Antiagregantes TROMBOSIS. -Por exceso en la respuesta hemostática -Por desencadenamiento intravascular sin finalidad fisiológica.

Transcripción

1 Antiagregantes plaquetarios TROMBOSIS -Por exceso en la respuesta hemostática -Por desencadenamiento intravascular sin finalidad fisiológica TROMBO ARTERIAL (trombo blanco) -Por alteración de la pared arterial (ateroma, diabetes) -Agregación plaquetaria y activación de la coagulación -Riesgo de accidentes isquémicos TROMBO VENOSO (trombo rojo) -Por éstasis (varices, inmovilización) y/o hipercoagulabilidad (anticonceptivos) -Fase plasmática de la coagulación -Riesgo de desprendimientos que originen embolias 1

2 TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS A) TRATAMIENTO DEL TROMBO YA ESTABLECIDO -Quirúrgico -Farmacológico: Fibrinolíticos B) PREVENCION DE LA RETROMBOSIS -Trombo arterial: antiagregantes plaquetarios -Trombo venoso: anticoagulantes Usos terapéuticos de los antiagregantes Prevención de fenómenos isquémicos a distintos niveles: Coronarios: angina de pecho e infarto agudo de miocardio, reoclusión tras un by-pass Cerebrales: accidentes isquémicos transitorios e ictus cerebral Periféricos: claudicación intermitente 2

3 AGREGACION PLAQUETARIA -Contacto con pared arterial dañada o superficie anómala (adhesión) -Activación plaquetaria: liberación de factores proagregantes -Agregación plaquetaria (fibrinógeno) Antiagregantes naturales: prostaciclina, óxido nítrico 1.-Adhesión 3

4 Receptores y ligandos en la plaqueta 1.-Adhesión 4

5 2-Activación 2-Activación plaquetaria Favorecida por: Adrenalina 5-HT Vasopresina ADP Trombina 5

6 2-Activación plaquetaria Liberación de mediadores Lisosomas: hidrolasas Gránulos densos: ATP, ADP, Ca 2+, Mg 2+, 5HT Gránulos : Proteínas proagregantes 3.-Agregación 6

7 Regulación plaquetaria Endotelio Lesión Coagulación ADP 5-HT Colágeno ADHESIÓN NO PLAQUETARIA PGI 2 Fibrina TROMBINA TROMBO Fibrinógeno TXA 2 GP IIb/IIIa ACTIVACIÓN PLAQUETARIA AGREGACIÓN PLAQUETARIA AMPc 7

8 Fármacos antiplaquetarios Interferencia con la vía del ácido araquidónico -Inhibición de ciclooxigenasa: ácido acetilsalicílico (Aspirina), sulfinpirazona, triflusal, indobufeno, flurbiprofeno -Inhibición de la tromboxano sintetasa -Bloqueo de receptores TXA2: vapiprost, ifetrobán -Inhibición de síntesis y receptores: ridogrel, picotamida Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIA -Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, clopidogrel -Antagonistas de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc -Modulación de las ciclasas: prostaciclina, iloprost -Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol Fármacos antiplaquetarios 8

9 Mecanismo de acción del AAS Acido araquidónico COX Endoperóxido PGG 2 inhibición irreversible ibl Endoperóxido PGH 2 Endotelio Plaquetas Antiagregante Vasodilatador PGI 2 TXA 2 Agregante Vasoconstrictor Mecanismo de acción del AAS Inhibe agregación inducida por ADP y colágeno Inhibición ió irreversible ibl de COX (no con otros AINE) El efecto dura toda la vida de la plaqueta (8-9 días). Nueva síntesis de COX endotelial Mayor efecto sobre TXA2 plaquetario que sobre PGI2 endotelial El efecto dura varios días Dosis s muy inferiores es a las analgésicas: a mg/día dosis de carga: mg efecto máximo en 30 min Resistencia a la aspirina: 10-15% 9

