EL PROCESO DE LA HEMOSTASIA. DIANAS TERAPEUTICAS. Antonio Zarzuelo Zurita Departamento Farmacología Universidad de Granada

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Lourdes Jiménez Navarrete
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1 EL PROCESO DE LA HEMOSTASIA. DIANAS TERAPEUTICAS Antonio Zarzuelo Zurita Departamento Farmacología Universidad de Granada

2 FUNCIONES DE LA SANGRE - Función de transporte de oxígeno y nutrientes a las células, o de productos de deshecho para ser eliminados. - Función defensiva y de reparación tisular. - Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de agua, de la temperatura corporal FLUIDEZ

3 Lesión vascular Adhesión Activación plaquetaria Secreción mediadores preformados (ADP) y síntesis de mediadores (TXA) Exposición fosfolípidos Vía intrínseca (FT y F VIIa) X Trombina Vía extrínseca (FXII y XI) Xa II Agregación irreversible plaquetaria Fibrinógeno Fibrina Plasminógeno Activador del plasminógeno Plasmina Productos de degradación

4 AGREGACION PLAQUETARIA

6 IIb/IIIa IIb/IIIa PLA 2 PAF TXA 2 COX-1 FBGN 5-HT ADP Ca 2+ Ca 2+ Ia/IIa Ib COLAGENO FVW

7 LESION DE LA PLACA COLAGENO FvW ADHESION Y LIBERACION PLAQUETARIA A. Acetilsalicidico Trifusal INCREMENTO Ca INTRACELULAR TxA2 ADP CONTRACCION Y ACTIVACION PLAQUETARIA Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel ACTIVACION GP IIb/IIIa AGREGACION PLAQUETARIA Abciximab Eptifibatida Tirofiban

9 IBUPROFENO EN EL EFECTO CARDIOPROTECTOR DE LA ASPIRINA pacientes con enfermedad CV previa y que sobrevivieron al menos 1 mes - Todos dosis de aspirina < 325 mg/día, seguidos de 1989 a ,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Mortalidad total Aspirina sola + Ibuprofeno + diclofenaco + otro AINE Mortalidad CV MacDonald M (2003), Lancet 361:

10 Metaanalisis. Resistencia a la aspirina y riesgo de morbilidad cardiovascular - 20 estudios, 2930 pacientes. 75 a 325 mg/día de ASS. - 28% resistentes a la aspirina - % eventos cardiovasculares: 39% para resistentes a AAS y 16% para no resistentes George Krasopoulos et al, BMJ 2008

11 PREVENCION PRIMARIA POR ASPIRINA -Dosis de aspirina 325 mg años. Seguimiento 5 años IM no mortal ACV no mortal Mortalidad total % Reducción

12 Joint bleeding episodes, no. of patients (%) 6-wk base study Placebo Etoricoxib 90 mg 6-mo extension study Rofecoxib 25 mg Etoricoxib 90 mg 37 (72.6) 34 (66.7) 15 (78.9) 57 (77.0) Factor use for joint bleeding episodes, no. of patients (%) 35 (68.6) 33 (64.7) 15 (78.9) 56 (75.7)

14 %Incidencia de sangrado después de 30 días Dirk Sibbing, MD et al. Circulation. 2010;121:

15 INTERACCION CLOPIDOGREL E INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

16 VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA Superficie de contacto XII Proteína C XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa X Va, FL Ca Protrombina IXa + VIIIa VIIa Xa TROMBINA TF + VIIa + Ca Antitrombina III Daño tisular TFPI TF VII Fibrinógeno Fibrina

17 Proceso de la Fibrinolisis FIBRINA Plasminógeno Activador del plasminógeno Plasmina Productos de degradación

18 Inihibición farmacológica de la fibrinólisis Acido Acido tranexamico tranexamico Acido -aminocaproico Aprotinina Aprotinina

19 VIA INTRINSECA Superficie de contacto XII XI XIIa IX XIa IXa + VIIIa Ca, FL VIIIa X Xa Va, FL Ca Protrombina TROMBINA VIA EXTRINSECA FT + VIIa + Ca Daño tisular PCA TFPI FT IIa-TM VII PC Fibrinógeno Fibrina TAFIa TAFI Productos de degradación

20 VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA Superficie de contacto Daño tisular Vi. K XII Warfarina Acenocumarol XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa X Protrombina IXa + VIIIa Va, FL Ca Xa Fibrinógeno TROMBINA TF + VIIa + Ca ANTITROMBINA III Fibrina TFPI TF VII Heparina no fraccionada HBPM Fondaparinox Vit. K A. orales Heparinas Antitrombinas

21 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES Factores no funcionales Proteina-CH 2 -CH 2 -COO - Factores funcionales COO - Proteina-CH 2 -CH COO - CO 2.glutamil carboxilasa Vitamina K reducida VKOR1 Vitamina K Epóxido-reductasa Vitamina K oxidada Warfarina Acenocumarol

22 Haplotipos VKORC1 en diferentes poblaciones y su influencia en la eficacia de la warfarina Raza blanca Afroamericano Asiático Disminución de dosis con el tipo natural (%) No A / no A 37% 82% 7% - No A / A 45% 12% 30% 26% A / A 18% 6% 63% 50%

23 FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte The Principles and Practice of Medicine,William Osler, 1892

24 Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

25 VIA INTRINSECA VIA EXTRINSECA Superficie de contacto Daño tisular Vi. K XII Warfarina Acenocumarol XI XIIa IX XIa Ca, FL VIIIa X Protrombina IXa + VIIIa Va, FL Ca Xa Fibrinógeno TROMBINA TF + VIIa + Ca ANTITROMBINA III Rivaroxaban Fibrina TFPI TF VII Heparina no fraccionada HBPM Fondaparinox Vit. K A. orales Heparinas Etexilato de dabigatran Antitrombinas

26 EFICACIA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES EN LA PREVENCION DE ICTUS CEREBRAL Y EMBOLISMO SISTEMICO EN PACIENTES CON FIBRILACION AURICULAR RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE O Dell KM et al., Clin Ther. ; 34(4):

27 FRANCIA hospitalizaciones/año hemorragia mayor EEUU complicaciones hemorrágicas /año

30 NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA ANTIHEMOFÍLICA - Potenciar la actividad procoagulante - Mejorar el perfil farmacocinético - Reducir la inmunogenicidad -Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos - Ingeniería biogenética: moléculas hibridas - Terapia génica

31 Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)

32 Kay et al (2006), Nature Medicine 2006 ; 12 (3):

33 La desesperanza está fundada en lo que sabemos, que es nada, y la esperanza sobre lo que ignoramos, que es todo. Maurice Maeterlinck ( )

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