y con un considerable impacto económico. En este sentido, un estudio reciente de Yelin y colaboradores, 1 que abarcó el período , estimó que el número de adultos con artritis y otras enfermedades reumáticas aumentó de 37 a 46 millones en el lapso analizado, con un incremento del 40% de los gastos directos totales. Osteoartritis Dentro de las enfermedades musculoesqueléticas capaces de producir dolor, la osteoartritis (OA) (Tabla 1) es la afección clínicamente más relevante. Las zonas más comúnmente afectadas por esta enfermedad son la columna, las manos, las rodillas y la cadera, siendo estas dos últimas localizaciones las de mayor repercusión clínica. La prevalencia, según estudios radiológicos es del 19-37% para la OA de rodilla, del 27% para la OA de mano y del 7-27% para la OA de cadera; si bien la prevalencia clínicamente sintomática es menor. En un estudio norteamericano, por ejemplo, la incidencia de OA superó la tasa de 600 casos por cada pacientes/años en personas de más de 60 años de edad. 2 Si bien la etiopatogenia de la OA es multifactorial, existe una serie de factores sistémicos que determinarán la susceptibilidad para su desarrollo y otra serie de factores locales que determinarán el sitio y la severidad de la afección (Tabla 2). Es importante descartar el concepto de que la OA es una enfermedad degenerativa. La OA resulta de una falla en la reparación de un daño en los tejidos articulares, originado por estrés mecánico excesivo. Desde esta perspectiva crece el valor de la intervención médica, ya que se podría esperar una reversión del daño del tejido si se reduce el estrés intraarticular. 2

3 Terapéutica del dolor en la OA Para el paciente y para el médico, el problema esencial asociado con la OA es el dolor osteoarticular. El dolor se origina principalmente en la sinovial y el hueso subcondral, pero los ligamentos, meniscos, músculos periarticulares, entesis y cápsula articular también son sitios de origen de dolor osteoarticular. Se debe recordar, que la patogénesis del dolor en OA puede variar de paciente en paciente, e inclusive en el mismo paciente, entre una visita y otra. Dentro del tratamiento no farmacológico del dolor OA, es muy importante que el paciente conozca su enfermedad y tenga nociones de autocuidado que ayuden a reducir el dolor asociado. La reducción de peso, la realización de ejercicios acuáticos y terrestres adecuados (aeróbicos y de fortalecimiento) y la terapia manual con movimientos pasivos y elongación, pueden ayudar a calmar el dolor. Otras medidas no farmacológicas a considerar son el empleo de agentes físicos (frío, calor, balneoterapia, neuroestimulación eléctrica transcutánea), el uso de ortesis (férulas, vendaje, plantillas, realces) y bastones de apoyo, la acupuntura, y la cirugía correctiva cuando existe algún trastorno de alineación. Dentro del tratamiento farmacológico existen diferentes alternativas, pero para la mayor parte de las organizaciones médicas (ACR, EULAR, OARSI), la primera línea de tratamiento para la OA leve y moderada, es el paracetamol. De hecho, en un metaanálisis reciente de 10 estudios aleatorizados y controlados, de paracetamol en OA leve o moderada, se demostró su eficacia para controlar el dolor, aunque sin efecto sobre la rigidez ni la funcionalidad, y baja toxicidad hepática, gastrointestinal y renal en dosis de 2 a 4 g/día. 3 En la segunda 3

