DIACEREÍNA. GALAXDAR (Lácer)

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1 DIACEREÍNA GALAXDAR (Lácer) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M01AX. ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMATICOS. Otros. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento sintomático de la artrosis. ANTECEDENTES La artrosis, osteoartritis o enfermedad articular degenerativa es con toda seguridad la alteración más frecuente y la principal causa de discapaciadad crónica en las personas mayores en los países desarrollados. En este sentido, se estima que cerca de un 70% de las personas mayores de 65 años presentan algún signo o síntoma de artrosis, porcentaje que asciende por encima del 80% en los mayores de 75 años. Pero, en realidad, la artrosis no es una enfermedad específica sino más bien un grupo heterogéneo de alteraciones de las articulaciones, caracterizadas patológicamente por la destrucción focal del cartílago articular, por cambios en el hueso subcondral (con formación de microfracturas y de quistes) y por formación de osteofito. Tradicionalmente se la suele clasificar en primaria o idiopática (de origen desconocido), y secundaria, cuando el proceso deriva de lesiones articulares previas de origen metabólico, anatómico, traumático, inflamatorio, etc. Desde el punto de vista clínicos, la artrosis se caracteriza por la presencia de dolor y reducción de la movilidad en las articulaciones afectadas, que experimenta como rigidez. En cualquier caso, el síntoma cardinal es el dolor, siempre asociado al movimiento de la articulación. De ahí que el dolor mejore en estos pacientes con el reposo. El dolor artrósico es de carácter difuso y a medida que la enfermedad progresa aparece con cualquier movimiento de la articular, por pequeño que sea. A diferencia de otros cuadros inflamatorios articulares, como la artritis reumatoide, la rigidez articular dura poco tras levantarse de la cama (generalmente, menos de 15 minutos). Como es obvio, y dado que carácter incurable de la enfermedad, el principal objetivo terapéutico de la artrosis es el control del dolor y, subsidiariamente, la mejora de la función articular. Para ello, la pauta terapéutica estándar es el empleo de analgésicos no opiáceos, en especial paracetamol. Cuando esto no es suficiente, se recurre a antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) y, eventualmente, a corticosteroides administrados por vía intraarticular (en cuadros agudos). La respuesta inflamatoria siempre va acompañada por la liberación de diversos prostanoides. El más frecuentemente encontrado es la prostaglandina E2 (PGE2) y, en menor medida, la PGI2. Además, durante los procesos más inmediatos de la inflamación, los mastocitos liberan PGD2. Todos ellos son potentes vasodilatadores, lo que provoca que las arteriolas precapilares aumenten su calibre, conduciendo al

2 típico color rojo ("rubor") en la piel correspondiente a las áreas inflamadas. Además, potencian el efecto de la bradicinina y de la histamina sobre la permeabilidad vascular, favoreciendo la formación del típico edema ("tumor"), aunque no tienen un efecto directo de este tipo, y potenciando el efecto algógeno (doloroso) de la bradicinina. La PGE2 tiene una cierta capacidad de retrocontrol del proceso inflamatorio, a través de la regulación de las células inflamatorias. En este sentido, es capaz de reducir la liberación de enzimas lisosómicas y formación de radicales superóxido por los neutrófilos. También inhibe la activación de los macrófagos y de los linfocitos. Sin embargo, este efecto regulador es muy limitado y frecuentemente es sobrepasado el propio proceso inflamatorio. La síntesis de prostanoides se produce en tres pasos: 1. Hidrólisis del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos, mediante la acción de la fosfolipasa A2. 2. Oxigenación del ácido araquidónico a PGG2 y posteriormente, hidroperoxidación de esta última a PGH2. Estas dos reacciones (oxigenación y peroxidación) están catalizadas por el mismo enzima, la prostaglandina endoperóxido H sintasa, de la que ahora se sabe que existen dos isoformas, la 1 y la 2, más conocidas como ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2). 