Rehabilitación del paciente reumático

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1 ISBN: PPI201402DC ISSN: Edición número 31 / Año 2014 Distribución por suscripción Rehabilitación del paciente reumático I. Generalidades. Agentes Físicos. Ejercicios Las enfermedades reumáticas pueden generar diversas discapacidades al paciente y que pueden conducir a un compromiso importante de las actividades de la vida diaria. El déficit en el recorrido funcional articular, las deformidades o las contracturas poco reductibles o progresivas, las paresias o déficits neurológicos y el dolor articular, todos constituyen elementos que van a generar algún grado de discapacidad en el paciente, lo cual hace necesario la implementación de un tratamiento rehabilitador. Este constituye uno de tres artículos que se dedicarán al tema. Se tratará acerca de la utilidad de los agentes físicos y de los ejercicios (cinesiterapia) en el manejo de los pacientes reumáticos. La rehabilitación con cirugía ortopédica no se tratará en estos artículos, ya que no está dentro del contexto de los mismos. La rehabilitación del paciente reumático descansa en un equipo de salud en el que participan diversos profesionales, tales como reumatólogo, médico fisiatra, fisioterapista, terapista ocupacional, psicólogo, psiquiatra, trabajador social, cirujano ortopedista y enfermera. En ocasiones también puede participar el odontólogo y el oftalmólogo (artritis reumatoidea juvenil, espondiloartropatías, artritis reumatoidea del adulto). Cada miembro de este equipo rehabilitador tiene funciones definidas. Así, el reumatólogo tendrá pleno conocimiento de la naturaleza del proceso patológico que ha conducido a la discapacidad y se responsabiliza por el manejo del mismo; el médico fisiatra evalúa funcionalmente al paciente y prescribe el tratamiento rehabilitador; el fisioterapista implementa el programa terapéutico prescrito, con particular responsabilidad de enseñar al paciente técnicas de deambulación y la realización de esos programas terapéuticos en el hogar; el terapista ocupacional se encarga de que el paciente funcione lo más independientemente posible con un mínimo de fatiga o estrés, proveyendo los equipos de adaptación para permitir la función y, asignándole actividades para realizar ejercicios apropiados; los problemas psicológicos y psiquiátricos derivados de la enfermedad serán tratados por el profesional correspondiente; el trabajador social tendrá un papel crucial en el manejo del problema que genera la discapacidad del paciente reumático en el entorno familiar; el cirujano ortopedista tiene la responsabilidad de tratar de recuperar función en base a procedimientos que van desde la eliminación de tejidos hasta las cirugías reconstructivas y los implantes articulares; la enfermera reforzará las técnicas de protección articular, conservación de la energía y el cumplimiento del plan terapéutico por parte del paciente. 1 Lo arriba descrito es un ejemplo del equipo de salud en rehabilitación a nivel de los centros hospitalarios y que es considerado como ideal. Agentes físicos en el tratamiento del paciente reumático Los agentes físicos pueden proporcionar alivio del dolor articular, prevenir o corregir deformidades y mejorar la movilidad articular, con lo cual mejoran la funcionalidad de la misma. De una manera general, podemos clasificar estos medios en la forma como se esquematiza en la Tabla 1. Tabla 1 Agentes físicos en la rehabilitación del paciente reumático Reposo l. Mecánicos - Reposo - Ejercicio - Masaje - Tracción - Manipulación 2. Térmicos - Calor - Frío 3. Hidroterapia 4. Electroterapia 5. Ultrasonido 6. Ortesis 7. Actinoterapia 8. Magnetoterapia 9. Laserterapia 1 0. Microondas El reposo ejerce su efecto beneficioso en razón de que evita la irritación mecánica que desencadena el movimiento en las regiones afectadas, descarga a las articulaciones