4 Figura 1. Factores de riesgo para las complicaciones de las úlceras gastrointestinales Wolfe M, et al línea de tratamiento farmacológico se ubican los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), que constituyen una opción de preferencia para reumatólogos y ortopedistas, entre otras razones porque estos especialistas suelen recibir pacientes con dolores más severos, previamente medicados. Apoyando esta alternativa, se puede citar un trabajo comparativo, aleatorizado, a doble ciego y cruzado, de diclofenac 150 mg (más misoprostol 400 mcg) versus paracetamol 4 g/día, en pacientes con OA de rodilla o cadera, en el cual se observó eficacia superior en el grupo diclofenac luego de 42 días de tratamiento con cada modalidad terapéutica. 4 Sin embargo, en el análisis del uso de AINEs sin duda se debe contemplar también las posibles complicaciones digestivas asociadas al tratamiento, en términos de morbilidad, mortalidad y costos. La Figura 1 describe los principales factores de riesgo para las complicaciones ulcerosas. Los AINEs no selectivos (indometacina, naproxeno, ibuprofeno, diclofenac, piroxicam, sulindac) son los que se asocian con mayor riesgo gastrointestinal, si bien se ha informado que el empleo concomitante de misoprostol u omeprazol reduce este riesgo. El desarrollo de AINEs COX-2 selectivos permitió superar esta problemática, pero a su vez, varios de los fármacos de esta nueva clase debieron ser retirados del mercado por aumento del riesgo cardiovascular. De todos modos, un metaanálisis de estudios que compararon inhibidores de COX-2 con AINEs tradicionales, 5 indicó que la incidencia de eventos trombóticos cardiovasculares es superior con inhibidores de COX-2 comparado con placebo y naproxeno, pero que los resultados son comparables a los observados con otros AINEs tradicionales como ibuprofeno y diclofenac. Otras complicaciones asociadas con los AINEs son el aumento de la tensión arterial y la toxicidad renal; por ello, en aquellos pacientes que no los toleran o tienen contraindicaciones para su uso, se pueden utilizar analgésicos de acción central. En esta clase terapéutica, se incluyen el tramadol en bajas dosis (<400 mg/día) o buprenorfina transdérmica en dosis de 5 a 20 mg por semana, que demostró una clara eficacia versus placebo. 6 En los casos que no responden a los tratamientos anteriormente descriptos o hay una indicación quirúrgica que no es posible realizarse por riesgo elevado o por falta de voluntad del paciente, se pueden utilizar analgésicos opioides potentes 7,8 aunque en general, se requiere la ayuda de un especialista en dolor, especialmente para el manejo de las dosis y los efectos adversos. Otras clases de fármacos que demostraron también ser eficaces y pueden representar una alternativa son la glucosamina, el condroitín sulfato y la diacerina, aunque sus efectos sobre la evolución de la enfermedad son más discutidos. Actualmente se encuentran en desarrollo investigaciones basadas en la inhibición de metaloproteasas de la matriz (doxiciclina y otros fármacos), inhibición de citoquinas (IL 1 Trap), inhibición del óxido nítrico, inhibición de p38 MapK y trasplante de células madre. 4

5 Conclusiones La OA es una enfermedad de prevalencia creciente y gran impacto en términos de morbilidad y demanda de recursos médicos. El dolor asociado a la OA es la principal preocupación de pacientes y médicos, y requiere como primer paso una adecuada evaluación clínica, educación del paciente e instauración de medidas no farmacológicas. Como tratamiento farmacológico de primera línea se propone el empleo de paracetamol <4 g/día junto con tratamiento local, seguido de AINEs solos o combinados con paracetamol, analgésicos de acción central (tramadol, buprenorfina transdérmica) y por último, opioides potentes. RESTIVA (Buprenorfina Transdérmica): Características Farmacológicas Dr. Enrique Blanco Médico Farmacólogo Clínico Fellow American College of Clinical Pharmacology Executive Director, Medical/Marketing, Latin America Mundipharma LLC Miami, U.S.A Propiedades básicas de la buprenorfina La buprenorfina es un analgésico semisintético de acción central, con un comportamiento totalmente diferente a otros opioides. 9 En primer lugar, por su afinidad de unión agonista parcial a los receptores opioides µ parcialmente agonista, pero con potencia analgésica 30 a 100 veces superior a la morfina. Además posee efectos antagonistas sobre el receptor K, lo cual le otorga una característica distintiva pues produce un efecto techo sobre la depresión respiratoria que representa un factor de seguridad muy importante, como fuera demostrado en voluntarios sanos (Figura 2). 10 Figura 2. Seguridad de la buprenorfina en relación con la depresión respiratoria. 5

