Antiagregantes plaquetarios

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1 Sección de Hemostasia. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L Hospitalet de Llobregat. Barcelona. La utilización de los antiagregantes plaquetarios está basada en el importante papel ejercido por las plaquetas en la formación del trombo, especialmente en el territorio arterial. El objetivo del tratamiento antiagregante es evitar la activación plaquetaria y así prevenir la liberación de las sustancias contenidas en sus gránulos, como el factor de crecimiento derivado de la plaqueta (ADP), y evitar la agregación de las plaquetas entre sí, todo ello destinado, de forma inmediata, a dificultar la formación del trombo y, a largo plazo, a reducir la progresión y complicaciones del proceso aterogénico. De acuerdo con su mecanismo de acción, distinguiremos 4 grupos principales de fármacos: los antagonistas de la síntesis o de la acción del tromboxano A 2 (TXA 2 ), entre los que destacan la aspirina, los bloqueadores del receptor del ADP, como las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel); los que actúan incrementando la concentración intraplaquetaria de AMP cíclico (AMPc), como el dipiridamol o la prostaciclina, y los antagonistas del complejo glucoproteico IIb-IIIa de la membrana plaquetaria, como abciximab, tirofibán o eptifibatida (fig. 1, tabla I). Es importante recordar que, aunque conocemos el mecanismo de actuación de estos fármacos, no disponemos de prueba analítica alguna capaz de predecir su efecto clínico antitrombótico y que justifique el control analítico de su dosificación. Sólo la evaluación mediante ensayos clínicos nos permitirá valorar la eficacia de cada producto en cada una de las indicaciones específicas (tabla II), y, por tanto, no es lícito extrapolar los resultados de un fármaco a los restantes. ANTAGONISTAS DE LA VÍA DEL TROMBOXANO A 2 Incluiremos, por una parte, los inhibidores de la actividad ciclooxigenasa plaquetaria, el principal de los cuales, según la experiencia disponible, es la aspirina. Entre los otros fármacos del grupo, comentaremos solamente el triflusal. Por otra, están los inhibidores de la tromboxano-sintasa y los antagonistas del receptor del tromboxano que, por carecer de momento de utilidad clínica, no trataremos en este artículo. Aspirina (ácido acetilsalicílico) Actúa inhibiendo la reacción de liberación plaquetaria a través del bloqueo de la síntesis de TXA 2, mediante la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Existen dos isoformas de esta enzima 1, conocidas como COX-1 y COX-2. La primera está presente en múltiples tipos celulares, incluidas las plaquetas. La segunda es sintetizada rápidamente en diversos tejidos en respuesta a estímulos inflamatorios y, aunque también es inhibida por la aspirina, se requieren para ello concentraciones más elevadas de ésta, lo que podría explicar que el efecto antiagregante se puede obtener a partir de dosis tan bajas como 50 mg/día, mientras que el efecto antiinflamatorio requiere dosis diarias entre 2 y 4 g. APD Figura 1 Receptor del ADP Araquidonato COX-1 Aspirina y otros inhibidores de la COX-1 PGH 2 Tromboxano sintasa Antagonistas del receptor de glucoproteínas IIb/IIIa TXA 2 Receptor del TXA 2 /PGH 2 Ca ++ Glucoproteínas IIb/IIIa AMPc Prostaciclina Mecanismo de acción de los diversos grupos de fármacos antiagregantes.la vía de síntesis del tromboxano A 2 ejerce un papel importante en la activación plaquetaria, siendo bloqueada irreversiblemente por la aspirina. La activación plaquetaria está asociada al incremento del calcio iónico en el citosol y da lugar a la liberación del factor de crecimiento derivado de la plaqueta (ADP) contenido en los gránulos densos y la aparición del complejo glucoproteico IIb-IIIa, responsable de la agregación plaquetaria mediada por el fibrinógeno. Las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel) bloquean