Actualización Médica Periódica Número Enero 2011

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1 Actualización Médica Periódica Número Enero 2011 ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José Agustín Arguedas Quesada RIVAROXABÁN Descripción general D urante las últimas décadas warfarina ha sido el único fármaco disponible por la vía oral para inhibir la cascada de la coagulación sanguínea. A pesar de haberse demostrado que es una droga eficaz en terapéutica, la warfarina tiene problemas farmacocinéticos y farmacodinámicos que dificultan su utilización en la práctica clínica; algunos de esos problemas son la variabilidad en la biodisponibilidad, el inicio de efecto retardado, el índice terapéutico estrecho, las múltiples interacciones medicamentosas, la prolongada duración del efecto, la modificación de la respuesta terapéutica debido a la ingesta de ciertos alimentos, la necesidad de medir periódicamente el grado de anticoagulación con una prueba de laboratorio, los inconvenientes para usarla durante el embarazo, etc. Por otra parte, aunque la heparina no fraccionada, y especialmente las heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux, no tienen muchos de los inconvenientes mencionados, y también han demostrado ser ampliamente eficaces, tienen la limitación práctica de su aplicación por la vía parenteral. Por todas esas razones ha existido interés en desarrollar nuevos fármacos anticoagulantes que puedan administrarse por la vía oral. Sin embargo, el proceso no ha sido fácil y después de años de investigación han ocurrido varios intentos fallidos con drogas que dejaron de desarrollarse o que fueron retiradas del mercado por razones de seguridad poco después de su aprobación. Finalmente en los últimos años han sido aprobados para uso en los seres humanos dos anticoagulantes orales nuevos, llamados rivaroxabán y davigatrán, que inhiben de manera directa la actividad de ciertas moléculas fundamentales en la cascada de la coagulación sanguínea. En esta ocasión revisaremos las propiedades farmacológicas de rivaroxabán; dabigatrán se revisará en el próximo artículo de Actualización en Farmacoterapia. Mecanismo de acción Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor X activado (Xa) de la cascada de la coagulación sanguínea (figura 1). Por ser el punto de convergencia de las vías intrínseca y extrínseca, el factor X tiene las características para considerarse como una blanco terapéutico apropiado en AF 1

2 el intento de inhibir farmacológicamente la coagulación sanguínea. Como consecuencia de la inhibición del factor Xa se inhibe la activación de protrombina a trombina, y por ende se reducen las acciones de la trombina, entre las cuales se incluye la conversión del fibrinógeno a fibrina, la estabilización de la fibrina, el estímulo a los factores V y VIII de la cascada de la coagulación y el estímulo a la agregación plaquetaria. Es decir, que aunque la acción propia de rivaroxabán es inhibir de manera selectiva al factor Xa, indirectamente afecta a otros importantes componentes de los mecanismos ligados al proceso de coagulación y de trombosis. Rivaroxabán no está relacionado con las heparinas, y, debido a su acción directa, ribaroxabán no requiere de la participación de antitrombina como cofactor. Los estudios in vitro han mostrado que es más de veces más selectivo para actuar sobre el factor Xa que sobre otras proteasas. Además, tiene capacidad para inhibir al factor Xa que se encuentra libre, ligado al trombo o ligado al complejo de protrombinasa. Vía intrínseca Factor XII XII a Factor XI XI a Vía extrínseca Ca ++ Ca ++ Factor IX IX a VII a Factor VII VIII, Ca ++ Factor X X a Factor X Sitio de acción de rivaroxabán V Protrombina Trombina XIII a Factor XIII Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable Figura 1. Esquema que representa el sitio de acción de rivaroxabán Farmacocinética Rivaroxabán se administra por la vía oral. Su biodisponibilidad varía entre 80 y 100%. Su absorción puede retrasarse, pero también aumentarse, si se administra con los alimentos. Más de un 90% de la droga se liga a las proteínas del plasma AF 2