6 A diferencia de otros opioides no tiene efecto inmunosupresor, y ejerce un efecto antihiperalgésico, precisamente por su actividad sobre los receptores. Otra propiedad diferencial es su carácter lipofílico. En cuanto a la farmacocinética, su biodisponibilidad oral es muy baja (15%), y se eleva por vía sublingual. Tiene un solo metabolito activo, la norbuprenorfina, mientras que los restantes metabolitos son glucuronizados. La buprenorfina no se elimina por vía renal, como muchos otros opioides, sino por vía biliar; de modo que el grado de insuficiencia renal no afecta el tratamiento. Perfil del producto Restiva (buprenorfina transdérmica) Las 3 concentraciones disponibles en el mundo para buprenorfina transdérmica de aplicaión semanal corresponde con parches de 5, 10 y 20 µg/hora. La característica más importante de los parches de buprenorfina transdérmica es que la sustancia activa se encuentra mezclada con el adhesivo hipoalergénico de manera tal que el parche funciona en base a gradientes de presión. La lipofilicidad de la buprenorfina permite que el paso a través de la piel sea adecuado, por difusión. Los estudios clínicos demostraron alivio contínuo del dolor moderado a severo, ya sea lumbar o asociado con osteoartritis crónica, con un excelente perfil de seguridad. A diferencia de los AINEs, la buprenorfina no se asocia con toxicidad gastrointestinal, no se necesita ajuste de la dosis en ancianos o pacientes con insuficiencia renal, y tampoco en aquellos con insuficiencia hepática leve a moderada y la irritación de la piel generalmente es mínima. La buprenorfina transdérmica ofrece un tratamiento apropiado de una única dosis semanal, y los efectos colaterales típicamente asociados con los analgésicos centrales, incluyendo la constipación, son menores con el uso de la formulación transdérmica. En cuanto al uso de los parches, la Figura 3 muestra las localizaciones más adecuadas para su colocación, y se debe evitar el calor excesivo durante su uso. Toxicología preclínica Se han realizado múltiples estudios toxicológicos en diversas especies, que mostraron la ausencia de problemas de seguridad en dosis 3 mil a 4 mil veces más altas que las utilizadas en seres humanos. Las investigaciones incluyeron 4 estudios de dosis únicas, 31 de dosis repetidas (incluyendo 15 de rango de dosis), 6 ensayos de toxicología reproductiva, 4 de toxicología genética, 4 de tolerabilidad local y 2 de carcinogénesis (en ratas y en ratones TgAC). Evidencia clínica La buprenorfina transdérmica cuenta con una experiencia clínica de más de 40 ensayos clínicos completados a la fecha, incluyendo 20 estudios Fase I, 15 estudios Fase II/III, y 6 estudios Fase III/IIIb en curso, con un total de más de pacientes expuestos al fármaco. Figura 3. Sitios recomendados para la aplicación de los parches de buprenorfina transdérmica. 6

7 Figura 4. Curva de concentración en función del tiempo en adultos jóvenes y ancianos. Figura 5. Comparación de niveles plasmáticos de buprenorfina por distintas vías de administración: transdérmica vs sublingual. Entre los hallazgos clínicos que avalan el uso de este producto, uno de los puntos centrales a resaltar es la comprobación del mantenimiento de adecuados niveles plasmáticos de buprenorfina durante 7 días, tanto en sujetos jóvenes como ancianos. Por lo cual no es necesario el ajuste de la dosis con la edad (Figura 4). Además se observó por los perfiles de concentración que no existe acumulación plasmática y que la vida media de eliminación es del orden de las 26 horas. También se constató que la administración de calor aumenta la liberación del fármaco en un 26 a 55%, y que el sistema de parche transdérmico permite alcanzar niveles más estables del fármaco que la administración sublingual (Figura 5). 7