al receptor del ADP, mientras que el receptor del fibrinógeno en el complejo glucoproteico IIb-IIIa es bloqueado por abciximab, tirofibán y eptifibatida. Por último, dipiridamol y prostaciclina incrementan la concentración de AMPc con objeto de reducir la concentración de calcio iónico intraplaquetaria. La COX-1 transforma el ácido araquidónico en prostaglandinas G 2 y H 2. Esta última es transformada en la plaqueta en TXA 2, potente agente agregante y vasoconstrictor (fig. 1), mientras que en la célula endotelial da lugar a la prostaciclina o prostaglandina I 2 (PGI 2 ), con efectos opuestos, es decir, antiagregante y vasodilatador. El bloqueo de la COX-1 dará lugar a una falta de síntesis de ambos metabolitos, que será total e irreversible en el caso del TXA 2 de la plaqueta, al ser éste un elemento no nucleado incapaz de sintetizar la enzima. Por el contrario, la célula endotelial podría regenerar la enzima en ausencia de una dosificación alta y frecuente de aspirina y, en determinadas condiciones, puede sintetizar PGI 2 a partir de COX-2. Con objeto de obtener un bloqueo selectivo de la síntesis de TXA 2 sin afectar la de la PGI 2, se han buscado tanto la dosis mínima de aspirina capaz de presentar un efecto an-

2 TABLA I Propiedades de los principales antiagregantes Fármaco Mecanismo de acción Duración del efecto Prolongación del tras la supresión tiempo desangrado Aspirina Bloqueo irreversible de la COX-1 plaquetaria 5 a 7 días Sí Inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP 96 h Sí Inhibe la agregación plaquetaria inducida por ADP 7 días Sí Incrementa la concentración intraplaquetaria de AMPc 24 h No 7E3 Fab (abciximab) Anticuerpo monoclonal contra 24 a 48 h (el tiempo Sí el receptor de la integrina de sangrado se Tirofibán α IIb (glucoproteínas IIb-IIIa) Derivado no peptídico de la tirosina. normaliza en 12 h) Sí Bloqueo de glucoproteínas IIb-IIIa 4 h Sí Eptifibatida Heptapéptido cíclico. Bloqueo de glucoproteína IIbIIIa 2 a 4 h Sí ADP: factor de crecimiento derivado de la plaqueta. TABLA II Indicaciones y posología de los principales antiagregantes Fármaco Indicaciones Dosis mínimas recomendadas Efectos adversos Aspirina IAM 160 mg/día Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica, Angina inestable 75 mg/día gastralgias Ictus isquémico agudo 160 mg/día Prevención secundaria del ictus mg/día Prevención secundaria del IAM mg/día Endarterectomía carotídea mg/día Injerto coronario 325 mg/día Triclopidina Angina inestable 250 mg/12 h Neutropenia en el 2,4% de los casos, Prevención secundaria del ictus plaquetopenia, pancitopenia. Vómitos, Prevención secundaria del IAM diarrea, gastralgias Injerto coronario Stent coronario (sólo primer mes y asociada PTT poco frecuente (un caso pacientes a aspirina) tratados) Prevención de IAM, ictus y muerte vascular 75 mg/día Igual frecuencia de neutropenia y efectos en pacientes de riesgo gastrointestinales que con aspirina Arteriopatía periférica Angina inestable (asociado a aspirina) PTT rara: un caso cada tratados Stent coronario (sólo primer mes y asociado a aspirina Prevención secundaria de ictus 200 mg/12 h asociados Cefalea a aspirina 50 mg/día 7E3 Fab (abciximab) Intervencionismo coronario percutáneo Bolo: 0,25 mg/kg + perfusión Complicaciones hemorrágicas 10 µg/min/12 h Trombocitopenia Tirofibán Síndromes coronarios inestables Bolo: 0,4 µg/kg/min/30 min Complicaciones hemorrágicas Intervencionismo coronario percutáneo Mantenimiento: 0,1 µg/kg/min Eptifibatida Síndromes coronarios inestables Bolo: 180 µg/kg Complicaciones hemorrágicas Intervencionismo coronario percutáneo Mantenimiento: 2 µg/kg/min PTT: púrpura trombótica trombocitopénica. titrombótico, como la vía de administración que minimice su biodisponibilidad sistémica. Dosis entre 30 y 160 mg/día han demostrado claramente su acción antitrombótica en síndromes coronarios