CONFLICTOS DE INTERES BOEHRINGER INGELHEIM BAYER ALMIRALL PFIZER BRISTOL QUINTILES MENARINI SERVIER

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1 CONFLICTOS DE INTERES BOEHRINGER INGELHEIM BAYER ALMIRALL PFIZER BRISTOL QUINTILES MENARINI SERVIER

2 Nuevos ANTICOAGULANTES ORALES. Indicaciones Prevención ETEV en Cirugía programada de cadera y rodilla 2011 Nov :Prevención de ictus y embolias en pacientes con Fibrilación Auricular no valvular DABIGATRAN (PRADAXA ) NOV 2008 Noviembre 2011 RIVAROXABAN (XARELTO ) Mayo 2009 Julio 2012 APIXABAN( ELIQUIS ) Enero 2012 Julio 2013

3 Mecanismo de Acción ANTICOAGULANTES ANTIVITAMINAS K Intrinseca VIII, IX, XI, XII Complejo protombinasa Xa FVa-FXa Ca 2 Phospholipidos Vía extrínseca HBPM +AT HNF +AT Inhibición directa Rivaroxaban Apixaban Protrombina (II) Fibrinógeno Trombina (IIa) Coágulo Inhibición directa Dabigatran

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6 Dabigatran Inhibe trombina libre y la unida al trombo Biodisponibilidad vía oral (>6%) Inicio rápido acción(2-4 h) Vida media larga 15h (12-17 h) Ante cirugía suspender 1-3 días (valorar FG). Elimina renal (80%) / biliar-fecal (20%) Puede ser dializable Ajuste dosis edad >80 / IRM No es metabolizado por CP450 Baja interacción farmacológica y no con alimentos No precisa controles de coagulación Alarga ATTP,TT y Tº ecarina Rivaroxaban. Inhibe al Factor Xa Alta biodisponibilidad vía oral (60-80%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 9 horas (5-12 h) Ante cirugía suspender h Se une a proteínas(>90%)elimina renal(33%) No es dializable Ajuste dosis en edad>80/ IRM e IRG Metabolizado por CYP3A4, CYP2J2 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP( dosis dependiente) y Anti-Fxa Apixaban Inhibe al Factor Xa Alta biodisponibilidad vía oral (>50%) Inicio rápido de acción (3 h) Vida media de 12 horas (9-14 h) Ante cirugía suspender h Elimina renal (25%) fecal (75%) No es dializable Ajuste dosis edad>80/ IRG Metabolizado por CYP3A4 Baja interferencia farmacológica y no con alimentos No precisa controles analíticos Alarga TP y Anti-Fxa PROFILAXIS cirugía electiva prótesis cadera y rodilla Prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV

7 Elección de anticoagulante Qué perfil de pacientes con AVK podrán beneficiarse de los nuevos anticoagulantes? Especialmente Optimos: 1,2 Pacientes con ictus previo/hemorragia grave(hic) Necesidad de alcanzar precozmente niveles de terapéuticos (previo o posterior a cardioversión/cardioembolia) Dificultad de desplazamiento para realizar los controles Polimedicados (evitar interacciones) Difícil ajuste de dosis de anticoagulantes clásicos INR inestable 1 Riley AB, et al, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;98: Kreuzer J Q.J. Med. 2011;doi: /qjmed/hcr107

8 Clasificación de los Anticoagulantes: Mecanismo de Acción y Administración Anticoagulantes * Comercializados Inyectables Orales Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) y HNF Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Fondaparinux Arixtra Antagonistas Vitamina K Acenocumarol SINTROM Inhibidores Directos de la Trombina Dabigatran Pradaxa* Inhibidores Directos del FXa Rivaroxaban Xarelto* Apixaban ELIQUIS Edoxaban Betrixaban

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11 ESTUDIO RELY Ensayo con Dabigatrán dos veces al día con inhibición directa del factor IIa comparado con los antagonistas de la vitamina K para la prevención del ictus y la embolia en la fibrilación auricular

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13 Ensayo Clínico en Fibrilación Auricular Inclusión de pacientes (9 centros en España) Dabigatran vía oral (150 mg y 110 mg /2 veces día) Dabigatrán etexilato ha reducido simultáneamente los episodios hemorrágicos y trombóticos Ambas dosis de dabigatrán ofrecen ventajas distintas y complementarias respecto a warfarina Una dosis de 150 mg dos veces día tiene una eficacia antitrombótica superior con una tasa de hemorragias similar Una dosis de 110 mg dos veces a día tiene una tasa de hemorragias significativamente menor con una eficacia antitrombótica similar. Se apreció un beneficio clínico neto similar entre las dos dosis de dabigatrán Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de DOI /NEJMoa

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15 Ensayo con rivaroxaban una vez al día de inhibición directa del factor Xa comparado con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia en la fibrilación auricular

16 ROCKET AF: Diseño del estudio Fibrilación auricular (n=14.264) Factores de riesgo Ictus, AIT o embolia sistémica Y/O ICC Hipertensión Edad 75 Diabetes Se precisan al menos 2 ó 3* Rivaroxaban 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día para CrCl ml/min) Aleatorizado Doble ciego/ doble simulación Warfarina INR objetivo: 2,5 (2,0-3,0 inclusive) Control mensual Cumplimiento de las pautas de referencia Criterio de valoración principal: Ictus o embolia sistémica no cerebral *Inclusión de pacientes sin ictus, AIT o embolia sistémica previos y solo 2 factores cumplidos en el 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

