TOXICIDAD CARDIOVASCULAR DE LOS AINEs Y COXIBs

Transcripción

1 TOXICIDAD CARDIOVASCULAR DE LOS AINEs Y COXIBs Dr. Gustavo Mönckeberg F Medicina Interna Reumatología Hospital SanLago Oriente Dr. Luis Tisné Brousse

2 Introducción Los AINEs no seleclvos, han sido ampliamente usados para el manejo del dolor en diferentes condiciones. Su uso por períodos largos, se ha visto limitado por potenciales efectos adversos gastroiteslnales: Úlceras sintomálcas 2-4% 50% complicadas con hemorragia o perforación hospitalizaciones año EEUU

3 Otras RAM Efectos adversas: GastrointesLnales Renales HepáLcas CNS: Cefalea- MeningiLs aséplca (liposolubles que cruzan BHE: Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno) Reacciones de Hipersensibilidad

4 Factores de Riesgo DigesLvo

5 La solución COX2: ROFECOXIB VIGOR trial (Vioxx GastrointesLnal Outcomes Reserch) Toxicidad GI en pacientes AR: Rofecoxib vs Naproxeno. 5 veces más IAM: Naproxeno protector? N Engl J Med 2000; 343: APPROVe trial (Adenomatous Polyp PrevenLon on Vioxx) Eventos CV en prevención de Ca. Colorectal: 2586 pacientes randomizados a Rofecoxib vs Placebo Aumentó el riesgo de eventos CV 2 veces. N Engl J Med 2005;352:

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7 Más de Rofecoxib Meta- análisis confirma aumento del riesgo relalvo para IAM: RR 2,66 Lancet 2004; 364: 2021 Cohorte danesa de post- IAM: 3914 pacientes que reciben Rofecoxib vs otros AINEs. Aumenta riesgo de muerte y reinfarto: RR 2,27 El riesgo aumenta desde el 7º día y se manlene al desconlnuar la terapia CirculaLon 2011; 123: 2226

8 Y qué pasa con Celecoxib? Único inhibidor COX- 2 aprobado por la FDA. Incluido en la canasta AUGE para OA y AR en Chile. >10 años de uso en la práclca clínica.

9 Y qué pasa con Celecoxib? APC trial (Adenoma PrevenLon with Celecoxib) Recurrencia de adenoma colorrectal postpolipectomía: celecoxib 200 vs 400 vs placebo en 2035 pacientes. Aumentaron eventos CV (IAM, ACV y mortalidad CV), por lo que se desconlnuó el estudio. NEJM 2006; 355: 873 PreSAP trial: Prevención de pólipo de colon en 561 sujeto: Celecoxib 400 mg vs placebo Aumento del riesgo, pero no estadíslco (RR: 1,3) NEJM 2006; 355: 885

10 En suma con celecoxib Subanálisis de los eventos CV en los 2 estudios en prevención de adenoma, concluye que aumenta el riesgo de manera dosis dependiente: Celecoxib 200 mg RR 2,6 Celecoxib 400 mg RR 3,4 Aumento significalvo de la PA con doble dosis CirculaLon 2006; 114: 1028

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12 Efectos de los eucosanoides PGI2 (prostaciclina): Preserva función renal Vasodilatación agregación plaquetas PGE2: Fiebre Hiperalgesia secreción de ácido y mucus. TXA2: Vasoconstricción agregación plaquetaria

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14 COX1 vs COX2 Cox- 1 Enzima consltulva de todos los tejidos. Regula procesos celulares normales (citoprotrección gástrica, homeostasis vascular, agregación plaquetaria, hemodinamia intraglomerular). Cox- 2 Enzima consltulva sólo en cerebro, riñón y hueso. Inducible en sistema cardiovascular durante estados inflamatorios. Expresión aumentada en HTA, ICC y nefropava diabélca.

15 La explicación La diferencia de toxicidad entre los AINEs y COXIBs, en parte se explican por la magnitud en que son capaces de inhibir, a cada una de las isoformas de CICLOXIGENASA.

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17 SelecLvidad COX2 Se preserva protección de mucosa gástrica (COX- 1) Se preserva protección renal (COX- 1) Se manlene síntesis de TX A2 plaquetario (COX- 1) Se bloquea síntesis de PG I2 endotelial (COX- 2)

18 La paradoja COX2 Plaquetas sólo expresan COX- 1: AINE COX- 2 respeta producción de TxA2 Efecto vasoconstrictor y pro- agregante Endotelio expresa ambas COX: Estrés hemodinámico induce COX- 2 AINE COX- 2 suprime el PGI2 Predominan efectos pro- trombólcos

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20 Y que a pasado con los AINEs JAMA 2006; 296: 1633

21 Y que pasa con los AINEs Rofecoxib claramente aumentó el riesgo CV de manera dosis dependiente: < de 25 mg RR: 1,33 > de 25 mg RR: 2,19 Celecoxib no aumentó el riesgo CV: RR: 1,06 De los AINEs no seleclvos, el diclofenaco presentó el mayor riesgo: Diclofenaco RR: 1,4 Naproxeno RR: 0,97 Ibuprofeno RR: 1,07

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25 AINEs y Coxibs Cohorte retrospeclva de programa de adultos mayores beneficiarios de Medicare entre 1999 y Se calculó el RR para eventos CV, comparando usuarios de Coxibs, AINEs no seleclvo y no usuarios (dentro de los primeros 6 meses de uso). Se buscó relación entre exposición y dislntos subgrupos de riesgo.