3. Conversión de PGH2 en prostanoides con actividad biológica. a. Prostaglandina E2 (PGE2).- Se forma por acción del enzima endoperóxido isomerasa. Actúa, al menos, sobre tres receptores diferentes. i. EP1: contracción de la musculatura gastrointestinal y bronquial; ii. EP2: broncodilatación, vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal y relajación de la musculatura gastrointestinal; iii. EP3: contracción muscular gastrointestinal, inhibición de la secreción ácida gástrica, incremento de la producción de moco gástrico, inhibición de la lipolisis, inhibición de la liberación de histamina y serotonina y estimulación de la contractilidad uterina. iv. Además de las acciones citadas, existen otras de las que se ignora cuál es el receptor responsable de las mismas. Son la fiebre, la inhibición de la proliferación de linfocitos T, la inhibición de la activación de macrófagos, la estimulación de la liberación de hormonas hipofisarias y la estimulación de la liberación de eritropoyetina por parte del riñón. b. Prostaglandina F2a (PGF2a).- Sintetizada por acción de la endoperóxido reductasa. Induce el proceso de luteolisis, además de provocar una contracción del miometrio y broncoconstricción. c. Prostaglandina D2 (PGD2).- Provoca vasodilatación, relajación de la musculatura gastrointestinal, relajación uterina e inhibición de la agregación plaquetaria. d. Tromboxano A2 (TXA2).- Se forma a partir de PGH2 por acción de la tromboxano sintasa. Este proceso tiene lugar en las células musculares de los vasos sanguíneos, en las células cardíacas y, muy especialmente, en

3 las plaquetas. El TXA2 es muy inestable (su semivida es de apenas 30 segundos), hidrolizándose de forma espontánea (sin participación enzimática) en TXB2, un producto sin ninguna actividad biológica. Produce vasoconstricción y broncoconstricción. Provoca la agregación plaquetaria. e. Prostaciclina (PGI2).- Formada por acción del enzima prostaciclina sintasa, situado a nivel microsomal, especialmente de las células epiteliales de la íntima de la arteria aorta. Es un fuerte vasodilatador y el inhibidor más potente de la agregación plaquetaria que existe en el organismo. Produce vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y fibrinolisis. La ciclooxigenasa es un homodímero que tiene un peso molecular elevado (144 kd - kilodaltons). En términos bioquímicos es una dioxigenasa, que contiene un átomo de hierro (Fe) formando parte de un grupo hemo, el cual constituye un cofactor indispensable para el funcionamiento del enzima. Este tiene una peculiaridad muy importante: desarrolla dos acciones diferentes. En primer lugar ejerce un efecto ciclooxigenasa, para luego actuar como una hidroperoxidasa sobre el sustrato resultante de la acción anterior. La interleucina 1 (IL-1) es uno de los principales responsables de la activación de los osteoclastos presentes en el espacio articular, implicados en la destrucción del cartílago, de los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral, que afecta típicamente a los pacientes con cuadros de artrosis. ACCIÓN Y MECANISMO La diacereína es un agente analgésico y antiinflamatorio, que actúa básicamente inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo irreversible (inactivación) de la ciclooxigenasa (COX). La inactivación del enzima, que implica la destrucción de la actividad catalítica del enzima, implica que esta actividad no podrá ser recuperada hasta que las células de los tejidos circundantes sinteticen nuevas moléculas de enzima. Esta es la forma en que el ácido acetilsalicílico y algunos derivados (pero no de los salicilatos no acetilados) actúan. Provocan una reacción de acilación (acetilación) de la cadena peptídica del enzima, concretamente en la serina (en la posición 530), alterando definitivamente la conformación molecular, con pérdida de la actividad ciclooxigenasa, aunque no de la hidroperoxidasa. En cualquier caso, con la primera es suficiente. La diacereína reduce la producción de interleucina 1 (IL-1), lo que redunda en una disminución de las acciones biológicas de esta última. Concretamente, la IL-1 parece tener un papel relevante en la inflamación a nivel sinovial, facilitando la destrucción ósea y del cartílago en el área articular. Igualmente, parece activar la producción de colagenasa en células sinoviales, fibroblastos y condrocitos en el espacio articular. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Existen dos grandes grupos de derivados del ácido orto-hidroxibenzoico o salicílico. Se trata de los que tienen el grupo hidroxilo (-OH) libre, a los que genéricamente se denominan salicilatos puros, y los que lo tienen esterificado con ácido acético, que forman los los acetilsalicilatos. Esta pequeña diferencia estructural tiene una importancia farmacológica decisiva, ya que inhiben la síntesis de prostanoides

4 mediante mecanismos diferentes y, lo que es más importante, unos lo hacen de forma reversible (salicilatados) mientras que los otros provocan una inactivación irreversible de la ciclooxigenasa (acetilsalicilatos). Salicilatos puros: Los salicilatos actúan de forma muy inespecífica, bloqueando la formación de radicales óxido, indispensables para el funcionamiento de la ciclooxigenasa. Este mecanismo, que no sólo afecta a ese enzima, sino también a otros sistemas metabólicos implicados en reacciones de óxido-reducción, precisa del aporte de dosis elevadas del medicamento para desarrollar un efecto clínico significativo. Farmacológicamente, los salicilatos "puros" tienen un efecto antiinflamatorio débil y en cualquier caso muy poco útil en términos clínicos. Tienen algo más interés como analgésicos y antipiréticos, efectos que, en algún caso, producen más o menos al mismo nivel que el resto de los fármacos antiinflamatorios. Su acción inespecífica es una fuente de efectos adversos, ya que obliga a emplear dosis muy elevadas (casi siempre expresadas en gramos), para que actúen sobre la ciclooxigenasa. Pero eso supone que también otros sistemas que incluyan fisiológicamente la formación de iones radicales van a verse afectados. El ejemplo más conocido es el la fosforilación oxidativa, un proceso de transferencia de electrones que se produce en la pared interna de las mitocondrias, cuya participación en los procesos de respiración celular es trascendental. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa provocada por dosis elevadas de salicilatos es responsable de los principales síntomas de la intoxicación metabólica: hiperpirexia, desequilibrio hidroelectrolítico, etc. Acetilsalicilatos: La simple acetilación del hidroxilo (OH) del ácido salicíclico implica un cambio radical en el mecanismo de acción, que pasa de ser una inhibición inespecífica y reversible del la ciclooxigenasa, a convertirse en una inactivación selectiva e irreversible. Las consecuencias inmediatas de ese cambio farmacológico son un efecto antiinflamatorio neto, un efecto relajante sobre la musculatura lisa de ciertos órganos y tejidos, como el útero, amén del efecto analgésico y antipirético, junto con el desarrollo de un efecto antiagregante plaquetario (con dosis pequeñas). Y, lo que es igualmente importante, la ausencia de efectos sobre otros sistemas bioquímicos orgánicos. Todo descansa en la capacidad del ácido acetilsalicílico en ceder su grupo acetilo a estructuras receptoras. Lo que ocurre es que esta cesión es bastante selectiva y, además de ciertas esterasas sanguíneas y hepáticas, sólo lo hace a un aminoácido especial de la ciclooxigenasa, la serina (Ser) situada al final de la cadena (posición 530,