8 Conclusiones La buprenorfina es un analgésico central con propiedades únicas, con acción agonista parcial sobre el receptor opioide µ y antagonista sobre el receptor k, y buena lipofilicidad. Los parches transdérmicos de buprenorfina (Restiva ) constituyen la primera opción transdérmica de aplicación cada 7. La experiencia en múltiples estudios preclínicos y clínicos, con miles de pacientes incluidos, respaldan su uso ya aprobado en Europa, Asia, Australia, y próximamente en Canadá y EE.UU. La dosificación disponible incluye parches de 5, 10 y 20 µg/hora, y esta opción constituye una alternativa importante para los pacientes que requieren analgesia continua que no se logra con paracetamol; comenzando con la dosis más baja, es posible lograr alivio del dolor dentro de las 24 horas. Por sus características especiales, la buprenorfina transdérmica ofrece un perfil de seguridad mejorado, respecto a otros analgésicos de acción central, asociándose con menos efectos adversos. A diferencia de los agonistas µ puros, se demostró un efecto techo sobre la depresión respiratoria en voluntarios sanos. 10 Eficacia y seguridad de buprenorfina transdérmica versus tramadol de liberación controlada en dolor osteoarticular crónico La experiencia en condiciones de vida real Dr. Mats Karlsson Médico Especialista en Tratamiento del Dolor Director de la Clínica Sankt Olof, Falköping Suecia Introducción La experiencia clínica con buprenorfina transdérmica cuenta con los resultados de un importante estudio realizado para evaluar la utilidad de este fármaco en el contexto de la atención médica real. El estudio NOTERA, 11 fue una investigación sobre dolor realizada en Suecia y diseñada para evaluar la eficacia y tolerabilidad de buprenorfina transdérmica en comparación con tramadol en sujetos con dolor persistente moderado a severo asociado a osteoartritis de cadera y/o rodilla. Este análisis intenta resolver algunas dificultades observadas en investigaciones previas sobre el empleo de analgésicos opioides u otras medicaciones para el dolor, considerando al mismo tiempo no sólo los puntajes de dolor expresados por el paciente sino también la recuperación de la funcionalidad. Estudio NOTERA El estudio NOTERA incluye una comparación directa con tramadol, el analgésico más utilizado en Suecia y en otras partes del mundo. El objetivo de esta investigación fue demostrar la no inferioridad de la buprenorfina transdérmica respecto de la eficacia de tramadol de liberación controlada. El estudio tuvo un diseño aleatorizado, abierto, controlado y multicéntrico, con grupos paralelos, y utilizó la escala Box-scale 11 (BS-11) para evaluar la eficacia. Como variables secundarias se consideró el uso de medicación de rescate, la calidad del sueño, los resultados de la evaluación global y la preferencia de los pacientes. Además, se incluyeron otras variables de eficacia exploratorias como un cuestionario específico para valorar la funcionalidad, el dolor y la rigidez en pacientes con dolor por 8

9 Figura 6. Diseño del estudio NOTERA osteoartritis (WOMAC) y un cuestionario general de salud (EQ-5D); además, se evaluó la seguridad preguntándole a los pacientes acerca de posibles efectos adversos. Los pacientes participaron en una fase de preinclusión inicial de 1 semana, seguida de 12 semanas de tratamiento (con titulación permitida en base a la eficacia) para aquellos con puntaje de 4 o más en la escala BS-11 luego de la preinclusión, y otras 2 semanas adicionales de seguimiento sin tratamiento (Figura 6). En total fueron aleatorizados 69 pacientes al grupo buprenorfina transdérmica y 66 al grupo tramadol y completaron el tratamiento el 80% y 68%, respectivamente. Los grupos de tratamiento presentaron similares características demográficas y clínicas iniciales, en cuanto a la edad (promedio 64,4 y 64,2 años respectivamente), pacientes de más de 65 años ( 47,8% vs 38,5%) o más de 75 años (17,4% vs 13,8%), proporción de mujeres (59,4% vs 53,8%) y distribución de los sitios de dolor. Al analizar la eficacia en función del puntaje BS-11 promedio, se comprobó la no inferioridad de la buprenorfina transdérmica para aliviar el dolor (Figura 7). Ambos tratamientos lograron reducir el dolor respecto del ingreso en forma clínicamente relevante y estadísticamente significativa. La titulación de ambos tratamientos hasta la optimización de sus efectos mostró el mismo patrón, alcanzando la meseta, con niveles aceptables de alivio del dolor, a la semana 6. El uso de medicación de rescate también mostró un patrón similar en ambos grupos, alcanzándose una Figura 7. Eficacia de buprenorfina transdérmica vs tramadol de liberación controlada de acuerdo al puntaje BS-11 promedio en el estudio NOTERA 9