17 ROCKET AF Componentes del criterio de valoración principal de eficacia Parámetro Rivaroxaban (N=7,061) n (% por año) Warfarina (N=7,082) n (% por año) HR (IC 95%) HR IC del 95% Variable principal de eficacia 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)* Ictus por cualquier causa 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03) Ictus hemorrágico 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)* Ictus isquémico 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17) Ictus de origen desconocido 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67) ES no cerebral 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)* Población de seguridad análisis en tratamiento *Estadísticamente significativo A favor de rivaroxaban A favor de warfarina Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

18 ROCKET AF: Análisis de hemorragias Parámetro Criterio de valoración principal de la seguridad Rivaroxaban (n=7.111) n (% anual) Warfarina (n=7.125) n (% anual) HR (IC del 95%) (14,9) (14,5) 1,03 (0,96, 1,11) HR IC del 95% Hemorragia importante 395 (3,6) 386 (3,4) 1,04 (0,90, 1,20) Caída de la hemoglobina ( 2 g/dl) 305 (2,8) 254 (2,3) 1,22 (1,03,1,44)* Transfusión 183 (1,6) 149 (1,3) 1,25 (1,01,1,55)* Hemorragia de órgano crítico Hemorragia intracraneal 91 (0,8) 133 (1,2) 0,69 (0,53,0,91)* 55 (0,5) 84 (0,7) 0,67 (0,47,0,93)* Hemorragia mortal 27 (0,2) 55 (0,5) 0,50 (0,31,0,79)* Hemorragia leve clínicamente relevante (11,8) (11,4) 1,04 (0,96, 1,13) Hemorragia digestiva importante (superior, inferior, rectal): rivaroxaban = 224 acontecimientos (3,2%); warfarina = 154 acontecimientos (2,2%); p< 0,001* 0,2 0,5 A favor de A favor de rivaroxabán warfarina Población de seguridad, análisis según tratamiento; *estadísticamente significativo Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:

19 ROCKET AF: Conclusiones Basado en el criterio principal de valoración de la eficacia preespecificado: Una pauta de dosis fija una vez al día de rivaroxaban fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolia sistémica no cerebral. Rivaroxaban fue superior a warfarina mientras los pacientes estaban tomando el medicamento del estudio. Seguridad: Tasas similares de hemorragias y acontecimientos adversos. Aumento de las hemorragias digestivas pero un número significativamente menor de hemorragias intracraneales, hemorragias de órganos críticos y menos hemorragias mortales con rivaroxaban. Conclusión: Rivaroxaban es una alternativa demostrada de administración una vez al día vs warfarina, con eficacia no inferior en toda la población y eficacia superior "durante el tratamiento, hemorragias totales similares y menos hemorragias intracraneales y mortales.

20 ARISTOTLE: diseño y objetivos del ensayo 1 Duración determinada por el desenlace clínico* Población de pacientes 2 Edad 18 años Pacientes con FANV y 1 factores de riesgo de ictus Aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento Apixaban 5,0 mg v.o. cada 12 h (2,5 mg v.o. cada 12 h en determinados pacientes [4,7%]) Warfarina (ajustada para alcanzar un INR de 2 a 3) * Se estableció que el ensayo finalizase cuando se registraran 448 episodios del criterio de valoración principal de eficacia. Pacientes que cumplían 2 de los siguientes criterios: edad 80 años, peso corporal 60 kg o creatinina sérica 1,5 mg/dl (133 μmol/l). El objetivo principal del ensayo fue determinar la no inferioridad de apixaban frente a warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica Como objetivo secundario, tras demostrarse la no inferioridad, se realizó un análisis de superioridad en los siguientes criterios de valoración: 1,3 Ictus o embolia sistémica (criterio principal de valoración de la eficacia) Sangrado mayor (criterio principal de valoración de la seguridad) Muerte por cualquier causa (criterio clave de valoración secundaria) 1. Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Lopes et al. Am Heart J 2010;159: Ficha Técnica de apixaban 2012.

21 Pacientes afectados (%) ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica 4 3 Warfarina 21% RRR 2 1 Apixaban HR = 0,79 (IC del 95%: 0,66 a 0,95) p < 0,001 en el análisis de no inferioridad p = 0,01 en el análisis de superioridad Meses N.º de pacientes con riesgo Apixaban Warfarina Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

22 Pacientes afectados (%) ARISTOTLE: apixaban redujo significativamente el riesgo de sangrado mayor en comparación con warfarina 4 3 Warfarina 31% RRR 2 Apixaban 1 HR = 0,69 (IC del 95%: 0,60 a 0,80); p < 0,001 N.º de pacientes con riesgo Meses Meses Apixaban Warfarina Traducido de Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

23 Tasa de eventos(% anual) ARISTOTLE: apixaban fue superior a warfarina en la prevención de la muerte por cualquier causa Muerte por cualquier causa* 11% RRR HR = 0,89 (IC del 95%: 0,80 a 0,998) p = 0,047 3,94% 669/ ,52% 603/9.120 Warfarina Apixaban Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365: * Criterio clave de valoración secundaria.

24 Tasa de eventos (% anual) ARISTOTLE: Apixaban es un anticoagulante oral superior a warfarina en tres criterios de valoración fundamentales Eficacia superior en la prevención del ictus y de la embolia sistémica Perfil de seguridad más favorable con menor riesgo de sangrado mayor Eficacia superior en la prevención de la muerte por cualquier causa 21% RRR p = 0,01 31% RRR p < 0,001 11% RRR p = 0,047 1,60% 265/ ,27% 212/ ,09% 462/ ,13% 327/ ,94% 669/ ,52% 603/9.120 Criterio principal de valoración de la eficacia Criterio principal de valoración de la seguridad Criterio clave de valoración secundaria Warfarina (INR deseado: 2,0 a 3,0) Apixaban Duración media del seguimiento: 1,8 años Figura creada a partir de los datos publicados por Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

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