26 AINEs y Coxibs Cohorte: nuevos usuarios de Coxibs nuevos usuarios AINEs no usuarios. RR ajustado (comparado con no usuarios): Elevado para Rofecoxib: 1,22 Disminuido para Naproxeno: 0,79 Se idenlficaron como factores independientes de riesgo en usuarios: > 80 años Evento CV previo EPOC HTA AR IAM previo IRC

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28 Cardiovascular safety 31 estudios pacientes pacientes/año de seguimiento. 7 AINEs: naproxeno, ibuprofeno, diclofenaco, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib y lumiracoxib. Naproxeno el más seguro.

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34 En ICC también mal Cohorte sobrevivientes primera hospitalización por IC ( ) Dinamarca Evalúa riesgo de muerte u hospitalización por IAM o ICC asociado AINE 107,092 pacientes 30 años: 34% recibe 1 prescripción AINE 57 % muertes Hospitalización: 8,4 % por IAM; 38 % ICC Regresión ajustada por edad, sexo, año hospitalización, gravedad, tratamiento y comorbilidad Uso AINE se asocia a aumento significalvo de: Mortalidad y Hospitalización por IAM e ICC

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37 En ICC AINE se asocia a aumento de mortalidad- hospitalaria en IC: Riesgo afecta seleclvos Cox- 2 y diclofenaco NNH: 9 (rofecoxib), 14 (celecoxib), 51 (naproxeno) Ibuprofeno y Naproxeno en dosis alta 1200 mg/día y 500 mg/día respeclvamente 34% de pacientes IC todavía recibe AINE

38 Pro- BNP como predictor N- Terminal Pro- B- Type NatriureLc PepLde ConcentraLons Predict the Risk of Cardiovascular Adverse Events from AnLinflammatory Drugs: A Pilot Trial Clinical Chemistry 2008; 54:

39 Pro- BNP 433 pacientes con OA. Usuarios de Coxibs: riesgo 7,4 veces mayor de evento CV si Pro- BNP > de 100 ng/l Usuarios de AINEs: reisgo aumentado 3,7 veces. Podría ser marcador úll para predecir riesgo CV en pacientes con OA que requieren analgesia.

40 Y en la vida real HospitalizaLons for gastrointeslnal and cardiovascular events in the CADEUS cohort of tradilonal or Coxib NSAID users. Br J Clin Pharmacol 2010; 69:

41 CADEUS cohort Cohorte poblacional de la vida real: usuarios de Coxibs usuarios de AINEs 21 hospitalizaciones por eventos GI: 12 para Coxib (tasa 0,51 x mil) 9 para AINEs (tasa 0,39 x mil) 21 eventos CV; 13 para Coxib (0,55 x mil) 8 para AINEs ( 0,35 xmil) No hubo eventos fatales

42 PRECISION ProspecLve Randomized EvaluaLon Of Celecoxib Integrated Safety Vs Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) This study is currently recruilng parlcipants. Verified June 2012 by Pfizer First Received on June 28, Last Updated on June 15, 2012 History of Changes Sponsor: Pfizer Collaborator: The Cleveland Clinic InformaLon provided by (Responsible Party): Pfizer ClinicalTrials.gov IdenLfier: NCT

43 Conclusiones AINE SON DROGAS MUY USADAS DEBE VIGILARSE TOXICIDAD AINE SELECTIVOS COX- 2 PARA PACIENTES CON ALTO RIESGO DIGESTIVO Y BAJO RIESGO CV Y.. NO SELECTIVOS? RIESGO DIGESTIVO CONOCIDO RIESGO CV EN ESTUDIO

44 Consenso sobre uso de AINE tradicional y seleclvos COX- 2 Canadian Consensus Guidelines: Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:481

45 Design: Randomized, single- blind, placebo controlled, 5- treatment, parallel- group, inpalent, diet- controlled. IntervenLon: Either placebo (n=39), acetaminophen/opioid combinalons (n=80), or acetaminophen alone (n=26). Each aclve treatment included 4 g of acetaminophen daily, the maximum recommended daily dosage. Results: None of the 39 parlcipants assigned to placebo had ALT of more than 3 Lmes the upper limit of normal. In contrast, the incidence of maximum ALT of more than 3 Lmes the upper limits of normal was 31% to 44% in the 4 treatment groups receiving acetaminophen, including those parlcipants treated with acetaminophen alone. JAMA. 2006;296:87-93

46 DATOS RECIENTES SOBRE PARACETAMOL EFECTO INHIBITORIO SOBRE COX- 2 SIN EFECTO SOBRE COX- 1 COMPROMISO DIGESTIVO 3 gr/día HR 1.2 (IC ) Hospitalización Hemoragia GI- Perforación COMPROMISO RENAL 3 Kg total RR 2.9 (p< 0.001) caida Clearance crealnina 500 mg/di RR 1.9 (p< 0.001) desarrollo HTA Curr Opin Rheumatol 2008; 20: