RIVAROXABAN (XARELTO )

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1 Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (03/09/2012) RIVAROXABAN (XARELTO ) Datos del solicitante Dr. Carlos Lafuente Gormaz del Servicio de Cardiología solicita la ampliación de la indicación de Rivaroxabán ya incorporado en la Guía Farmacoterapéutica del CHUA para prevención y tratamiento de TVP, como anticoagulante en la prevención de embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular con alto riesgo embólico. Datos del medicamento DCI: RIVAROXABAN Grupo terapéutico: B01AF: Inhibidores directos del factor Xa. Forma farmacéutica: COMPRIMIDOS RECUBIERTOS Composición cuantitativa: 15 mg y 20 mg Vía de administración: ORAL Presentaciones comerciales: Se dispondrá de Xarelto 100 comprimidos (envase clínico) Código Nacional Nombre comercial Dosificación Envase Laboratorio PVL (+4% IVA) PVP XARELTO 15 mg XARELTO 20 mg 100 comprimidos 100 comprimidos BAYER HISPANIA S.L. 174,60 212,38 BAYER HISPANIA S.L. 174,60 212,38 Farmacología Acción farmacológica: Inhibidor del factor Xa, anticoagulante. El rivaroxaban es un inhibidor directo y selectivo del factor Xa, que va a dar lugar a la interrupción de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación, inhibiendo la formación de trombina y del trombo. El rivaroxaban produce un aumento dosisdependiente del tiempo de protrombina (TP), del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y del Heptest. Rivaroxaban no inhibe la acción de la trombina ni de las plaquetas. A pesar de que no existe un antídoto específico para revertir sus efectos, estudios in vitro e in vivo sugieren que el Factor Recombinante VIIa y el concentrado del complejo activado de protrombina, pueden revertir los efectos de rivaroxabán a altas dosis, aunque no hay experiencia de uso de los mismos. Farmacocinética: Vía oral: Rivaroxaban parece ser un sustrato de la glicoproteína P y de la proteína transportadora Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 1

2 - Absorción: Se absorbe rápidamente tras su - Insuficiencia hepática: En pacientes con administración, con un Tmax de 2-4 h, y de forma casi completa, con una biodisponibilidad del %. Tras la administración de dosis repetidas de 10 mg se obtiene una Css de 125 mcg/l. Su farmacocinética es lineal hasta dosis de 15 mg, a partir de la cuál se produce una reducción de la insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh) se produjo un aumento del AUC de 1,2 veces, no significativo clínicamente; en caso de insuficiencia moderada (clase B de Child-Pugh) el aumento del AUC fue de 2,3-2,6 veces. Factores como sexo, peso o raza no tuvieron absorción, especialmente en ayunas. Existen influencia sobre la farmacocinética de pocas diferencias interindividuales en su rivaroxaban. absorción (30-40%), excepto en el día de la Indicaciones clínicas: intervención y el siguiente, que puede llegar al 70%. Efecto de los alimentos: la absorción de -Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no rivaroxaban no se ve afectada por la ingesta conjunta con alimentos. valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad mayor o igual a 75 años, - Distribución: Se une fuertemente a albúmina diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico (92-95%), con un Vd de 50 l. transitorio previos. - Metabolismo: Se metaboliza en el organismo -Tratamiento y prevención de la trombosis venosa (66%) a través de reacciones de oxidación del profunda recurrente y de la embolia pulmonar anillo morfolínico e hidrólisis amídica, a través de después de una trombosis venosa profunda reacciones catalizadas por CYP3A4, CYP2J2 y aguda en pacientes adultos (Ver informe de otros enzimas. No se comporta como inductor ni Rivaroxaban para esta indicacion. 2009) inhibidor de las principales isoenzimas del citocromo P Eliminación: Rivaroxabán se elimina inalterado en la orina, a través de un proceso de secreción tubular activa, mientras que los metabolitos formados (66% de la dosis) lo hacen por igual en orina y heces. Tiene un CLt de 166,67 ml/min, con una t1/2 de 4,5 h (i.v.) o 7-11 h (p.o.). Dosificación: - Adultos, oral: 20 mg/24 h. Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular la dosis recomendada es de 20 mg, siendo ésta la dosis máxima. El tratamiento debe continuarse a largo plazo Farmacocinética en situaciones especiales: siempre que el beneficio de la prevención del - Ancianos: En personas > 65 años se apreció un aumento de 1,5 veces en el AUC, debido ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia. probablemente a la reducción del CL y CLr, si Cambios de tratamiento con antagonistas de bien no parece ser necesario un reajuste vitamina K a rivaroxaban: posológico. - Insuficiencia renal: Se observó un aumento del AUC de 1,4 veces en insuficiencia leve (CLcr 50- En ictus y embolia sistémica, iniciar el tratamiento cuando el valor del INR sea menor o igual a ml/min), 1,5 veces en insuficiencia moderada (CLcr entre ml/min) y de 1,6 veces en Posología en situaciones especiales: insuficiencia grave (CLcr ml/min). - Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 2

3 dosis en pacientes con insuficiencia renal leve ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES: (ClCr ml/min). En pacientes con - Este medicamento contiene lactosa. Los insuficiencia renal moderada (ClCr ml/min) pacientes con intolerancia a lactosa hereditaria o o grave (ClCr ml/min) la dosis intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa recomendada es de 15 mg al día. de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, -Insuficiencia hepática: Contraindicado en no deben tomar este medicamento. pacientes con hepatopatía asociada a Precauciones: coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante Insuficiencia Renal: en los pacientes con de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos insuficiencia renal de leve a grave (CLcr entre 15- con Child Pugh B y C. Puede utilizarse con 80 ml/min) se apreció una tendencia a acumularse el rivaroxabán, con incrementos de precaución en los pacientes cirróticos con 1,4-1,6 veces. Esto dio lugar a una potenciación insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si de los efectos del anticoagulante, con un aumento no está asociada a coagulopatía. de la inhibición de la actividad del factor Xa y del - Niños y adolescentes menores de 18 años, oral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia. tiempo de protrombina de 1,5 y 1,3 veces (CLcr ml/min), de 1,9 y 2,2 veces (CLcr NORMAS PARA LA CORRECTA ml/min) y de 2,0 y 2,4 veces (CLcr ml/min). Aunque no parece ser necesario proceder a un ADMINISTRACIÓN: Los comprimidos se tomarán más o menos a la misma hora todos los días, con o sin alimentos. En caso de olvidarse tomar una dosis, se hará en reajuste posológico, se aconseja extremar las precauciones en pacientes con insuficiencia renal, y especialmente en casos graves (CLcr ml/min). Se recomienda evitar su utilización en cuanto se recuerde, continuando al día siguiente pacientes anéfricos (CLcr < 15 ml/min). con el tratamiento habitual. - Insuficiencia hepática: al eliminarse por Contraindicaciones -Hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier otro metabolismo, en pacientes con insuficiencia hepática el rivaroxabán tendió a acumularse. Si componente del medicamento. bien los cambios no fueron clínicamente - Hemorragia activa, clínicamente relevante, ante el riesgo de potenciación. - Enfermedad hepática grave (clase C de Child- Pugh), así como de cualquier grado asociada a alteraciones de la coagulación, y con riesgo elevado de hemorragia. - Pacientes anéfricos (CLcr < 15 ml/min). No se significativos en pacientes con insuficiencia leve (clase A de Child-Pugh), en pacientes con insuficiencia moderada se produjo un aumento del AUC de 2,3-2,6 veces. Además, estos pacientes con insuficiencia moderada mostraron mayor tendencia a la hemorragia, con un incremento en la inhibición de la actividad del ha evaluado la seguridad y eficacia. factor Xa de 2,6 veces y una prolongación del - Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y glicoproteína P (antifúngicos azólicos menos fluconazol, inhibidores de la proteasa). tiempo de protrombina de 2,1 veces con respecto a voluntarios sanos. Por tanto, se aconseja usar con mucha precaución, y ante el riesgo de Incrementan los niveles y efectos farmacológicos hemorragia, evitarlo en pacientes con de rivaroxabán, con el riesgo de hemorragia insuficiencia hepática asociada a trastornos de (véase Interacciones). coagulación (véase Contraindicaciones). - Pacientes con elevado riesgo de hemorragia, CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 3

4 como alteraciones de la coagulación congénitas o realizar un diagnóstico y un tratamiento urgente adquiridas, hipertensión arterial grave y del hematoma. descontrolada, úlcera péptica o intestinal activa o - Cirugía de fractura de cadera. No se ha reciente, retinopatía vascular, hemorragia evaluado la seguridad y eficacia de rivaroxabán intracraneal reciente, anormalidades vasculares intramedulares o intracerebrales, así como cirugía en cirugía reconstructiva de la cadera, por lo que no se recomienda su uso. reciente oftálmica, cerebral o espinal. Se Interacciones aconseja utilizar con precaución, vigilando - Inductores enzimáticos. La administración de estrechamente la aparición de posibles síntomas de hemorragia. Se recomienda realizar exámenes físicos periódicos, determinaciones analíticas de hemoglobina, así como una observación física del drenaje de heridas. En caso de signos como inductores del CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina o hipérico podría reducir los niveles plasmáticos y los efectos farmacológicos del rivaroxabán, con riesgo de trombosis. Se recomienda emplear con disminución inexplicable de los niveles de precaución monitorizando el efecto hemoglobina o de presión arterial, se aconseja buscar zonas de sangrado. - Anestesia epidural o espinal. La administración de anticoagulantes incrementa el riesgo de aparición de hematomas epidurales o espinales anticoagulante, y si fuera necesario, ajustando las dosis. - Inhibidores enzimáticos. El rivaroxabán es sustrato del CYP3A4 y de la glicoproteína P, por lo que los inhibidores enzimáticos potentes de en pacientes a los que se les haya realizado una estos sistemas, como antifúngicos azólicos punción lumbar. La incidencia de hematoma es (itraconazol, ketoconazol, posaconazol o mayor en aquellos pacientes con catéteres voriconazol) o inhibidores de la proteasa epidurales permanentes, en caso de punciones traumáticas o repetidas o si se administran otros (saquinavir, ritonavir) podrían incrementar sus niveles plasmáticos y efectos farmacológicos, con medicamentos que pudieran afectar a la un elevado riesgo de hemorragias. Cabe esperar hemostasia. Estos hematomas han dado lugar en ocasiones a parálisis de larga duración e incluso permanente. que estos efectos sean menos intensos con inhibidores menos potentes, como los macrólidos (claritromicina, eritromicina). Se aconseja valorar cuidadosamente la - La utilización de rivaroxabán con inhibidores necesidad de administración de rivaroxabán en estos pacientes. Los catéteres permanentes no deberán retirarse hasta que hayan pasado al menos 18 h de la última dosis de rivaroxabán, y se esperará al menos otras 6 h antes de administrar una nueva dosis del fármaco. En caso de punción traumática, se recomienda distanciar potentes del CYP3A4 y de la glicoproteína P está contraindicada, mientras que el empleo junto con inhibidores menos potentes debería realizarse con precaución. El fluconazol, inhibidor potente del CYP2C9 pero no del CYP3A4, podría ser una buena alternativa al resto de los azólicos. - Medicamentos que aumenten el riesgo de la dosis de rivaroxabán unas 24 h. hemorragia, como anticoagulantes, antiagregantes Como norma general se vigilará la posible plaquetarios (incluidos el ácido aparición de síntomas como adormecimiento o debilidad de las piernas, disfunción intestinal o vesical, y en caso de aparecer, se procederá a acetilsalicílico y los AINE) o fibrinolíticos. Existe riesgo de que se produzca una potenciación del efecto debido a sinergismo funcional, si bien en los estudios realizados con naproxeno y AAS CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 4

5 (500 mg) no se encontraron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas relevantes. La enoxaparina incrementó la inhibición del factor Xa pero no modificó los parámetros de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada). Con clopidogrel sólo se apreció un aumento del tiempo de hemorragia en un subgrupo de los pacientes estudiados. En los estudios realizados parece que rivaroxabán no interacciona con digoxina, midazolam o atorvastatina, ni actúa como inductor o inhibidor del citocromo P450. Reacciones Adversas El perfil de seguridad de rivaroxabán se ha obtenido de los datos recogidos en ensayos clínicos, en los que se administró a más de pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla. El rivaroxabán dio lugar a reacciones adversas en el 14% de los pacientes, fundamentalmente sangrado, anemia, náuseas e incremento de las transaminasas. - Digestivas: Frecuentes (1-10%) náuseas; poco frecuentes (0,1-1,0%) estreñimiento, diarrea, dolor abominal, dolor epigástrico, dispepsia, vómitos, sequedad de boca. - Hepáticas: Frecuentes (1-10%) incremento de los valores de transaminasas; poco frecuentes (0,1-1,0%) hiperbilirrubinemia; raras (0,01-0,1%) hiperbilirrubinemia conjugada con o sin aumento concomitante de ALT, alteraciones de la función hepática. También se han descrito casos de ictericia, con frecuencia desconocida. - Cardiovasculares: Frecuente (1-10%) hemorragia postoperatoria en la herida; poco frecuentes (0,1-1,0%) taquicardia y hemorragias. La administración de rivaroxabán podría ocasionar hemorragias espontáneas internas, como hemorragia digestiva, gingival o rectal, hematemesis, hemorragia muscular (rara), hematuria, epistaxis, hemorragia cerebral y hemoptisis. Estas hemorragias pueden dar lugar a anemia hemorrágica e hipotensión. El riesgo de hemorragia es mayor en aquellas personas con más factores prohemorrágicos, como hipertensión arterial descontrolada y grave, historial de trastornos hemorrágicos, alteraciones de la coagulación o pacientes tratados con fármacos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. - Neurológicas/psicológicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) marec, cefalea, síncope, pérdida de conciencia. - Urinarias: Poco frecuentes (0,1-1,0%) Insuficiencia renal con incremento de los valores de creatinina sérica - Dermatológicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) erupciones exantemáticas, prurito y urticaria que pueden generalizarse en ciertos pacientes, contusiones. - Alérgicas: Raras (0,01-0,1%) dermatitis alérgica. Existen comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad si bien no se ha cuantificado la frecuencia. - Osteomusculares: Poco frecuentes (0,1-1,0%) dolor de las extremidades. - Hematológicas: Frecuentes (1-10%) anemia; poco frecuentes (0,1-1,0%) trombopenia. - Metabólicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) incremento de los valores de lipasa, amilasa, incremento de los valores de lactato deshidrogenasa y de fosfatasa alcalina. -Quirúrgicas: Poco frecuentes (0,1-1,0%) secreción de la herida. - Generales: Poco frecuentes (0,1-1,0%) edema, edema maleolar, malestar general, astenia y fiebre. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 5

6 Evaluación de la eficacia Para realizar la presente evaluación, puesto que anteriormente se solicitó la inclusión de Dabigatrán para la misma indicación (Prevención de embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular con alto riesgo embólico) hemos creído conveniente evaluar conjuntamente la eficacia y seguridad de ambos fármacos. Para ello, nos hemos basado en los ensayos clínicos pivotales fase III de Rivaroxaban y Dabigatrán en la indicación clínica estudiada. Los ensayos publicados en que se compara la eficacia de cada uno de los nuevos anticoagulantes respecto al tratamiento estándar de referencia con warfarina, son: ROCKET AF 1) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8; 365(10): RE-LY 2) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17; 361(12): Erratum in: N Engl J Med Nov 4;363(19):1877. Se han tenido así mismo en cuenta los datos y resultados de los ensayos pivotales descritos en los informes de las agencias EMA y FDA, así como las numerosas publicaciones en que se describen de forma pormenorizada los resultados de los análisis de subgrupos de dichos ensayos clínicos. RIVAROXABAN: ROCKET AF Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento. Compara pacientes tratados con rivaroxaban en dosis fijas de 20mg/24h (15mg/24h en pacientes con función renal entre ml/min) y un grupo control tratado con warfarina en dosis ajustada para un INR objetivo entre 2-3. Participan centros de 45 países y se reclutaron pacientes con fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo de padecer ictus. Se realiza análisis de no inferioridad frente a warfarina en primera instancia y a continuación un análisis de superioridad. La variable principal de eficacia fue la combinación de ictus y embolismo sistémico. La variable principal de seguridad fue el sangrado mayor. La exposición media al tratamiento fue de 590 días (1,6 años) y el periodo de seguimiento medio de 707 días (1,94 años). Los resultados del ensayo se muestran en la siguiente tabla. Resultados de eficacia ROCKET AF Referencia: Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8;365(10): Nº de pacientes: pacientes fueron aleatorizados. -Diseño: ensayo clínico Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: los pacientes asignados al grupo activo recibieron rivaroxaban 20mg/24h o15mg/24h en caso de presentar función renal alterada (Clcr ml/min). Los pacientes asignados al grupo control recibieron warfarina en dosis ajustada para un INR objetivo de Criterios de inclusión: pacientes con fibrilación auricular no valvular, demostrado mediante ECG dentro de los 30 días previos a la inclusión, y con evidencia médica de fibrilación auricular en el año previo, y como mínimo un día antes de la realización del ECG. Así mismo, pacientes con nuevo diagnóstico de fibrilación auricular no valvular, con cardioversión no planificada y evidencia mediante ECG, en dos ocasiones separadas por 24 horas. Historia de ictus isquémico, accidente isquémico transitorio o embolismo sistémico (no del SNC) de origen cardioembólico, o almenos 2 de las siguientes características: insuficiencia cardíaca o fracción de eyección 35%, hipertensión arterial en tratamiento, edad 75 años y diabetes mellitus. Esto asegura una puntuación CHADS2 2. -Criterios de exclusión: estenosis mitral hemodinamicamente significativa, válvula protésica, cardioversión planificada, CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 6

7 fibrilación auricular por causa transitoria, presencia de mixoma auricular o trombo ventricular izquierdo, endocarditis activa, sangrado interno activo, historia o situación de aumento del riesgo de sangrado (p.e. cirugía en los 30 días previos, sangrado gastrointestinal en los 6 meses previos, sangrado intracraneal, intraocular, espinal o intra-articular no traumático, trastorno hemorrágico crónico, neoplasia intracraneal, malformación arterio-venosa o aneurisma), cirugía programada, plaquetopenia (<90.000/µL), hipertensión no ncontrolada, indicación de anticoagulación por algún motivo diferente a la fibrilación auricular, tratamiento con antiagregantes (ácido acetilsalicílico >100mg/día, ácido acetilsalicílico + tienopirimidina, antiagregantes intravenosos en los 5 días o fibrinolíticos en los 10 días previos), necesidad de tratamiento crónico con AINE, tratamiento con inhibidores/inductores del CYP3A4, anemia (<10g/dL), embarazo o lactancia, alguna otra contraindicación de warfarina, infección por VIH, Clcr<30 ml/min, enfermedad hepática o ALT >3 x LSN, esperanza de vida inferior a 2 años, adicción a drogas o alcohol en los 3 años previos. -Pérdidas de seguimiento: 0,7 % (N=50 pacientes) en el grupo de rivaroxaban y 0,6 % (N=43 pacientes) en el grupo de warfarina. - Abandono de tratamiento: 23,7 % (N=1.691 pacientes) en el grupo de rivaroxaban y 22,2 % (N=1.584 pacientes) en el grupo de warfarina. -Tipo de análisis: Los resultados se presentan sobre tres tipos de poblaciones: PP /As treated, Seguridad/as treated e ITT.- Warfarina mantuvo sus niveles dentro del intervalo 2-3 durante el 55% del tiempo. Resultados (Tipos de análisis: ITT, PP, as treated (****) Variable evaluada En el estudio Rivaroxaban Warfarina N (7.081) N (7.090) Total pacientes con evento (eventos por 100 pacientes-año) RAR (IC95%)* A 590 días NNT (IC95%)* NNT (IC95%)** Por pacientes año a partir de HR** Ictus y embolismo sistémico durante el tratamiento (PP /As treated) 188/6958 (1,7%) 241/7004 (2,2%) 0,7% (0,2% -1,3%) 135 (77-501) HR:0,79(0,66-0,96) NNT:218( ) Ictus y embolismo sistémico Seguridad /as treated. 189/7061 (1,7%) 243/7042 (2,2%) 0,77% (0,2% -1,3%) 129 (74-487) HR: 0.79 ( ) NNT: 219 ( ) Ictus y embolismo sistémico durante el seguimiento**** (ITT) a 707 días. 269/7081 (2,1%) 306/7090 (2,4%) HR:0,88 (0,75-1,03) NNT: Ictus Seguridad/As treated 184/7061 (1,65%) 221/7082 (1,96%) HR: 0,85 0, ) NNT: Ictus hemorrágico Seguridad/As treated 29 /7061 (0,26%) 50 /7082 (0,44%) 0,3i% (0,05% - 0,56%) 32 ( ) HR:0,59 (0,37-0,93) NNT:555 ( ) Embolismo sistémico Seguridad/As treated 5 /7061 (0,04%) 22/7082 (0,19) 0,24% (010%-0,38%) 417 ( ) HR:0,23(0,09-0,61) NNT: 684( ) Muerte por cualquier causa Seguridad 208 /7061 (1,87) 250/7082 (2,21%) HR:085(0,70-1,02) NNT: Muerte por cualquier causa (ITT) 582/7081 (4,5%) 632/7090 (4,9%) HR:0,92(0,82-1,03) NNT: Infarto de miocardio durante tratamiento Seguridad/As treated Resultados subgrupos*** Variable evaluada en el estudio 101 (0,91%) Rivaroxaban N (7.081) 126 (1,12%) Warfarina N (7.090) RAR (IC95%) NNT (IC95%) HR:0,81(0,63-1,06) NNT: Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 30/925 (No disp %) 36/934 (No disp %) HR:0.85(0,52-1,38) NNT: Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS /6.156 (No disp %) 270/6.156 (No disp %) HR: No disponible (*) NNT (IC95%) y RAR (IC95%) calculados según datos de probabilidades simples empleando calculadora CASPe o similar. Se obtienen estimaciones a n años. Datos extraidos del ensayo publicado. (**) NNT (IC95%) calculados a partir de los HR y probabilidades acumuladas (tasas de incidencia anual del evento por 100 pacientes) extraídas de los resultados del estudio, empleando la calculadora López Briz (basada en ecuación 1 del artículo de Altman del BMJ 1999). Se obtienen estimaciones por pacientes-año. Permite comparar mejor con los resultados de otros estudios. (***) En ROCKET AF no fueron incluidos pacientes con CHADS2 menor a 2, por lo que sólo se incluyen dos subgrupos en el análisis: CHADS2 = 2 y CHADS2 3. (****) Incluye periodo de seguimiento tras abandono temprano : No significativo (p>0,05). : No apropiado. Tipos de análisis y población: PP / As treated, Seguridad/As treated e ITT : ver definiciones en texto CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 7

8 Los resultados se presentan sobre tres tipos de poblaciones, lo que hace compleja su lectura e interpretación: etnia, peso, IMC, función renal, CHADS2, ictus/ait/embolismo sistémico previos, insuficiencia cardíaca, hipertensión, diabetes mellitus, tipo de fibrilación auricular, infarto de -El análisis de la población PP/ As treated : Pacientes que han recibido al menos una dosis del tratamiento asignado y además con adherencia el protocolo (con seguimiento de 590 días). Este análisis muestra no inferioridad de rivaroxaban respecto a warfarina (p<0,001), - El análisis de la población Seguridad/as treated : Pacientes que han recibido al menos una dosis del tratamiento asignado (con seguimiento de 590 días). Es la población para análisis de seguridad, pero que aquí se emplea también para eficacia. En este análisis rivaroxaban muestra superioridad (p=0,02) - El análisis por ITT (con seguimiento de 707 días) que no logra demostrar superioridad (p=0,12) pero si demuestra no inferioridad. miocardio previo, uso previo de ácido acetilsalicílico, antivitamínicos K e inhibidores de la bomba de protones. No se encuentran diferencias significativas para ninguna de las interacciones de los subgrupos analizados. Resultados en función del TTR (tiempo de tratamiento dentro de rango terapéutico INR 2-3) El bajo porcentaje de TTRc global obtenido por los pacientes incluidos en ROCKET AF (55%) ha suscitado dudas, ya que en otros ensayos el TTRc es del orden de 62 a 64 %. En los resultados en la variable principal de todos los subgrupos de TTRc, no se presentó interacción intercuartiles. Los resultados sugieren que el efecto del tratamiento rivaroxaban es relativamente independiente del nivel de control de INR en el grupo de warfarina. El análisis de subgrupos incluido en el apéndice de ROCKET AF, estudia la influencia de diferentes factores sobre la eficacia de rivaroxaban respecto a warfarina: edad, sexo, Eficacia según TTRc. ROCKET-AF. Análisis de la población de seguridad/as trated. HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Rivaroxaban vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles TTRc HR (IC 95%) p Todos los pacientes TTRc 55% 0,79 (0,66 0,95) * 0,02 <50,6% 0,70 (0,48 1,03) 50,7% 58,5% 0,89 (0,62 1,29) 58,6% 65,7% 0,89 (0,62 1,28) >65,7% 0,74 (0,49 1,12) valor p interacción 0,736 (*) En la población de análisis ITT el HR es 0,88 (0,75-1,03) p=0,12 para superioridad CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 8

9 DABIGATRAN: RE-LY Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado. Compara dos grupos de pacientes tratados con dabigatrán a dosis fijas de 110mg/12h y 150mg/12h y un grupo control tratado con warfarina con dosis ajustada para un INR objetivo de 2-3. Participan 951 centros de 44 países y se reclutaron pacientes con fibrilación auricular y un episodio previo de ictus o isquemia transitoria. Dabigatrán y warfarina fueron adjudicados de forma abierta, y la dosis de dabigatrán fue adjudicada de forma ciega. La duración media de seguimiento fue de dos años. La variable principal de eficacia del estudio fue la incidencia de ictus o embolismo sistémico. La variable principal de seguridad fue la incidencia de hemorragia grave. En la publicación se realiza análisis de no inferioridad en primera instancia y a continuación un análisis de superioridad. El análisis es por intención de tratar (ITT), tanto en no inferioridad como en superioridad (Los resultados se muestran en la siguiente tabla). CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 9

10 Tabla 8. Resultados de eficacia ensayo RE-LY: Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17;361(12): Erratum in: N Engl J Med Nov 4;363(19): Nº de pacientes: pacientes aleatorizados. Duración media de seguimiento: 2 años. -Diseño: fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de no inferioridad en primera instancia y de superioridad en segunda opción. -Tratamiento grupo activo: dabigatrán en dosis de 110 mg ó 150 mg cada 12 horas. Tratamiento grupo control: warfarina a dosis adecuadas para mantener INR diana de Criterios de inclusión: Pacientes con FA documentada y al menos una de las siguientes características: ictus o ataque isquémico transitorio previos, eyección ventricular izquierda <40%, IC clase II NYHA, edad 75 años o más, o 65 años o más si presentan diabetes, hipertensión o enfermedad coronaria (detalles en anexo 1). -Criterios de exclusión: Pacientes con riesgo elevado de hemorragia, CrCl<30mL/min, enfermedad hepática, enfermedad valvular grave (detalles en Anexo 1). -Pérdidas de seguimiento: 20 pacientes (seguimiento del 99,9%; media de dos años) -Abandonos de tratamiento a los dos años: (20,7%), (21,2%) y 902 (16,6%) pacientes en las ramas de dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg y warfarina, respectivamente. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Todos los pacientes aleatorizados. -Aspirina se empleó de forma continuada a lo largo del tratamiento en 21,1%, 19,6% y 20,8% de los pacientes, respectivamente. - Warfarina mantuvo INR dentro de niveles durante el 64 % del periodo de estudio. Resultados globales Variable evaluada en el estudio D110mg N (6.015) D150mg N (6.076) Total pacientes con evento (eventos por 100 pacientes-año) W N (6.022) RAR (IC95%)* A 2 años* D110mg vs W NNT (IC95%)* NNT (IC95%)** Por pacientes año a partir de HR** RAR (IC95%)* A 2 años* D150mg vs W NNT (IC95%)* NNT (IC95%)** Por pacientes año a partir de HR** Ictus y embolismo sistémico 183 (1,54%) 134 (1,11%) 202 (1,71%) 1,1% (0,6% a 1,7%) 87 (58 a 178) HR:0,65 (0,52-0,81) NNT 168 ( ) Ictus 171 (1,44%) 122 (1,01%) 186 (1,58%) 1,1% (0,5% a 1,6%) 95 (63 a 200) HR:0,64(0,51-0,81) NNT:178( ) Ictus hemorrágico Embolismo sistémico 14 (0,12%) 11 (0,09%) 12 (0,10%) 12 (0,10%) 45 (0,38%) 14 (0,11%) 0,5% (0,3% a 0,8%) 194 (131 a 377) HR:0,31(0,17-0,56) NNT:403 ( ) 0,5% (03% a 0,8%) 182 (126 a 328 HR:0,24 (0,14-0,49) NNT: 346 ( ) Muerte por cualquier causa 446 (3,75%) 438 (3,64%) 487 (4,13%) Infarto de miocardio 98 (0,82%) Resultados subgrupos CHADS2 Variable D110mg N (6.015) 97 (0,81%) D150mg N (6.076) 75 (0,64%) W N (6.022) D110mg vs W Por pacientes año A 2 años* a partir de HR** D150mg vs W Por pacientes año a A 2 años* partir de HR** Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1 42/1.958 (1,06%) 26/1.958 (0,65%) 40/1.859 (1,08%) HR:0,61(0,37-0,99) NNT:238( ) Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2 59/2.088 (1,45%) 35/2.137 (0,84%) 60/2.230 (1,38%) 1,1% (0,2% a 1,9%) 95 (52 a 520) HR:0,61(0,40-0,92) NNT:187( ) Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 3 82/ ,12%) 73/1.981 (1,88%) 102/ (2,73%) 1,6% (0,34% a 2,95%) 66 (35 a 501) HR:0,69(0,51-0,93) NNT:119(75-530) (*) NNT (IC95%) y RAR (IC95%) calculados según datos de probabilidades simples empleando calculadora CASPe o similar. Se obtienen estimaciones a 2 años. Datos extraidos del ensayo publicado incluyendo erratum NEJM nov (**) NNT (IC95%) calculados a partir de los HR y probabilidades acumuladas (tasas de incidencia anual del evento por 100 pacientes) extraídas de los resultados del estudio, empleando la calculadora López Briz (basada en ecuación 1 del artículo de Altman del BMJ 1999). Se obtienen estimaciones por pacientes-año. Permite comparar mejor con los resultados de otros estudios. Datos de HR (IC95%) resultados principales extraídos de la ficha técnica de FDA y de Canadá. Subgrupos CHADS de OldgrenJ et al Ann Intern Med 2011; 155: : No significativo (p>0,05). : No apropiado CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 10

11 Para la variable principal de eficacia, tanto la dosis de Dabigatrán 110 mg como Dabigatrán 150 mg cumplen criterios de no inferioridad. Solo la dosis de 150 mg muestra disminución significativa de eventos respecto a warfarina. En el análisis por subgrupos del RE-LY, no se encuentran diferencias significativas para ninguna de las interacciones de los subgrupos analizados: pretratamiento con antagonistas de vitamina K, sexo, IMC, peso, grupo étnico, aclaramiento de creatinina (>30ml/min), CHADS 2 score, insuficiencia cardíaca sintomática, hipertensión, diabetes, ictus o accidente isquémico transitorio, tratamiento con ácido acetilsalicílico, tratamiento con amiodarona y tratamiento con IBP. Resultados en función del CHADS 2 Los resultados de dabigatrán a dosis de 150 mg indican que el beneficio es algo mayor en CHADS 2 de 2 o superiores (los de riesgo moderado o alto) mientras que el riesgo hemorrágico es similar en estos grupos. En el CHADS (riesgo bajo) el beneficio es también algo mayor a warfarina mientras que el riesgo hemorrágico algo inferior. En dabigatrán a dosis 110 mg indica que el beneficio es similar en todas las categorías de CHADS 2 y el riesgo hemorrágico también, excepto para la categoría CHADS en que el riesgo es algo menor. años o más, y pacientes con ClCr 30-50ml/min. Según los resultados mostrados por el análisis de Haley JS, no existen diferencias de eficacia en relación con la edad o la función renal. Sí existe, sin embargo, una diferencia en cuanto a los resultados de seguridad, de forma que la incidencia de hemorragia grave se incrementa con la edad, atenúando los beneficios de dabigatrán a medida que ésta aumenta. En cuanto al informe de los expertos de la FDA, se centran en las diferencias entre ambas dosis de dabigatran, concluyendo que, si bien los pacientes con Clcr 30-50ml/min mostraron altas tasas de hemorragia grave en todos los grupos de tratamiento del estudio RE-LY, no parece haber diferencias entre las dosis de 110 mg y 150 mg. Si encuentran, por el contrario, una disminución de los ictus isquémicos en los pacientes tratados con la dosis alta de dabigatrán en comparación con la dosis baja. El mismo efecto es observado en los pacientes con 75 años o más. Resultados en función del TTR (tiempo de tratamiento dentro de rango terapéutico INR 2-3) En el ensayo RE-LY el grupo warfarina, el tiempo medio del estudio durante el cual el INR ha estado en el rango terapéutico adecuado es de 64,4 %. Resultados en función de la edad y función renal Los resultados de eficacia y seguridad se analizan en relación a cuatro categorías o cuartiles en función del porcentaje de tiempo total Disponemos de dos análisis de estos subgrupos en que los niveles de warfarina están en el rango de pacientes con mayor riesgo potencial de terapéutico según el INR. Se miden los hemorragia: el estudio de Healey JS et al 2010 y el análisis realizado por los expertos de la FDA. En RELY participaron pacientes con 75 porcentajes medios de TTR alcanzados en cada centro participante (TTRc) y los percentiles según el número de pacientes de cada centro. Se CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 11

12 analizan los valores de TTRc de la warfarina respecto a los 951 centros participantes. En los resultados en la variable principal de todos los subgrupos de TTRc, no se presentó interacción intercuartiles (Ver Tabla a continuación). Según el estudio de Wallentin L, 2010, en los pacientes de los centros con un buen control de niveles INR, disminuye la diferencia de eficacia entre warfarina y dabigatrán: En la dosis de 150 mg no hay diferencias significativas de eficacia si el tiempo medio de INR en rango es superior a 65,4%, y esta se mantienen a favor de dabigatrán solo cuando el TTRc de los pacientes con warfarina está por debajo del rango del 65,4%. Por otra parte, porcentajes bajos de TTRc podrían relacionarse con una menor incidencia de hemorragias graves. Eficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L Datos publicados HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles. TTRc Dabigatrán 110 mg HR (IC95%) p Dabigatrán 150 mg HR (IC95%) Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0, ,11) 0,29 0,65 (0, ,81) 0,0001 <57,1% 1,00 (0,68 1,45) 0,57 (0,37 0,88) 57,1% 65,5% 0,81 (0,56 1,17) 0,50 (0,33 0,77) 65,5% 72,6% 0,89 (0,58 1,36) 0,69 (0,44 1,09) >72,6% 0,92 (0,59 1,45) 0,95 (0,61 1,48) interacción intercuartiles 0,89 0,2 p Un análisis similar se recoge en el informe elaborado por la FDA. Este informe identifica la reducción en la incidencia de ictus y embolismo sistémico encontrada en el grupo tratado con dabigatrán 150 mg en relación a warfarina, con el resultado obtenido en los pacientes de los lugares con control de INR más pobre. Así, el beneficio de dabigatrán solo es significativo en la dosis de 150 mg para los centros con control TTR por debajo de la mediana. Por otra parte, en pacientes con buen control del INR, no existe reducción en el riesgo de hemorragia con la dosis de 110 mg en relación con warfarina. En resumen, en los centros con TTRc por encima de la mediana, dabigatran 150 mg no sería superior a warfarina en la prevención de ictus y embolismo sistémico, y la dosis de 110 mg no produciría una reducción del riesgo de hemorragia. Evaluación de la seguridad RIVAROXABAN: La variable principal de hemorragias de órgano crítico fueron menos seguridad, presencia de hemorragia mayor (5,6% y 5,5%) y no mayor clínicamente relevante (3,2% y 4,7%), fue similar en ambos brazos al año para rivaroxaban y warfarina respectivamente. Las reducciones en los niveles de hemoglobina de 2 g por decilitro o superiores y las transfusiones fueron más frecuentes en el grupo de rivaroxaban, habituales. Con respecto a las hemorragias intracraneales, las tasas fueron significativamente inferiores en el grupo de rivaroxaban respecto a warfarina (0,8% frente 1,2% al año). Las hemorragias mayores gastrointestinales fueron mas comunes en el grupo de rivaroxaban 224 episodios hemorrágicos mientras que las hemorragias mortales y (3,2%) vs. 154 episodios en el grupo de warfarina CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 12

13 (2,2%); p>0,001). El número total de muertes por cualquier causa fue menor en el grupo de rivaroxaban. (Ver tabla análisis de eficacia) Resultados de seguridad: Referencia: Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 15;365(11): Resultados al finalizar tratamiento Variable evaluada en el estudio Rivaroxaban N (7.111) Warfarina N (7.125) Hemorragia mayor Hemorragia mayor intracraneal Hemorragia gastrointestinal Hemorragia mayor fatal Hemorragia no mayor, clínicamente relevante 395 (5,6%) 55 (0,8%) 224 (3,2%) 27 (0,4%) (3,2%) 386 (5,5%) 84 (1,2%) 154 (2,2%) 55 (0,8%) (4,7%) En la siguiente tabla se expone la incidencia comparada de efectos adversos registrados en el estudio ROCKET AF, en el que rivaroxaban se comparó con warfarina. Los eventos adversos en los que existió una diferencia en contra de rivaroxaban fueron eventos adversos de tipo hemorrágico (epistaxis y hematuria). Además, la proporción de abandonos en relación con algún evento adverso fue mayor en el grupo experimental (NNH=73). Referencia: Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8;365(10): Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio - Pacientes con algún EA - Epistaxis - Abandonos de tratamiento debidos a EA - Mareos - Nasofaringitis - Insuficiencia cardíaca - Bronquitis - Disnea - Diarrea - Tos - Dolor de espalda - Infección del tracto respiratorio superior - Cefalea - Altralgia - Hematuria - Infección del tracto urinario Rivaroxaban N (7.111) 81,4 % 10,1 % 8,4 % 6,1 % 5,9 % 5,6 % 5,6 % 5,3 % 5,3 % 4,8 % 4,8 % 4,7 % 4,6 % 4,2 % 4,2 % 4,1 % Warfarina N (7.125) 81,5 % 8,6 % 7,0 % 6,3 % 6,4 % 5,9 % 5,9 % 5,5 % 5,6 % 5,0 % 4,9 % 4,6 % 5,1 % 4,7 % 3,4 % 4,5 % Pacientes con insuficiencia renal moderada: De todos los pacientes incluidos en el ensayo de edad de 79 años un riego aumentado de sufrir eventos. La dosis de rivaroxaban para este grupo ROCKET AF, 2950 pacientes (20,7%) de pacientes fue de 154 mg/día y la tasa de presentaban un ClCr=30-49 ml/min con una media eventos fue de 2,32% para el grupo de CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 13

14 rivaroxaban vs. 2,77 para el grupo de warfarina. En este subgrupo de pacientes no hubo diferencias en ambos tratamientos para la variable principal (hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante), 17,82% vs. 18,28%. En cuanto a la tasa de hemorragias intracraneales, esta fue menor para el grupo de rivaroxaban, 0,71% vs. 0,88% para el grupo de warfarina. Pacientes con ictus previo: De todos los pacientes incluidos en el ensayo ROCKET AF, 7498 pacientes experimentaron un ictus previamente. La tasa de eventos por cada 100 pacentes año en este subgrupo de pacientes fue de 2,79 en el grupo de rivaroxaban vs. 2,96 en el grupo de warfarina. En cuanto a la seguridad en este subgrupo de pacientes, no huno diferencias entre ambos tratamientos respecto a la variable principal. Por cada 100 pacientes año fue de 13,31% vs. 13,87 para rivaroxaban y warfarina respectivamente. Antídoto: Rivaroxaban es un fármaco que tiene una corta vida media, aunque a pesar de esto, a veces puede ser necesario revertir su efecto anticoagulante de forma inmediata en situaciones de sangrado mayor o cirugía emergente. Se ha visto de forma hipotética que la administración de un complejo protrombínico (factores II, VII, IX y X) podría neutralizar el factor Xa de rivaroxaban. Esta hipótesis se ha demostrado con éxito en modelos animales. En el estudio Eerenberg et al. se evalua por primera vez esta hipótesis en humanos. Se concluye en este ensayo que el complejo protrombínico revierte completamente e inmediatamente el efecto anticoagulante de rivaroxaban en sujetos sanos. El ensayo fue realizado en 12 sujetos sanos por lo que para determinar la posible implicación clínica será necesario realizar más estudios con mayor tamaño muestral y en pacientes con problemas hemorrágicos. DABIGATRÁN: En el estudio RELY, la calidad del tratamiento con warfarina en el estudio fue valorada mediante porcentaje de tiempo en el que el INR estaba en rango terapeútico y se situó en un 64% lo que puede considerarse muy aceptable y superior a la que se logra en el mundo real. Los participantes del estudio asignados a warfarina hubieran necesitado estar en el rango terapeútico de INR el 79% del tiempo para conseguir una tasa de ictus tan baja como con lograda con dosis altas de dabigatran. Incluso con autocontrol domiciliario de la anticoagulación y dosificación basada en la farmacogenética no se consigue ese grado de calidad de la anticoagulación oral. Las tasas de infarto, aunque fueron mayores con dabigatran, suponen que solo 1 paciente de 500 tratados con dabigatran en vez de warfarina padeció un infarto. La hepatoxicidad (niveles de transaminasas al menos 3 veces por encima del rango normal) de dabigatran solo fué del 2%, no superior a la de la warfarina. Resultados de seguridad: Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17;361(12): Erratum in: N Engl J Med Nov 4;363(19):1877. Resultados a 2 años Variable evaluada en el estudio D110mg N (6.015) D150mg N (6.076) W N (6.022) Hemorragia mayor 342 (5,7%) 399 (6,6%) 421 (7,0%) Hemorragia mayor intracraneal 27 (0,5%) 38 (0,6%) 90 (1,4%) Hemorragia mayor extracraneal 299 (5,0%) 342 (5,6%) 315 (5,2%) CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 14

15 Hemorragia mayor gastrointestinal 137 (2,2%) 188 (3,0%) 126 (2,0%) Hemorragia fatal 23 (0,4 %) 28 (%) 39 (0,6 %) La variable principal de seguridad es el sangrado grave, definido como reducción de hemoglobina de al menos 20g/L, transfusión de al menos dos unidades de concentrados de hematíes, o sangrado sintomático en un órgano o área crítica. La dosis de 110mg presentó menos sangrados graves, en un valor absoluto de aproximadamente 1,2% a los dos años, y la dosis de 150mg no presentó diferencias con warfarina. Sin embargo el sangrado gastrointestinal fue más frecuente en el grupo dabigatrán 150mg, aproximadamente un 1% más en valores absolutos a los dos años. Por otro lado, el sangrado intracraneal y el ictus hemorrágico fue menos frecuente en los grupos de dabigatrán, aproximadamente un 1% y un 0,5% menos en valores absolutos a los dos años respectivamente. En relación a los análisis de subgrupos, respecto a las categorías CHADS 2, el riesgo de hemorragia grave es similar, aunque b en los pacientes con CHADS es algo inferior con dabigatrán que con warfarina. Respecto a la edad la frecuencia de hemorragias graves se incrementan con la edad, lo que atenúa los beneficios de dabigatrán a medida que aumenta la edad. Se presentan mejores resultados en los pacientes de menos de 65 años con dabigatrán respecto a warfarina y resultados similares de hemorragia grave en los pacientes de más de 75 años. En la siguiente tabla se expone la incidencia comparada de efectos adversos registrados en el estudio RE-LY, en el que dabigatrán se comparó, en dos dosis diferentes, con warfarina. Referencia: Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17;361(12): Erratum in: N Engl J Med Nov 4;363(19):1877. Breve descripción del ensayo y diseño Resultados de seguridad Variable evaluada en el estudio D110mg N (6.015) D150mg N (6.076) W N (6.022) Dispepsia 11,8% 11,3% 5,8% Temblor 8,1% 8,3% 9,4% Fatiga Tos Dolor torácico Dolor dorsal Altralgia 6,6% 5,7% 5,2% 5,3% 4,5% 6,6% 5,7% 6,2% 5,2% 5,5% 6,2% 6,0% 5,9% 5,6% 5,7% Nasofaringitis Fibrilación auricular Diarrea Infección del tracto urinario Infección del tracto respiratorio superior La principal reacción adversa relacionada con dabigatrán fue la dispepsia. Esto se ha justificado por la formulación galénica, que contiene ácido tartárico con el objetivo de crear un ph que facilite su absorción, que se favorece por un ph ácido, y 5,6% 5,5% 6,3% 4,5% 4,8% 5,4% 5,9% 6,5% 4,8% 4,7% 5,6% 5,8% 5,7% 5,6% 5,2% que podría requerirse dada la baja biodisponibilidad que presenta el fármaco (6,5%). Hubo una mayor frecuencia de abandonos en los dos grupos de pacientes tratados con dabigatrán que en el grupo de warfarina (19%, CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 15

16 20% y 15% para dabigatrán 110 mg, 150 mg y warfarina, respectivamente). Así mismo, el abandono de tratamiento en relación a acontecimiento adverso fue mayor en los grupos tratados con dabigatrán (2,7%, 2,7% y 1,7% para dabigatrán 110 mg, 150 mg y warfarina, respectivamente). Evaluación económica Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Dabigatran 110 mg/150 mg (c) Rivaroxaban 15mg /20 mg (a) Acenocumarol 4 mg Precio unitario (PVP+IVA) 1,64 2,12 0,08 Posología 1 cápsula/12 1 comp/ 24 horas Variable 2 mg/día horas Coste día 3,28 2,12 0,04 Coste tratamiento /año ,18 14,83 Costes asociados No precisa INR No precisa INR monitorización de INR Coste global , o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) respecto terapia de referencia Acenocumarol a ,18 a 434,18 - Conclusiones -Rivaroxaban es un nuevo anticoagulante oral inhibidor directo del factor Xa que se caracteriza por una corta vida media. -En general, es bien tolerado con un 8,4% de abandonos de tratamiento, no significativo comparado con warfarina. -En la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular se ha mostrado no inferior frente a los antagonistas de la vitamina K, pudiendo ser una buena opción en pacientes que presentan un mal control del INR puesto que no requiere monitorización de los parámetros de la coagulación. Esto podría suponer un ahorro pero, podría resultar más difícil identificar abandonos o falta de adherencia a los tratamientos, que sí se detectan en las consultas para monitorización de INR. -Rivaroxaban se administra a dosis de mg una vez al día mientras que dabigatrán se administra a dosis de mg dos veces al día. Esto puede ser un punto favorable para rivaroxaban en el caso de pacientes ancianos polimedicados. -En cuanto a la eficacia de los nuevos anticoagulantes orales rivaroxaban a dosis de 20 mg/24h se ha mostrado como no inferior a warfarina. El análisis ITT no ha conseguido demostrar superioridad respecto a warfarina. El TTRc medio dentro del rango INR del comparador warfarina fue sólo del 55% comparado con 64% y 62% de los anteriores ensayos (Dabigatrán). Ello arroja dudas sobre la solidez de los resultados. En cuanto a dabigatrán, a la dosis de 150 mg/12h se muestra superior a warfarina en la prevención de ictus y embolismo sistémico. En los centros en que el control del INR asociado al uso de AVK es bueno, dabigatrán a esta dosis presenta resultados de eficacia similares a warfarina. A la dosis de 110 mg/12h muestra no inferioridad respecto a warfarina en la prevención de ictus y embolismo sistémico. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 16

17 Se presenta una tendencia a reducción de la mortalidad que resultó homogénea entre los estudios. -En la evaluación de la seguridad, en cuanto a la incidencia de hemorragia mayor o grave no se encontraron diferencias significativas con warfarina para rivaroxaban al igual que para dabigatrán a dosis de 150 mg. La dosis de dabigatrán de 110 mg si consiguió disminuir la incidencia de sangrado en un 0,6% anual. Para los sangrados intracraneales ambos fármacos se asociaron con una reducción significativa en relación con warfarina. Infarto de miocardio: Ningún tratamiento se asoció con una reducción significativa del infarto de miocardio en relación con warfarina Tanto rivaroxaban como dabigatrán presentaron una mayor tasa de abandono de tratamiento en relación con reacciones adversas. Dabigatrán ha mostrado menor tolerancia digestiva que rivaroxaban, que podría conllevar un mayor número de abandonos de tratamiento. -El efecto anticoagulante de rivaroxaban podría ser revertido hipotéticamente con el uso de un complejo protrombínico aunque solo hay estudios in vitro y un ensayo in vivo con tan solo 12 voluntarios sanos. En este ensayo se determina que el complejo protrombinico no revierte el efecto anticoagulante de dabigatrán. -El uso generalizado en sustitución de los antagonistas de la vitamina K es improbable que sea coste efectivo, por el elevado coste de adquisición comparado. Se precisan análisis farmacoeconómicos adicionales para conocer su coste efectividad como alternativa en pacientes mal controlados con dicumarínicos o que no pueden utilizarlos. -Por todo ello, desde el Servicio de Farmacia recomendamos que en el caso de la aceptación de inclusión de rivaroxabán dentro de la GFT del CHUA, éste debería quedar restringido únicamente para el tratamiento de segunda línea en pacientes refractarios o mal controlados con el tratamiento con dicumarínicos. Un inconveniente añadido es tener que disponer de dos presentaciones diferentes del fármaco (20mg y 15 mg) ya que un amplio grupo de pacientes se encontrarán en situación de insuficiencia renal leve y moderada que requerirá un ajuste posológico del fármaco (ClCr ml/min). Bibliografía 1. Ficha técnica de Xarelto. Disponible en 2. Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8;365(10): Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17;361(12): Erratum in: N Engl J Med Nov 4;363(19): Healey JS, Eikelboom J, Wallentin L, et al. Effect of age and renal function on the risks of stroke and major bleeding with dabigatrán compared to warfarin: an analysis from the re-ly study. ACC 59 th Annual Scientific Session. Poster Contributions Georgia World Congress Center March 14, Wallentin L. Yusuf S, Ezecowitz MD et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet Sep 18;376(9745): Oldgren J, et al on behalf of the RELY Investigators. Risks for Stroke, Bleeding, and Death in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran or Warfarin in Relation to the CHADS2 Score: A Subgroup Analysis of the RE-LY Trial, Ann Intern Med Nov 15;155(10): Healey JS, Eikelboom J, Wallentin L, et al. Effect of age and renal function on the risks of stroke and major bleeding with dabigatrán compared to warfarin: an analysis from the re-ly study. ACC 59 th Annual Scientific Session. Poster Contributions Georgia World Congress Center March 14, 2010 CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 17

18 8. Wallentin L. Yusuf S, Ezecowitz MD et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet Sep 18;376(9745): Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A, Diener HC, Donnan GA, Halperin JL, Mahaffey KW, Mas JL, Massaro A, Norrving B, Nessel CC, Paolini JF, Roine RO, Singer DE, Wong L, Califf RM, Fox KA, Hacke W; ROCKET AF Steering Committee Investigators. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF 10. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, Hankey GJ, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. 11. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M.Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. 12. NPCi blog NHS: Dabigatrán vs. warfarin for prevention of stroke in atrial fibrillation: the RE-LY study 13. Jin M: ROCKET-AF: Rivaroxaban vs Warfarin in patients with Atrial Fibrillation (AF) SEPT López Vallejo JF, Sierra Sánchez JF, Alegre del Rey EJ, Díaz Navarro J, Fénix Caballero S, Borrero Rubio JM. Comparación entre los pacientes anticoagulados en la práctica clínica habitual y los incluidos en el estudio RE-LY de dabigatrán. 55 Congreso SEFH, Madrid, Octubre Spackman E, et al. Dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: Evidence Review Group Report (NICE). Centre for Reviews and Dissemination (CRD), Centre for Health Economics (CHE), University of York. 04/02/2011. CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete. 18