3 Rivaroxabán no es un profármaco. Más de la mitad de la dosis administrada se degrada en el hígado, con la participación de los citocromos CYP3A4, CYP2J2 y CYP2C8, así como por mecanismos independientes de los citocromos, y las sustancias resultantes son luego eliminadas por el riñón y por las heces; el resto de la droga se elimina sin cambios metabólicos por el riñón. La vida media de eliminación varía entre 7 y 11 horas. La cinética se modifica cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 cc/minuto o en presencia de cirrosis hepática con compromiso moderado del funcionamiento del hígado. Indicaciones y dosificación Está aprobado en Europa y en otros países el uso de rivaroxabán para la prevención del tromboembolismo venoso en los pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de la cadera y de la rodilla. No existe un método de laboratorio estandarizado para ajustar la dosis de rivaroxabán, por lo que la dosis estándar recomendada es de una tableta de 10 mg por día, iniciando entre 6 y 10 horas después de la cirugía; se recomienda continuar el fármaco por 5 semanas en los casos de la cirugía de la cadera, y por 2 semanas después de la cirugía de la rodilla. La indicación para la profilaxis en el reemplazo de la cadera y de la rodilla se basó en los resultados de los cuatro estudios RECORD, en los cuales rivaroxabán fue superior a enoxaparina en la prevención de los eventos trombóticos. Cabe aclarar que esa diferencia fue debida a una reducción en las trombosis venosas de las piernas detectadas por estudios de imágenes, pero no en los eventos tromboembólicos clínicamente manifiestos; además, debe mencionarse que en algunos de esos estudios la dosis de enoxaparina fue menor, o usada por menos tiempo del recomendado. Aunque el análisis individual de cada uno de los estudios RECORD no detectó diferencias significativas en la incidencia de sangrado, ha existido controversia al respecto porque al combinar los resultados de esos estudios algunos autores han detectado un aumento en el riesgo de sangrado mayor con ribaroxabán. Recientemente se han hecho públicos los resultados del estudio ROCKET-AF, que mostró que en los pacientes con fibrilación atrial y alto riesgo de embolismo el tratamiento con 20 mg diarios de rivaroxabán fue no inferior a warfarina para prevenir eventos embólicos cerebrales y periféricos, sin diferencia significativa en las tasas de sangrado mayor en general, pero sí menor hemorragia intracraneal con rivaroxabán. Sin embargo, esta no es una indicación aprobada todavía. De manera similar, se han publicado los resultados del estudio EINSTEIN, en el cual se mostró que rivaroxabán fue no inferior a warfarina para la prevención de la recurrencia del tromboembolismo venoso en los pacientes con trombosis venosa profunda sintomática aguda, sin diferencias en el riesgo de sangrado. Además, rivaroxabán fue superior a placebo en el tratamiento de los pacientes que ya habían completado de 6 a 12 meses de terapia anticoagulante después de un episodio de tromboembolismo. Está en proceso de estudio la aprobación de la droga para esta indicación. Efectos adversos El principal efecto adverso asociado al uso de rivaroxabán es sangrado. En los estudios clínicos controlados y aleatorizados la incidencia de sangrado mayor ha sido cercana al 0.5% de los pacientes tratados, un poco más de 3% cuando se combinan sangrados mayores o no mayores clínicamente significativos, y de 7% si se incluye a cualquier episodio de sangrado AF 3