10 Acido acetilsalicílico (Aspirina ) Propiedades farmacocineticas Biodisponibilidad: 50-70% Alta unión a albúmina (90-95%) Vida media 15 min (inhibición irreversible de la plaqueta) Efectos adversos molestias gastrointestinales (raro dosis bajas) hipersensibilidad, asma. Interacciones medicamentosas: anticoagulantes orales, antidiabéticos i orales, fenitoína. Antiagregante de primera elección Ticlopidina y Clopidogrel Actividad antiagregante de amplio espectro Mecanismo de acción Bloquean el receptor para ADP Inhiben la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa Suprimen la acción inhibidora del ADP sobre la actividad del AMPc Su efecto tarda 3-5 días (ticlopidina) o 4-7 dias (clopidogrel) en aparecer Su efecto tarda 3-4 días (ticlopidina) ó 5-7 días (clopidogrel) en desaparecer (suspender 1 semana antes de cirugía) 10

11 Ticlopidina Farmacocinética: Buena absorción oral (biodisponibilidad 80-90%; alimentos) Alta unión a proteínas plasmáticas (95%) Amplio metabolismo hepático (1% se elimina inalterada) Vm horas Efectos adversos que obligan a suspender el tto: 4% diarrea; 2% rash; 2,4% neutropenia; 0,9% agranulocitosis, anemia aplástica Clopidogrel Farmacocinética: Buena absorción oral Amplio metabolismo hepático (PROFARMACO) Vm 8 horas Ef t d bli d l tt Efectos adversos que obligan a suspender el tto: 0.5% rash, 0.15% diarrea 11

12 Antagonistas del receptor GP IIb/IIIa Tres tipos comercializados: Abciximab: fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa Eptifibatida: Péptido cíclico que antagoniza de forma reversible los receptores GP IIb/IIIa Tirofibán: Molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible los receptores GP IIb/IIIa Administración intravenosa en infusión, en síndromes coronarios agudos (combinar con AAS y aspirina) Efectos adversos: Hemorragia, trombocitopenia, inmunogenicidad Otros antagonistas: Lamifiban, fradafiban, sibrafibán (vía oral) Dipiridamol Mecanismo de acción poco claro inhibición de fosfodiesterasa: AMPc Inhibición de reutilización de adenosina aumento de síntesis y liberación de PGI 2 por el endotelio (?) Propiedades farmacocinéticas Biodisponibilidad 50%, Alta unión a proteínas plasmáticas (90%) glucuronoconjugación Es menos eficaz que la aspirina, pero parece potenciar el efectos antiagregantes de la aspirina Efectos adversos: cefalea y diarrea (16%) Dosis: mg/8 h, v.o. 12

13 Sulfinpirazona Mecanismo de acción Análogo de la fenilbutazona con efecto antiinflamatorio t i muy débil Inhibición de COX de forma reversible Efecto uricosúrico Es menos eficaz que la aspirina No se utiliza Triflusal Mecanismo de acción Derivado del AAS con menor actividad analgésica y antiinflamatoria Inhibe de forma irreversible la COX a nivel plaquetario (no endotelio) Metabolito (HTB): inhibe la fosfodiesterasa (aumenta AMPc) Características farmacocinéticas: Biodisponibilidad %, alta unión a proteínas (99%) Metabolismo hepático, vida media: 30 min Metabolito activo: HTB (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico), vida media de 40 h Efectos adversos: molestias gastrointestinales Dosis: mg/día, v.o. 13

14 Mecanismo de acción Prostaciclina o epoprostenol Activación de adenilatociclasa, AMPc calcio intracelular Antiagregante potente. Efecto vasodilatador. d Desensibilación de receptores en uso prolongado Farmacocinética Vida media: 2-3 min; efecto desaparece en 30 min Se usa en perfusión intravenosa durante la diálisis renal. Efectos secundarios Rubor facial, cefalea, náuseas, sequedad de boca, dolor torácico, bradicardia, hipotensión Análogos con vida media más larga: IV: iloprost, ciprosteno, taprosteno; Vía oral cicaprost y beraprost 14