10 meseta luego de 3 semanas de tratamiento, con el uso de aproximadamente 1 g de paracetamol por día. Más allá de estas similitudes, se observaron ciertas diferencias entre ambos tratamientos evaluados, que resultó favorable a buprenorfina transdérmica, y estuvo relacionada con una mejor recuperación de la funcionalidad. En particular, se observó que, si bien ambos tratamientos lograron reducir el número de noches con despertares a causa del dolor (en promedio en 2 noches al final del estudio en los dos grupos), fue mayor el porcentaje de pacientes que mejoró su calidad de sueño en al menos una categoría en el grupo buprenorfina transdérmica. Cuando se les solicitó a los pacientes que clasificaran el grado de alivio del dolor que experimentaron con la medicación en estudio, comparado con la analgesia premedicación, un número significativamente mayor de pacientes de la población según intención de tratamiento reportó la categoría bueno o muy bueno con buprenorfina transdérmica. Estos resultados se repitieron cuando se analizó la respuesta de los investigadores. Con respecto a las variables exploratorias, se comprobó una mejoría significativa en las subescalas de OA WO- MAC desde el ingreso al final del estudio; y al evaluar el cuestionario EQ-5D se evidenció una mejoría significativa desde el ingreso en la clasificación de ansiedad/depresión en el grupo tramadol. El patrón de tolerabilidad fue similar entre los grupos y no se observaron eventos adversos graves con buprenorfina transdérmica (vs 3 casos con tramadol). Los eventos adversos más frecuentes con tramadol fueron náuseas, fatiga y dolor, mientras que con la buprenorfina transdérmica fueron náuseas, constipación y vértigo. La tasa de discontinuación del tratamiento por eventos adversos fue del 14,5% con buprenorfina transdérmica y del 29,2% con tramadol. Con respecto a la preferencia del tratamiento, los pacientes indicaron su preferencia por la opción de un parche transdérmico semanal, en lugar de 1 comprimido 2 veces por día, en ambos grupos (Figura 8). Conclusiones Los resultados del estudio NOTERA, basados en la práctica clínica real, mostraron que la buprenorfina transdérmica en 1 parche semanal logró aliviar el dolor en forma clínicamente relevante y estadísticamente significativa, de igual modo que el tramadol de liberación controlada. El perfil de tolerabilidad fue similar entre ambos tratamiento, pero la discontinuación prematura fue dos veces más alta en el grupo tramadol respecto de la buprenorfina transdérmica. Al ser consultados, el 70% de todos los pacientes del estudio, independientemente de la medicación recibida, preferirían un tratamiento con parche transdérmico semanal. En resumen, el parche semanal de buprenorfina transdérmica es un analgésico efectivo y bien tolerado, con eficacia comparable a tramadol de liberación controlada, en el tratamiento del dolor articular persistente asociado con osteoartritis. Figura 8. Preferencia de los pacientes para un futuro tratamiento del dolor 10

11 Referencias Yelin E, et al. Medical care expenditures and earning losses among persons with arthritis and other rheumatic conditions in 2003, and comparisons with Arthritis & Rheumatism 2007;56(5): Olivera SA et al: Incidence of symptomatic hand, hip, and knee osteoarthritis among patients in a health maintenance organization. Arthritis Rheum 1995; 38:1139 Zhang W, et al. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis?: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: Pincus T, et al. A randomized, double-blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 2001; 44: Kearney PM, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and tradicional non-steroidal anti-inflamatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomized trials. BMS 2006; 332: Craig J, et al. Buprenorphine transdermal delivery system in adults with persistent noncancer-related pain syndromes who require opioid therapy: a multicenter, 5-week run-in and randomized, double-blind maintenance of analgesia study. Clin Ther 2007; 29(10): Markenson JA, et al. Treatment of persistent pain associated with osteoarthritis with controlled-release oxycodone tablets in a randomized controlled clinical trial. Clin J Pain 2005; 21(6): Langford, et al. Transdermal fentanyl for improvement of pain and functioning in osteoarthritis. A randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54: Budd K y Raffa R. Buprenorphine The Unique Opioid Analgesic, Pharmacology and Clinical Application, Georg Theime Verlag, Stuttgart, New York, Dahan A et al. Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. Br J Anaesth 2005; 94(6): Karlsson M y Berggren AC. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10, and 20 mug/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150, and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: A 12-week, randomized, open-label, controlled, parallelgroup noninferiority study. Clin Ther 2009;31(3):

12 12 Mundipharma AG Complejo Empresarial Urbana I Intendente Coronel Amaro Avalos Edificio 1-3º Piso - (B1605 EBQ) Munro - Pdo de Vte. López Pcia. de Buenos Aires - Tel. (011) : RESTIVA es una marca registrada. Bajo licencia de MUNDIPHARMA LABORATORIES GmbH, Basilea, Suiza.