4 No se cuenta con un antídoto aprobado para contrarrestar la acción del fármaco en caso de que ocurra sangrado. Otros efectos adversos descritos han sido náuseas, anemia y elevación de las aminotransferasas. Precauciones e inconvenientes No se recomienda el uso de rivaroxabán en los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la glicoproteína P, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y ritonavir. Además, su efecto puede aumentar en los pacientes tratados con fluconazol, eritromicina o claritromicina, por lo que debe usarse con precaución; por el contrario, la eficacia puede disminuir con el uso concomitante de fenitoína, carbamazepina o fenobarbital. El riesgo de sangrado aumenta con el uso de antiagregantes plaquetarios o de antiinflamatorios no esteroideos. El fármaco debe usarse con precaución si el aclaramiento de creatinina está entre 15 y 29 cc/minuto, y está contraindicado cuando sea menor de 15 cc/minuto. Está contraindicado el uso de rivaroxabán en los pacientes que tienen hepatopatías u otras condiciones que cursen con riesgo aumentado de sangrado. No se recomienda su uso durante el embarazo ni la lactancia. Si se ha aplicado un catéter epidural en anestesia, el catéter no debe removerse antes de 18 horas después de la última dosis administrada de rivaroxabán; de manera similar, debe esperarse al menos 6 horas después de remover el catéter para administrar la siguiente dosis. Conclusión Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante, química y farmacológicamente diferente a la warfarina y a las heparinas. Sus principales atractivos son que se administra por la vía oral y que no se requiere monitorizar pruebas de laboratorio para ajustar la dosis. Se espera que en los próximos años se cuente con nuevos estudios aleatorizados comparativos con otros anticoagulantes que evalúen de manera adecuada el perfil de eficacia y de seguridad de este nuevo compuesto, para poder definir con certeza el papel que esta droga puede tener en el manejo y en la prevención de diversas condiciones que cursan con fenómenos tromboembólicos. Bibliografía complementaria 1. Ageno W. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism following major orthopedic surgery: the RECORD trials. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7: Ansell J. Factor Xa or thrombin: Is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007;5(suppl 1): Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al, for the RECORD1 Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Eng J Med 2008;358: Hylek EM. Therapeutic potential of oral factor Xa inhibitors. N Eng J Med 2010;363: Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al, for the RECORD2 Investigators. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: A double-blind, randomised, controlled trial. Lancet 2008;372: AF 4

5 6. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban an oral, direct Factor Xa inhibitor are not affected by aspirin. J Clin Pharmacol 2006;46: Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al, for the RECORD3 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Eng J Med 2008;358: Levy JH, Key NS, Azran MS. Novel oral anticoagulants. Implications in the perioperative period. Anesthesiology 2010;113: The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med 2010;363: Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL, et al, for the RECORD4 Investigators. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD-4): a randomized trial. Lancet 2009;373: Van Thiel D, Kalodiki E, Wahi R, et al. Interpretation of benefit-risk of enoxaparin as comparator in the RECORD program: rivaroxaban oral tablets (10 milligrams) for use in prophylaxis in deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients undergoing hip or knee replacement surgery. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15: Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, et al. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab Dispos 2009;37: Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3: Palabras claves anticoagulantes rivaroxabán warfarina heparina dabigatrán fondaparinux coagulación hematología cardiología cirugía trombosis profilaxis tromboprofilaxis fibrilación atrial Autoevaluación 1. El mecanismo de acción de rivaroxabán es: a. inhibición directa del factor IIa b. inhibición directa del factor Xa c. inhibición directa de la trombina d. inhibición directa de varios factores de la cascada de la coagulación e. ninguna es correcta 2. Una semejanza de rivaroxabán con las heparinas es: a. su estructura química b. que ambos requieren de la presencia de antitrombina como cofactor c. que ninguna se puede administrar por la vía oral d. que ambas inhiben al factor X ligado al complejo de protrombinasa e. ninguna es correcta 3. Rivaroxabán se administra: a. cada 6 horas b. cada 8 horas c. cada 12 horas d. cada 24 horas e. ninguna es correcta AF 5

6 4. La cinética de rivaroxabán puede modificarse si se usa junto con: a. eritromicina b. ketoconazol c. fenitoína d. ritonavir e. todos son correctos 5. Está aprobado el uso de rivaroxabán para: a. la prevención del tromboembolismo en los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de la rodilla b. el tratamiento de la embolia pulmonar c. la prevención del tromboembolismo en la fibrilación atrial d. el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo e. todas son correctas Respuestas correctas 1- b 2- e 3- d 4- e 5- a AF 6