o cerebrales isquémicos (tabla II), no aumentando, en general, su eficacia aunque se incrementen 20 o 30 veces 2. Se ha planteado cierta duda sobre la posibilidad de que las dosis elevadas (alrededor de 1 g/día), utilizadas en los primeros estudios sobre la prevención secundaria del ictus o en la endarterectomía carotídea, fuesen más eficaces que las actuales dosis bajas. No existe ningún estudio comparativo que sostenga esta hipótesis; por el contrario, en una reciente publicación sobre esta última indicación se obtuvieron mejores resultados con dosis bajas (80 o 325 mg/día) que con dosis altas (650 o mg/día) 3. El efecto antiagregante persiste mientras las plaquetas se hallen en la circulación, siendo su vida media de 9 a 10 días. No obstante, cada día es reemplazado un 10% de las plaquetas circulantes, por lo que a los 5 días el 50% de ellas serán funcionalmente normales. La aspirina se absorbe rápidamente en el estómago y el intestino delgado, sufriendo una transformación parcial en salicilato, lo que da lugar a una biodisponibilidad del 40-50%, siendo evidente el efecto antiagregante en 1 h, excepto si se utilizan cápsulas de absorción entérica, que requieren un mínimo de 3 h. Su administración se acompaña de una discreta prolongación del tiempo de sangrado. Entre los efectos adversos de la aspirina cabe citar la hemorragia, que no se presenta sin la existencia de un defecto hemostático predisponente, como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand, uremia o tratamiento anticoagulante oral. Sus principales efectos secundarios son los gastrointestinales 4, especialmente la hemorragia gástrica, secundaria a la inhibición de prostaglandinas de la mucosa. Estos efectos indeseables sí son dependientes de la dosis, lo que representa un motivo más para la utilización de dosis bajas. Desde el punto de vista clínico, la utilidad de la aspirina ha sido evaluada en numerosos estudios aleatorios que abarcan todo tipo de patología tromboembólica, tanto en el territorio arterial como en el venoso y en la prevención del embolismo sistémico de origen cardíaco (tabla II). En el tratamiento de accidentes agudos, dentro de la patología coronaria el punto más destacable es la reducción, altamente significativa, de la mortalidad (23%), de la recidiva de infarto agudo de miocardio (IAM) (49%) y del ictus (46%), no mortales, en pacientes con IAM a los que se administró 162 mg de aspirina en las primeras 24 h del cuadro y diariamente durante 5 semanas 5. Estos resultados, que se obtuvieron sin aumentar la incidencia de ictus hemorrágico ni las complicaciones gastrointestinales, han conducido

3 a su administración a prácticamente todos los pacientes en la fase aguda del infarto de miocardio. En la fase aguda del ictus isquémico dos estudios aleatorios han hallado un beneficio menor pero significativo para la administración de aspirina, con reducción de los episodios vasculares, mortales o no, en un 10%. Su administración a largo plazo ha demostrado un claro beneficio en la prevención del IAM, el ictus y la muerte en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, como la existencia de angina estable o inestable, o de previo IAM o accidente isquémico transitorio (AIT). Este beneficio se cuantificaría en la prevención de un accidente vascular mayor en el 3,5% de los pacientes durante los primeros 30 meses de tratamiento, alcanzando hasta el 5% en el caso del angor inestable 6. En cuanto a su utilización en la prevención primaria de la patología cardiovascular, tanto en individuos de bajo como de moderado riesgo o en hipertensos bien controlados, ha demostrado una reducción del IAM no mortal, pero sin modificar la incidencia del ictus ni de la mortalidad de causa cardiovascular, por lo que su beneficio neto es discutible si se tienen en cuenta los efectos adversos. En pacientes de alto riesgo, como los diabéticos o ciertas