5 extremo N-terminal). Esta acetilación provoca un cambio en la conformación de la ciclooxigenasa, haciendo que ésta pierda su capacidad catalítica. Y puesto que la acetilación implica la formación de un enlace covalente (y, por tanto, muy estable), el proceso es irreversible y supone la pérdida irrecuperable de la actividad del enzima. Sólo la biosíntesis de más moléculas de ciclooxigenasa hará posible producir nuevos prostanoides, pero durante el período requerido para producir nuevas moléculas de enzima, la síntesis de prostanoides permanecerá detenida o, al menos, frenada. El descubrimiento de las dos isoformas de ciclooxigenasa, ha planteado la duda de si el ácido acetilsalicílico actuaría de igual manera sobre la COX-2 a como lo hace sobre la COX-1. Los resultado preliminares sugieren un lugar de acción diferente, aunque con consecuencias similares. Así, se ha apuntado como aminoácido receptor del grupo acetilo a otro resto de serina (Ser), pero en este caso se trata del situado en posición 516. Sea como fuere, el efecto supone una alteración conformacional irreversible de la ciclooxigenasa. Se han hecho diversas variaciones estructurales al ácido acetilsalicílico, aunque, a diferencia de lo ocurrido con el ácido salicílico, los resultados no han sido satisfactorios, no superando en ningún caso al propio origen. La primera y más obvia modificación estructural es la formación de ésteres a partir del grupo carboxílico. Otra de las opciones químicas diversificadoras es la inclusión de un segundo resto acetoxi, para redoblar el efecto acetilante del fármaco. Es el caso de la diacereína, si bien el núcleo de su estructura química, que recuerda abiertamente el núcleo antraquinónico de los senósidos (con potentes propiedades laxantes), justifica también una parte de sus efectos secundarios más comunes, la diarrea. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad de la diacereína ha sido contrastada en ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores farmacológicamente activos. En un estudio aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado sobre 484 pacientes con osteoartritis de rodilla, se les administró durante 16 semanas diacereína, en dosis de 25, 50 o 75 mg/12 h, o placebo. Los resultados del estudio mostraron que la dosis de 50 mg/12 h fue estadísticamente superior al placebo en el control del dolor (escala visual analógica) y en parámetros específicos de osteoartritis (escala WOMAC 1 ). Los datos correspondientes a las dosis de 25 y 75 mg/12 h mostraron también una tendencia de superioridad sobre el placebo, pero sin alcanzar la significación estadística. La incidencia de efectos adversos fue superior con la dosis más elevada. En otro ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, realizado sobre 507 pacientes con osteoartritis de cadera, se administró a lo largo de tres años diacereína (50 mg/12 h) o placebo. El 25% de los pacientes tratados con diacereína abandonaron el estudio por la incidencia de efectos adversos y otro 7% por falta de eficacia, frente a un 12% y 14% con placebo, respectivamente. Al final del estudio, los porcentajes de pacientes con progresión radiográfica de la osteoartritis (medida como una pérdida del espacio articular igual o superior a 0,5 mm) fueron del 50,7% con diacereína y del 60,4% con placebo. Entre los pacientes que finalizaron 1 WOMAC: Western Notario and McMaster University Osteoartritis Index.

6 el estudio, el estrechamiento medio del espacio articular fue de 0,18 mm con diacereína y de 0,23 mm con placebo. En un ensayo clínico aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, con un diseño factorial 2 x 2, realizado sobre 286 pacientes con osteoartritis de cadera, se formaron cuatro grupos de tratamiento: diacereína, tenoxicam, diacereína+tenoxicam y placebo. El estudio se llevó a cabo a lo largo de ocho semanas de tratamiento. Al final del estudio se observó que la diacereína y el tenoxicam no inerfirieron entre sí, mostrándose ambos superiores al placebo, tanto solos o en combinación. La diacereína comenzó a mostrar su efecto terapéutico a partir de las primeras cuatro semanas. Se registró la aparición de diarrea en el 37% de los pacientes, frente a un 4% con placebo. ASPECTOS INNOVADORES La diacereína es un agente analgésico y antiinflamatorio, que actúa básicamente inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediante el bloqueo irreversible (inactivación) de la ciclooxigenasa (COX). Se trata de un derivado diacetilado de la reína (estructura antraquinónica, con propiedades laxantes), pero que recuerda abiertamente al ácido acetilsalicílico, tanto estructural como farmacológicamente. La