dislipemias familiares, sí se recomienda su administración profiláctica primaria. En pacientes con fibrilación auricular no valvular la aspirina reduce la incidencia de embolismo sistémico en un 25% con respecto al placebo, pero en menor medida que los anticoagulantes orales (INR 2-3), que obtienen un beneficio adicional del 50% 7. Por ello, la administración de aspirina sólo estará indicada en caso de contraindicación para la anticoagulación oral o en los grupos de pacientes jóvenes con muy bajo riesgo embólico. Varios estudios aleatorios, aunque de pequeño tamaño, han demostrado la escasa eficacia de la aspirina en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en cirugía y, en general, se considera que su efecto profiláctico es menor que el de las heparinas. Por el contrario, un metaanálisis, que incluye más de 30 estudios de diversa calidad, con grupos de pacientes heterogéneos (Antiplatelet Trialists Collaboration) 8, señala para la aspirina una reducción de la incidencia de trombosis venosa profunda menor que la obtenida con las heparinas a dosis bajas profilácticas, pero con una reducción del tromboembolismo pulmonar similar a la obtenida con éstas. Este dato se ha confirmado en un reciente estudio doble ciego y aleatorio 9. Triflusal Es un análogo del ácido acetilsalicílico que se distingue de éste por presentar un grupo fluorometilo (CF 3 ). Da lugar a una inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria durante su breve presencia en sangre, ya que es rápidamente eliminado tras su absorción, transformándose en un metabolito desacetilado que es un inhibidor reversible de la COX-1, con una vida media de unas 35 h 10. Tanto el triflusal como su metabolito son capaces de incrementar las concentraciones de AMPc. Su principal ventaja sería mantener el efecto antiagregante sin prolongación del tiempo de sangrado. Desde el punto de vista clínico la bibliografía disponible al respecto es escasa, pero cabe destacar que el trifusal redujo la incidencia de IAM no mortal, en comparación con placebo, en pacientes con angor inestable tratados durante 6 meses con dosis de 900 mg/día 11 y demostró una eficacia similar a la de la aspirina en la prevención de episodios cardiovasculares tras un IAM 12. TIENOPIRIDINAS Este grupo comprende la ticlopidina y el clopidogrel. Ambos inhiben selectivamente la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero sólo in vivo, lo que hace suponer su transformación en metabolitos activos. Su efecto se debe al bloqueo del receptor para el ADP de la membrana plaquetaria. Tras una dosis única alcanza su valor plasmático máximo en 1-3 h, pero si su administración continúa se produce un efecto acumulativo, incrementándose su concentración al triple en el espacio de 2 a 3 semanas de tratamiento. Su tiempo medio de eliminación tras una dosis única es de h, pero se prolonga hasta 96 h cuando el tratamiento ha durado 2 semanas. La dosis recomendada es de 250 mg/12 h, la cual da lugar a una prolongación del tiempo de sangrado entre 1,5 y 2 veces el valor control. Desde el punto de vista clínico es un antiagregante muy eficaz, habiendo demostrado mayor efectividad que ésta en la prevención del ictus 13 y, al menos, igual eficacia que la aspirina en el punto final combinado de ictus, IAM o muerte, en pacientes con previo AIT o ictus menor. En pacientes con angina inestable es más efectiva que la terapéutica convencional en la prevención de IAM o muerte de causa vascular. También ha demostrado su capacidad para reducir la oclusión aguda de los injertos coronarios y las complicaciones vasculares en pacientes con arteriopatía periférica. Por sus efectos aditivos con la aspirina se utiliza con éxito la asociación de ambas sustancias durante el primer mes tras la implantación de stent coronario. Su principal problema son sus efectos secundarios, especialmente la neutropenia, con una incidencia del 2,4% de recuentos inferior a 1, /l. Puede producir también trombocitopenia y pancitopenia. Estos trastornos hematológicos suelen aparecer precozmente y son reversibles si se suspende rápidamente su administración, por lo que se recomienda realizar un hemograma quincenalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales (diarrea, vómitos), que no suelen requerir la supresión del tratamiento. También se han descrito reacciones alérgicas cutáneas. Todo ello ha limitado su aplicación clínica, reservándose, en general, para casos de intolerancia o contraindicación para la aspirina o cuando ésta no ha sido eficaz. Tras su administración es rápidamente transformado en el hígado en un metabolito activo, no siendo prácticamente detectable el fármaco en el plasma de los pacientes en tratamiento. Inhibe, como la ticlopidina, la agregación inducida por ADP, pero alcanza su efecto máximo en un plazo menor (4-7 días). Su efecto es también más prolongado, no desapareciendo hasta 7 días después de su supresión, lo que hace suponer un efecto irreversible sobre la plaqueta. La dosis recomendada es de 75 mg una vez al día, que da lugar a una prolongación del tiempo de sangrado similar a la obtenida con la ticlopidina. Su valor clínico se basa fundamentalmente en un estudio de grandes dimensiones (CAPRIE) 14 comparativo con aspirina (325 mg/día). Más de pacientes con ictus isquémico o IAM recientes o con arteriopatía periférica sintomática fueron seguidos entre 1 y 3 años. La incidencia anual de ictus, IAM o muerte vascular fue algo menor con clopidogrel, con una reducción del riesgo relativo del 8,7% (IC del 95%: 0,3-16,5). Los efectos secundarios fueron escasos en ambos grupos, afectando la neutropenia (< 1, /l) a sólo el 0,10% de los pacientes tratados con clopidogrel y al 0,17% de los que recibieron aspirina. Recientemente, se ha publicado la aparición de púrpura trombótica trombocitopénica como complicación de su administración, pero con una incidencia muy baja y no claramente superior a la observada en la población general 15.

4 Este mismo año se han presentado en la reunión del American College of Cardiology los resultados del estudio CURE 16, que demuestran un beneficio altamente significativo en la prevención de la muerte de causa vascular, el IAM y el ictus con la asociación de clopidogrel y aspirina frente a aspirina sola, en pacientes con angina inestable o IAM sin elevación del ST en el electrocardiograma. Tres estudios no aleatorios han valorado positivamente la sustitución de la ticlopidina por clopidogrel, ambos asociados a la aspirina, tras el primer mes de implantación de stent coronario. La conclusión es que este fármaco da lugar a un beneficio igual o algo superior al obtenido con dosis medias de aspirina en la prevención de accidentes cardiovasculares en pacientes de riesgo, y asociado a la aspirina potencia su efecto antitrombótico. Todo ello con un nivel de efectos secundarios similar al de la propia aspirina. FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA CONCENTRACIÓN PLAQUETARIA DE AMPc Es un derivado de la pirimidopirimidina con acción vasodilatadora y que inhibe la agregación plaquetaria, especialmente en sangre total, por acumulación de AMPc secundaria al bloqueo de la fosfodiesterasa, la enzima encargada de su degradación. Su principal efecto adverso son las cefaleas secundarias a su acción vasodilatadora. Su eficacia como antiagregante, sólo o asociado a la aspirina, ha sido puesta en duda en función de los resultados de diversos estudios. Cabe decir que la formulación inicial daba lugar a una absorción irregular y que se han utilizado, tal vez, dosis insuficientes o excesivamente espaciadas en muchos casos. La aparición de una presentación farmacéutica con una mayor biodisponibilidad y la utilización de dosis diarias más elevadas, repartidas en dos tomas, más coherente con su vida media de 10 h, podrían explicar el beneficio obtenido en el European Stroke Prevention Study 2, en el que la incidencia de ictus, en pacientes con AIT o ictus previo, se redujo en un 18% con aspirina sola (50 mg/día), y en un 37% con igual dosis de aspirina más 400 mg/día de dipiridamol 17. Prostaciclina y otros prostanoides La PGI 2, otros prostanoides naturales (PGE 1 ) y algunos análogos sintéticos (iloprost, ciprostene) actúan aumentando la concentración de AMPc mediante la estimulación de la adenilato-ciclasa, la enzima encargada de su síntesis. Su principal inconveniente es su corta vida media y el efecto vasodilatador asociado, por lo que no se ha extendido su utilización, aunque los nuevos análogos de la prostaciclina de administración oral ofrecen mejores perspectivas. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA INTEGRINA α IIb (GLUCOPROTEÍNAS PIIB/IIIa) Los diversos fármacos analizados hasta ahora interfieren en áreas parciales del proceso de activación plaquetaria, dejando indemnes las restantes. La expresión de la integrina α IIb (glucoproteínas IIb/IIIa) en la membrana de la plaqueta es el paso último para la agregación plaquetaria, con independencia de cuál sea el estímulo desencadenante; por ello, esta integrina se ha convertido en el objetivo de los nuevos antiagregantes. Sus inhibidores pueden ser anticuerpos monoclonales contra el receptor o péptidos sintéticos conteniendo la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) o la equivalente Lys-Gly-Asp, seudopéptidos o miméticos RGD no peptídicos, todos ellos capaces de competir con el fibrinógeno y el factor Von Willebrand por la ocupación del receptor. 7E3 Fab (abciximab) Tras la administración intravenosa de un bolo de 0,25 mg/kg se obtiene un bloqueo del receptor superior al 80%, con reducción de la agregación al ADP a menos de un 20% del valor inicial, con una afección moderada del tiempo de sangrado que se recupera en unas 12 h, mientras que la agregación al ADP lo hace entre 24 y 48 h. Si tras el bolo se establece una perfusión de 10 µg/min, su efecto puede mantenerse durante horas (12 h habitualmente). Tras la angioplastia coronaria, se ha demostrado su eficacia en la reducción de la mortalidad, el IAM y la necesidad de revascularización urgente, hasta en un 56%, en dos estudios (EPIC 18 y EPI- LOG 19 ). Las complicaciones hemorrágicas fueron importantes en el primero pero se redujeron en un 40% en el segundo, disminuyendo las dosis de heparina asociadas. Otra complicación es la trombocitopenia, con recuentos inferior a /l, que afecta al 1-2% de los pacientes, recuperándose en unos días. Otros antagonistas El tirofibán es un derivado no peptídico de la tirosina que ha demostrado ser también eficaz en la prevención de los mismos eventos cardíacos tras una angioplastia coronaria 20, y de la muerte y el IAM en pacientes con angina inestable o infarto sin onda Q (PRISM-PLUS 21 ); en nuestro país está registrado para esta última indicación, al igual que la eptifibatida, un heptapéptido cíclico, que ha dado asimismo buenos resultados en los síndromes coronarios inestables (PURSUIT 22 ) y en el intervencionismo coronario 23. Los resultados obtenidos hasta ahora con los fármacos antagonistas de glucoproteínas IIb/IIIa activos por vía oral, son desalentadores, tanto por su eficacia como por sus complicaciones hemorrágicas. Bibliografía 1. Smith WL, Garvito M, DeWitt DL. Prostaglandin endoperoxide H sintases (cyclooxigenases)-1 and-2. J Biol Chem 1996;271: Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330: Taylor DW, Barnet HJM, Haynes RB, Ferguson GG, Sackett DL, Thorpe KE, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353: Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol 1993;35: ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;2: Antiplatelet Trialists Collaboration. 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