diacereína ha demostrado también reducir la producción de interleucina 1 (IL-1), lo que ha sido asociado con una disminución de las acciones biológicas de esta última. En este sentido, la IL-1 parece tener un papel relevante en la inflamación a nivel sinovial, facilitando la destrucción ósea y del cartílago en el área articular, y además activa la producción de colagenasa en células sinoviales, fibroblastos y condrocitos en el espacio articular. Aunque el paracetamol sigue siendo considerado generalmente como tratamiento de elección de la osteoartritis, debido a que en esta condición el componente doloroso suele predominar sobre el inflamatorio y la tolerabilidad del paracetamol es algo mejor que la de los AINE convencionales. No obstante, esta tendencia está cambiando paulatinamente con la mejor utilización de los AINE convencionales, así como con el desarrollo de terapias preventivas de la toxicidad digestiva de estos últimos. Igualmente, el asentamiento definitivo de los coxibes está modificando los hábitos médicos de prescripción en esta indicación. Además de los AINE y los corticoides intra-articulares (en los cuadros resistentes y altamente dolorosos), la osteoartritis está siendo tratada con una serie de medicamentos genéricamente denominados Fármacos sintomáticos de acción lenta para la osteoartritis (SYSADOA, en la terminología inglesa: symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis). A pesar de tener un lento comienzo de acción (su efecto tarda entre cuatro y seis semanas en manifestarse), va incrementando gradualmente su eficacia clínica, alcanzado un nivel similar o ligeramente inferior al de los AINE. Sin embargo, la reducción sintomática alcanzada dura más tiempo que con estos últimos, permaneciendo incluso durante cuatro a ocho semanas tras la suspensión del tratamiento. Entre estos últimos fármacos cabe citar al condroitin-sulfato y a la glucosamina, grupo al que se agrega ahora la diacereína (si bien, no puede olvidarse su analogía con el más clásico de los AINE: el ácido acetilsalicílico). El papel terapéutico definitivo de la diacereína está aún por ser establecido en relación con el resto de los

7 fármacos, aunque los datos clínicos parecen indicar un leve pero significativo efecto modificador sobre la progresión del deterioro articular en los pacientes con osteoartritis de cadera.

8 OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Diflunisal Dolobid Frosst 1982 Fosfosal Disdolen Uriach 1984 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis (adultos) y coste Diacereína Acido Acetilsalicíli co Diflunisal Fosfosal Piroxicam Naproxeno Dosis diaria 50 mg/12 h 750 mg/8 h 500 mg/12 h 1200 mg/12 h 20 mg/24 h 500 mg/12 h Coste diario 0,79 0,30 0,45 0,49 0,23 0,34 VALORACIÓN DIACEREÍNA GALAXDAR (Lácer) Grupo Terapéutico (ATC): M01AX. Otros antiinflamatorios y antirreumaticos. Indicaciones autorizadas: Tratamiento sintomático de la artrosis VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. BIBLIOGRAFÍA - Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M; ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum. 2001; 44(11): Fagnani F, Bouvenot G, Valat JP, Bardin T, Berdah L, Lafuma A, Bono I, Eschwege E, Dreiser RL. Medico-economic analysis of diacerein with or without standard therapy in the treatment of osteoarthritis. Pharmacoeconomics. 1998; 13(1 Pt 2): Falgarone G, Dougados M. Diacerein as a disease-modulating agent in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2001; 3(6): Hochberg MC, Dougados M. Pharmacological therapy of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001; 15(4): Nguyen M, Dougados M, Berdah L, Amor B. Diacerhein in the treatment of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum. 1994; 37(4): Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B, Cohen P, Nahir MA, Choquette D, Wigler I, Rosner IA, Beaulieu AD. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo-controlled trial. The Diacerein Study Group. Arthritis Rheum. 2000; 43(10): Polisson R. Innovative therapies in osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2001; 3(6):