2 que soportan peso y tiene un efecto relajador desde el punto de vista psíquico. Así mismo, confiere sedación del dolor, reduce la inflamación y evita mayor daño articular. El reposo debe hacerse con las articulaciones en la posición más funcional posible, a fin de evitar retracciones o deformidades articulares. Ejercicio El ejercicio juega un papel muy importante en el tratamiento de la enfermedad reumática y la lucha contra la invalidez tiene como finalidad el tratar de mantener los recorridos fisiológicos articulares y evitar las atrofias musculares o fortalecer la contracción de los mismos. Dependiendo de la naturaleza del proceso patológico o de su agudeza se indicarán diversas modalidades de ejercicios. En un sentido general, podemos englobar a los ejercicios en dos modalidades de terapia pasiva y activa. Terapia pasiva: Este tipo de terapia utiliza la posición articular para prevenir y corregir deformidades, donde encontramos como elementos importantes las inmovilizaciones en posiciones funcionales, y la movilización articular pasiva. 2 Se debe evitar generar dolor con este tipo de terapia, así como se debe trabajar con el rango de movimiento articular residual, con una articulación por vez y usando un solo plano de movimiento. Terapia activa: Este tipo de terapia tiene dos métodos de aplicación contracciones isométricas y contracciones isotónicas. En las contracciones isométricas, el músculo se contrae pero sin originar desplazamiento segmentario de miembros Como no hay movimiento, el ejercicio no es bloqueado por el dolor o por la inflamación articular. Además, estos ejercicios contribuyen a mantener el trofismo muscular y la estabilidad articular. La segunda modalidad comprende los movimientos segmentarios mediante la contracción muscular libre o con resistencia. Permite una buena recuperación muscular y articular. Debe usarse en forma cautelosa cuando hay articulaciones y músculos inflamados. Los ejercicios no deben sobrecargar ni lesionar más una articulación. Los ejercicios de fortalecimiento muscular, denominados también condiciones aeróbicas, comprenden el bailar, correr, caminar rápido, nadar, ergometría y el pedaleo en bicicleta. Los pacientes con artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico y osteoartrosis tienen disminuida su capacidad aeróbica en forma significativa, hecho que ha de tenerse en cuenta al momento de prescribir este tipo de ejercicios a esos pacientes. 3 2 N 31, Año 2014

3 La tracción cervical ejerce su función terapéutica en pacientes con afecciones mecánico-degenerativas regionales. Conviene empezar el tratamiento contracción con poco peso y por poco tiempo; por ejemplo, 2 kg por 5 a 10 minutos la primera vez. Si el efecto es bueno, se incrementará el peso progresivamente hasta unos 7 kg y entre 15 y 20 minutos de duración, 1 ó 2 veces diario o interdiario, hasta alcanzar la mejoría deseable si después de unas 10 sesiones no hay mejoría, es poco proba ble que se obtenga beneficio y se suspende el tratamiento. Manipulación Masaje El masaje puede proporcionar un efecto relajante y eutrófico. Debe realizarse en estructuras musculares vecinas a la articulación inflamada y no sobre ésta. Tracción La tracción se puede realizar en los miembros inferiores y en la columna. El peso a colgar será aumentado en forma progresiva. En relación con la columna existen diversos tipos de equipos, tanto para la tracción cervical (Figs. 1a y 1b) como para la lumbar (Fig 2). La manipulación es un movimiento brusco y seco que se realiza a una articulación partiendo desde el final del arco de movimiento pasivo articular no debe haber dolor. Se usa casi exclusivamente en procesos vertebrales mecánicos. Calor El calor puede aplicarse superficialmente o en profundidad. El calor profundo se suministra con electroterapia de alta frecuencia o con ultrasonido, diatermia o microondas. El calor superficial puede ser administrado mediante bolsas de agua caliente, mantas eléctricas, fomenteras, chorros de agua caliente o por radiación infrarroja. Tiene la virtud de facilitar la movilidad articular y el trofismo muscular. Los baños de parafina en manos y pies son N 31, Año

4 una forma de administrar este tipo de tratamiento. El frío tiene efecto antiinflamatorio y analgésico. Se puede suministrar aplicando bolsas de hielo intermitente en zonas localizadas como esguinces, ataque agudo inflamatorio articular, etc. Hidroterapia La hidroterapia se realiza en centros de rehabilitación y en los balnearios. El baño caliente realizado en piscinas climatizadas y por un lapso de 15 a 20 minutos ejerce un efecto sedante y facilitador de la movilidad, permitiendo la realización de ejercicios dentro del agua y la natación. La espondilitis anquilosante, las lumbalgias mecánicas, la coxartrosis y la capsulitis retráctil del hombro, son patologías que pueden beneficiarse de este procedimiento. Una modalidad de hidroterapia la constituye los baños de contraste, que consisten en la introducción alternativa de la parte a tratar en agua caliente y fría un número consecutivo de veces. Usualmente se está más tiempo en el agua caliente que en la fría, empezando y terminando con el agua caliente. En una sesión, por ejemplo, se comienza con 3 minutos en agua caliente y 1 minuto en agua fría por sesiones de 3, en un esquema de 2 veces a 1 día hasta obtener mejoría. El agua caliente debe estar a una temperatura entre 38 C y 40 C, y la fría entre 10 C y 15 (Cuando se está dentro del agua caliente se recomienda la realización de movilización articular. Esta modalidad de tratamiento se usa casi exclusivamente en el tratamiento de las algodistrofias. Electroterapia La electroterapia uti1iza la corriente eléctrica con fines analgésicos y en la reeducación motora de los músculos. Los electroestimuladores subcutáneos son dispositivos que tienen electrodos que se fijan al enfermo para aplicar las corrientes analgésicas. Estos electrodos se colocan en zonas vecinas al lugar doloroso (Fig. 3). El principio terapéutico se basa en la teoría de la compuerta, donde los impulsos eléctricos bloquearían los dolorosos en su entrada en la médula espinal. La estimulación farádica de la musculatura mantiene su función evitando las atrofias musculares. Ortesis Las ortesis son aparatos que ayudan a mantener la ortoposición en una zona determinada del cuerpo. Son ejemplo de ortesis los collarines cervicales, fajas lumbares, plantillas ortopédicas para los pies, férulas de ortoposición y descanso, etc. En general, las ortesis inmovilizadoras deben combinarse con ejercicios de mantenimiento o ampliación de los arcos articulares de movimiento o del trofismo muscular. Actinoterapia La actinoterapia utiliza los rayos infrarrojos con un efecto de calor superficial, ya que sólo penetran unos 3mm. Se administran mediante lámparas de rayos infrarrojos. Se debe tener especial cuidado en no acercar mucho la fuente emisora al objeto. Ultrasonido El ultrasonido utiliza vibraciones mecánicas de alta frecuencia que producen estimulación celular (Figs. 4a y 4b). Constituye una de las formas de administrar calor profundo. Laserterapia La laserterapia también es una forma de administrar calor con fines terapéuticos, asignándosele utilidad como elemento antiinflamatorio. Magnetoterapia La magnetoterapia utiliza campos magnéticos pulsátiles de baja frecuencia que, en algunas ocasiones, proporciona alivio del dolor (Fig. 5) Microondas También representa una forma de administrar calor. Se pueden utilizar aparatos que emiten microondas continuas y pulsátiles (Fig. 6) Bibliografía 1. Swezey, R. L. Rehabilitation and Arthritis. En: Arthritis: Rational Therapy and Rehabilitation Ed: Robert L. Swezey Saunders Company, Philadelphia; Pp:1-11, Simon, L., and Blotman, F. Exercise Therapy and Hydrotherapy in the Treatment of The Rheumatic Diseases. Clin. Rheum Dis, 7: , Hicks, J. E. Exercise in Patients with inflammatory Arthritis and Connective Tissue Disease Rheum Dis Clin N.A., 16: , Stucki, G., and Liang, M.H. Efficacy of rehabilitation interventions in rheumatic Conditions. Cuff Op Rheum, 6: , 1994 Autor Dr. Luis A. Hernández Revista Archivos de Reumatología VOL 9 N 1 /2000 Se publica con autorización de la Sociedad Venezolana de Reumatología venreuma@gmail.com 4 N 31, Año 2014

5 Encuentran un nuevo interruptor de la obesidad Primero, demostraron que las hormonas tiroideas modulan el metabolismo de las grasas en el hipotálamo. Después relacionaron el consumo de nicotina con la pérdida de masa corporal, a través de la proteína AMPK. Meses después, que una proteína denominada BMP8B juega un papel fundamental en la termogénesis, forma en que la grasa parda quema los lípidos. Luego estudiaron la relación entre diabetes tipo 2 y obesidad y descubrieron el mecanismo mediante el cual los estrógenos concretamente, el estradiol regulan el peso corporal. Este largo recorrido en la comprensión de la obesidad alcanza ahora un nuevo escalón con el descubrimiento de un nuevo mecanismo molecular que afecta al aumento de peso y a la aparición de diabetes, de la mano de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en RedFisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (CIBERobn), dependiente del Instituto de Salud Carlos III, liderados por el Dr. Miguel López, profesor de la Universidad de Santiago de Compostela (USC). La revista Cell Reports publica en su edición de octubre el artículo Central Ceramide Induced Hypothalamic Lipotoxicity and ER Stress Regulate Energy Balance ( El descubrimiento tiene como protagonistas a las ceramidas, una familia de lípidos que forma parte de las membranas celulares y que también están implicadas en procesos de señalización celular. El equipo del Dr. Miguel López ha demostrado que estos lípidos pueden afectar a ciertas áreas del hipotálamo interfiriendo en los mecanismos que regulan la actividad del tejido adiposo pardo, también conocido como grasa parda o grasa buena, aquella que no almacena lípidos (al contrario que la grasa blanca) sino que los quema para obtener energía que a su vez se disipa en forma de calor (proceso de termogénesis). La acción de las ceramidas, según han observado los investigadores del estudio, disminuye esta capacidad para quemar grasa lo que, también conlleva la disminución del gasto calórico, incremento de la masa corporal y dificulta la quema de calorías y la producción de calor corporal. corregir su diabetes. En opinión del Dr. López, el conocimiento de la mecánica de estos procesos moleculares permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico, que actualmente están alcanzando proporciones pandémicas en las sociedades occidentalizadas. Diana terapéutica Los datos registrados explican, en opinión de los investigadores, el interés que el tejido adiposo pardo despierta como posible diana terapéutica en el tratamiento de la obesidad. No obstante, los mecanismos moleculares que regulan su funcionamiento en el cerebro no son del todo conocidos por lo que es determinante comprenderlos, añade el Dr. López. En cualquier caso, los mecanismos descritos por los miembros del CIBERobn, investigadores también de la USC, comparten similitudes con los mecanismos de acción de otras hormonas, como las tiroideas, los estrógenos y el BMP8B, e incluso la nicotina y el liraglutide (un agonista del GLP1, actualmente utilizado en la clínica). Hipótesis demostrada Esta investigación está financiada por el programa Starting Grant del European Research Council. Precisamente la hipótesis central del proyecto por el que le fue concedido a Miguel López el programa Starting Grant señalaba que las ceramidas podían promover estrés de retículo endoplásmico y alterar la masa corporal y el tejido adiposo pardo. La investigación ahora presentada demuestra esta hipótesis. El proyecto también cuenta con el financiamiento de la Consellaría de Cultura, Educación e Ordenación Universitaria y del Instituto de Salud Carlos III Manipulación genética Como explica el Dr. Miguel López, el efecto de las ceramidas sobre el hipotálamo provoca que el tejido adiposo pardo se desconecte, quemando menos grasas y promoviendo el aumento de peso y aparición de diabetes sin que se haya producido, por el contrario, un aumento de la ingesta de alimentos. Frente a esta situación, el mismo equipo ha conseguido revertir el mecanismo por medio de la manipulación genética de una proteína implicada en el proceso. El resultado: las ratas tratadas consiguieron adelgazar sin tener que comer menos, únicamente quemando más grasa en el tejido adiposo pardo, además de conseguir Información Montse Calvo/ Laura Enríquez Comunicación CIBERobn info@rpgalicia.es N 31, Año

6 Tai Chi Chuan un enfoque medico El Tai Chi Chuan (chino: pinyin: nèijiāquán). Es una de las artes marciales surgidas en Asia, cuyo origen en los registros históricos no está del todo claro, se sabe que nace en China siendo un debate entre historiadores en el cual monjes y emperadores se ven involucrados como protagonistas, pero ciertamente nace como una necesidad para lograr el bienestar físico, mental y emocional de una población; hoy en día es practicada por un gran número de personas dentro y fuera de la República Popular China. El maestro Ali Colina enseña que su paradigma central se relaciona con la existencia de cinco elementos (tierra, agua, fuego, metal y madera) los cuales en un ciclo continuo, interactúan e influyen en todos los aspectos de la vida: dieta, sueño, personalidad y por supuesto salud. En América Latina no hemos escapado a la influencia de estos conocimientos, hoy no siendo las distancias geográficas un factor limitante en el acceso a la información, se observa con preocupación que los pacientes de distintas patologías sobre todo aquellas crónico degenerativas (artritis, osteoporosis, artrosis, diabetes mellitus, hipertensión arterial, trastornos osteomusculares, trastornos depresivos y cáncer por mencionar algunos). Buscan ayuda a sus patologías dentro y fuera del consultorio, nuestro deber en la medida de lo posible es dar orientaciones reales que pueden brindarle estas disciplinas a su condición, de la manera más seria y objetiva posible. Evitando consigo lesiones a posteriores las cuales agraven sus cuadros y traigan consigo una mayor frustración. El Tai Chi Chuan en su evolución paso desde un arte marcial con un enfoque de defensa a ser una meditación activa, sus fundamentos claros y precisos centra su práctica en una serie movimientos con una velocidad lenta en la cual, el practicante pasa a tomar conciencia de sus movimientos, la delicadeza del mismo, la armonía en su ejecución no deja de guardar relación con las técnicas de defensa y ataque de antaño. Desde las posturas y la respiración son tomadas en cuenta, permitiendo que el practicante encuentro su ritmo, con la ayuda de su instructor o guía (Sifu). Podemos encontrar que el enfoque en la correcta postura, evitando la flexión y extensión forzada de los grandes grupos musculares, la hace una terapia coadyuvante para procesos de rehabilitación. Su ejecución siempre adecuada al grado de evolución y condiciones propias del practicante, buscan reforzar las posiciones de equilibrio, el tacto fino y coordinado con la adecuada respiración lo hacen de sumo atractivo para pacientes mayores. A diferencias de otras artes marciales de alto impacto como JUDO, KARATE, AIKIDO O MUAY THAI. El Tai chi chuan no busca que el practicante realiza ejercicio físicos demandante o que pudieran a sus efectos obligarlo a tomar posturas rigurosas o sobre exigentes, aun con las prácticas acompañadas por instrumentos de pelea como lo son: los abanicos, sables, espadas por lo general de madera ligera, lo realizan con lentitud y acordando la secuencia en la cual pueda verse el progreso del practicante. Los aportes y beneficios a la salud de este noble arte marcial desde los finales de los 80 se han venido estudiando y publicado en diferentes círculos clínicos especializados, pero en aras de contribuir de manera real. Deseamos hacer referencia a algunos estudios reciente los cuales puedan dar veracidad de la búsqueda de sus aspectos más positivos. Condiciones en las cuales el Tai Chi puede intervenir Artritis: Se descubrió en la Universidad de Tufts en el 2008 que disminuye el dolor y la afectación del daño articular. Osteopenia y Osteoporosis: en Harvard estudios demuestra los resultados positivos en disminución y en la progresión de cuadros de estas patología y resultados similares en estudios realizados en Center and Boston s Beth Israel Deaconess Medical Center. Cáncer de Mama: La Universidad de Rochester, publico en Medicine and Sport Science. Las pacientes sometidas a procesos quirúrgicas por Ca de Mama, se reincorporaron más rápida y efectivamente a sus actividades cotidianas posterior a las sesiones de prácticas de TCC. Enfermedades Cardíacas: estudios en la universidad de Taiwan demuestran que se registra un descenso en las cifras tensionales, colesterol y triglicéridos con la práctica de TCC. Falla cardíaca: Harvard publica la elevación de la calidad de vida de pacientes con estas patologías con prácticas TCC, conjuntamente con la realización de controles medidos a través del factor natriurético auricular. Hipertensión arterial: estudios Ingleses y chinos publicados en Preventive Cardiology (Verano. 2008) demuestran el descenso de cifras tensionales de 2 a 18 mmhg. Enfermedad de Parkinson: estudios realizados en Washington University School of Medicine en St. Louis, publicado en Gait and Posture (Oct. 2008). Demuestran una mejora en el balance y la marcha en un grupo de paciente que demuestran síntomas de la enfermedad de leve a moderada. Trastornos del Sueño: la Universidad de California: refiere estudios en los cuales se mejora la calidad y duración del sueño con la práctica regular de TCC. Enfermedad Cerebro Vascular: se demostró en Neurorehabilitation and Neural Repair. Publicado en Enero 2009 en estudios con pacientes posterior de 12 semanas presentaron mejoría de elementos como movilidad, tono muscular y marcha, en estudios controlados. 6 N 31, Año 2014

7 Es importante la responsabilidad por lo dicho anteriormente, las bondades que ofrece esta disciplina jamás sustituirá el tratamiento médico y farmacológico indicado, ni tampoco que nuestros pacientes deben abandonar o cambiar sus tratamientos si no lo consulta previamente con sus médicos de cabecera, pero si sugerimos que en el futuro esta opción el TCC pueda ser más tomada en cuenta y esperamos ver estudios de sus beneficios realizados en Venezuela. Actualmente el TCC es practicada por diferentes escuelas en R.P.C y en toda Asia (Vietnam, Laos, Taiwán, Tailandia por mencionar algunos), unidas por el International Wushu Federation (IWUF, chino: ), la que acoge bajo su techo a las distintas agrupaciones de Wushu a nivel mundial y organiza anualmente el Campeonato Mundial de Wushu Autor Dr. Luis Guillermo Jiménez gautama2500@gmail.com lo que es construcción innecesaria Se recuerda que es innecesaria la construcción lo que es en las frases en las que su uso no modifica el significado. A menudo, los medios de comunicación, tanto escritos como orales, utilizan la construcción coloquial lo que es en frases como El área técnica está trabajando en lo que son los proyectos ejecutivos o Colaborar con lo que es los contenidos de la radio (en la que ni siquiera hay concordancia). Asimismo se recuerda que esta secuencia de palabras aparece en innumerables contextos de forma correcta: Cómo explicar lo que es Twitter a quien no lo conoce, Es más compleja y, lo que es más importante, está muy bien organizada o Me enseñó lo que es la amistad En los ejemplos anteriores lo adecuado habría sido eliminar esta construcción porque no modifica en absoluto su significado: El área técnica está trabajando en los proyectos ejecutivos o Colaborar con los contenidos de la radio. La intención enfatizadora que parece subyacer a este uso se podría expresar, según el caso, con formas como en concreto, concretamente, específicamente, específico, en particular: El área técnica está trabajando concretamente en los proyectos ejecutivos o Colaborar en particular con los contenidos de la radio. Información Fundación de Español Urgente Se publica con autorización de: Fundéu BBVA consultas@fundeu.es Directora: Lic. Eva Godoy evagodoy@gmail.com Depósito legal: pp200702dc3285 Av. Andrés Bello con Av. Buenos Aires Edificio Kontiki PH, Los Caobos, Caracas, Venezuela 1050 Teléfono: godoyeditor@gmail.com Ediciones anteriores en: Representante para Argentina: artereal19@gmail.com La Plata N 31, Año

8 Coxibs. Implicaciones clínicas de su uso como terapia antirreumática Los anti inflamatorios no esteroideos (AINEs ) son medicamentos que tienen un amplio uso a nivel mundial por su condición de ser antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, prescribiéndose en una diversidad de patologías, que incluyen a enfermedades musculoesqueléticas dolorosas, dentro de las cuales encontramos a la osteoartritis (OA) y a la artritis reumatoidea (AR). entre otras. Los AINEs actúan inhibiendo en forma reversible la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la prostaglandina H 2 sintetasa o ciclooxigenasa (COX) que convierte el ácido araquidónico (AA) en prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs) (Fig. 1). Pero, el uso de AINEs se acompaña de un riesgo significativo de toxicidad gastrointestinal y renal. Tanto el beneficio terapéutico como la toxicidad de estos medicamentos se relaciona con uno de los aspectos fundamentales de su mecanismo de acción analgésica-antiinflamatoria, como lo es la inhibición de la ciclooxigenasa-i (COX-1) y de la ciclooxigenasa-2 (COX- 2). La COX cataliza la formación de prostanoides a partir del ácido araquidónico (Fig. 1) y que comprenden: a) las PGs, tales como la PGD2, la PGE2, la PGF 2_alfa, la PGl2 (prostaciclina ), y b) TXs como el TXA 2. Los prostanoides son compuestos que coordinan reacciones fisiológicas mediante receptores de membrana en las superficies de las células diana. En condiciones fisiológicas las PGs juegan un papel homeostático esencial en la citoprotección de la mucosa gástrica, la hemostasia, la fisiología renal, la gestación y el parto (1). En condiciones patológicas, la biosíntesis de PGs es inducida en procesos como la inflamación y el cáncer. La COX ha sido descrita en dos isoformas COX-1 y COX-2. Estas enzimas comparten un 60% de homología en la secuencia de aminoácidos y son producidas por dos genes diferentes; la COX-1 se localiza en el cromosoma 9 y la COX-2 en el cromosoma I. La COX-1 regula primariamente procesos fisiológicos y es importante en el mantenimiento de la integridad de la mu cosa intestinal, así como en el control del flujo o plasmático renal; la COX-2 es una enzima inducible que se incrementa en los procesos inflamatorios o ante estímulos mitogénicos (2). También se cree que la COX-2 juega un papel importante en el balance hidroelectrolítico por el riñón (3). La diferencia más importante entre la COX-1 y la COX-2 radica en el patrón de expresión y regulación tisular. La COX-1 se expresa constitutivamente en casi todos los tejidos y más notablemente en las plaquetas, las células endoteliales, el tracto gastrointestinal, microvasculatura renal, glomérulos y túbulos colectores (4) ; se afecta poco por los glucocorticoides. La COX- 2 es inducible en l a mayoría de los tejidos, a excepción del cerebro y el riñón donde también es constitutiva; se estimula por la inflamación y se afecta por los glucocorticoides. Se ha teorizado que la inhibición de la COX-1 sería responsable de algunos efectos no deseados de los AINEs, como los efectos digestivos y plaquetarios. La inhibición de la COX-2 sería la responsable de los efectos antiinflamatorios. Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) han sido desarrollados con el propósito fundamental de minimizar los efectos adversos gastrointestinales graves generados por la administración de AINEs y que han sido cuantificados como causa de unas hospitalizaciones y muertes anuales en los Estados Unidos (5). Coxibs y aparato gastrointestinal Los AINEs no selectivos inhiben tanto la COX-1 como la COX- 2. La COX-1 se expresa constitutivamente tanto en la mucosa gastrointestinal como en las plaquetas y su inhibición predispone al individuo a la ulceración gastrointestinal y al sangramiento. El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs es e l tracto gastrointestinal superior. Generando lesiones epiteliales que incluyen erosiones y úlceras en el estómago y el duodeno. El reconocimiento de la existencia de dos isoformas de la COX condujo a la hipótesis de que los AINEs que inhiben la COX-2 pero no la COX-1 podían tener un efecto antiinflamatorio y analgésico pero no toxicidad gastrointestinal; ello, por el hecho de que se piensa que la COX-2 es responsable por la producción de PG asociadas con la inflamación, mientras que se cree que la COX-1 es responsable de la síntesis de PG que se asocian con el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y otros mecanismos hemostáticos (6). Estudios a gran escala han mostrado en forma consistente una incidencia de 1-4% de úlceras y un 1% de complicación de las mismas en pacientes que toman AINEs (7). Estudios aleatorizados controlados han confirmado que el uso de coxibs se asocia con reducciones significativas de la incidencia de úlceras gastrointestinales al compararlos con AINEs no selectivos (8, 9). De igual forma, dos de estos medicamentos (celecoxib y rofecoxib) parecen tolerarse mejor que los AINEs no selectivos con menor incidencia de dolor abdominal, dispepsia y otros efectos gastrointestinales secundarios (10, 11). Ahora, realmente los pacientes que toman coxibs tienen pocas complicaciones graves gastrointestinales al compararlos con los que toman AINEs no selectivos? Pasemos revista a tres grandes estudios de seguimiento de pacientes que han sido publicados en relación a esta materia. Estudio CLASS (Celecoxib Long term Artritis Safety Study) Silversten y colaboradores (12) informaron de un estudio de 6 meses de duración en pacientes que recibieron celecoxib. Este estudio incluyó a pacientes (72% con OA y 28% con AR) y se comparó la administración de celecoxib en dosis de 400mg BID con diclofenaco en dosis de 75mg BID e ibuprofeno en dosis de 800mg TID. Los pacientes estudiados eran de bajo riesgo cardiovascular y un 20% aproximado estaba tomando dosis bajas de aspirina para profilaxia cardiovascular. La hipótesis fue que los pacientes que recibieron celecoxib tendrían un riesgo menor de complicaciones gastrointestinales superiores al compararse con los pacientes que recibieron los AINEs no selectivos. Del total de pacientes recibieron celecoxib, recibieron ibuprofeno y recibieron diclofenaco. La incidencia de úlceras clínicamente significativas y de úlceras complicadas (perforación, sangramiento, obstrucción) en los pacientes que recibieron celecoxib se comparó con el 8 N 31, Año 2014

9 ibuprofeno y el diclofenaco como grupo. En el estudio hubo un alto porcentaje de abandonos en ambos grupos: (40%) en los tratados con celecoxib y (45%) en los tratados con diclofenaco e ibuprofeno. De los abandonos en el grupo de los pacientes tratados con celecoxib, 732(18,4%) fueron por efectos adversos y el resto por falta de eficacia del medicamento. En los pacientes que recibieron AINEs no selectivos 822 (20,6%) abandonaron el tratamiento por efectos secundarios y el resto por falta de efectividad del medicamento. En el estudio, 11 pacientes que recibían celecoxib y 20 que recibían AINEs no selectivos presentaron úlcera gastrointestinal complicada, con una incidencia anual izada de 0,76 y 1,45 por ciento respectivamente. Treinta pacientes que recibían celecoxib y 49 que recibían AINEs no selectivos tuvieron úlcera gastrointestinal superior complicada o una úlcera gastroduodenal asintomática. Los autores establecieron que la falta de una reducción significativa de la incidencia de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores con el celecoxib se debió a la terapia concomitante con aspirina. Cuando se examinó el grupo que no recibió aspirina, la incidencia anualizada de complicaciones ulcerosas gastrointestinales superiores fue significativamente menor en el grupo que tomó celecoxib que con los que tomaron AINEs no específicos (0.44% vs 1,2 7%: P=0,04). Así mismo, la incidencia de complicaciones gastrointestinales superiores más úlceras sintomáticas en el grupo que no tomó aspirina fue significativamente menor con celecoxib que con AINEs no selectivos (1.4% vs 2,91%; P=0,02). Por qué el estudio CLASS no demostró que el celecoxib se asociara significativamente con una disminución de la incidencia de complicaciones gastro intestinales al compararse con los AINEs no selectivos? Esta pregunta puede responderse en los siguientes términos: 1) a las dosis de celecoxib utilizadas en el estudio pudiera ser que el medicamento no tuviera una selectividad bioquímica verdadera para la COX-2; 2) El hecho de que hubo un porcentaje mayor de abandonos del estudio por eventos gastrointestinales con los AINEs no selectivos pudo haber conducido a un tamaño menor de la muestra y, por ende, a un reducido número de eventos en esos pacientes; 3) una expectativa de reducción de eventos secundarios muy alta desde el inicio del estudio; 4) la toma de bajas dosis de aspirina modificó y redujo el poder del estudio (13). Estudio SUCCESS-I (Succesive Celecoxib Efficacy and Safety Study) (14) Este estudio, de 12 semanas de duración, doble-ciego y donde se investiga ron los eventos gastrointestinales superiores en pacientes con OA y donde pacientes recibieron 200mg/día de celecoxib; pacientes recibieron 400mg/día de celecoxib; 914 pacientes recibieron naproxeno en dosis de 1.000mg/día y pacientes recibieron 100 mg/día de diclofenaco. Treinta y seis pacientes tuvieron complicaciones ulcerosas confirmadas y/o úlceras sintomáticas. La incidencia anual izada de complicaciones ulcerosas fue significativamente menor en el grupo que tomó celecoxib, al comparar con los que recibieron los otros AINEs no selectivos como grupo (0,1 vs 0,8 complicaciones ulcerosas/100 pacientes-año de exposición; P < 0,05). con una reducción del riesgo relativo del 88% a favor de los que recibieron celecoxib. Aún más, la rata anualizada de úlceras complicadas y sintomáticas combinadas fue significativamente menor con el celecoxib que con el grupo de comparación (1,0 vs 2,1 evento/100 pacientes-años de exposición; P < 0,05), con un riesgo relativo de reducción del 52%. N 31, Año 2014 Estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) En este trabajo de investigación se seleccionaron solo pacientes con AR, comparando al rofecoxib en dosis de 50mg/día con naproxeno en dosis de 500mg dos veces al día. La hipótesis primaria fue que los pacientes en tratamiento con rofecoxib tendrían un riesgo menor de eventos gastrointestinales superiores confirmados, incluyendo perforación gastroduodenal u obstrucción, sangramiento gastrointestinal superior y úlceras gastroduodenales sintomáticas, al compararse con el naproxenol (15). En este estudio no se permitió el uso de aspirina como cardioprotector. Se enrolaron pacientes, recibieron rofecoxib y recibieron naproxeno; más de la mitad de los pacientes estaban recibiendo esteroides y metotrexato para el control de la AR. Los pacientes permanecieron en el estudio por un lapso no menor de 6 meses (promedio de 9 meses). El porcentaje de abandono del tratamiento fue similar en ambos grupos (29%) ; el 16.4% de los pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos al rofecoxib, mientras que en el otro grupo el porcentaje de abandonos por esta causa fue de 16,1%. El 6.3% de los pacientes que recibieron rofecoxib abandonaron el trata miento por falta de eficacia, mientras que en el otro grupo lo hicieron el 6.5% por la misma causa. Tanto el rofecoxib como el naproxeno fueron igual de eficaces en el tratamiento sintomático de la AR. Los eventos gastrointestinales superiores confirmados ocurrieron en 177 pacientes, 56 de los cuales recibían rofecoxib. Las ratas anualizadas de incidencia fueron de 2,08 por 100 para los que recibieron rofecoxib y 4.49 por 100 para los que recibieron naproxeno; el riesgo relativo fue de 0.33 y 0.64 respectivamente. Los eventos gastrointestinales superiores complicados y confirmados ocurrieron en 16 pacientes que recibían rofecoxib y en 37 pacientes que recibían naproxeno. Las ratas anual izadas d e incidencia fueron de 0,59 por 100 para el rofecoxib, con un riesgo relativo de 0,24 y 1.37 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de 0,78. El sangramiento gastrointestinal ocurrió en 31 pacientes que recibían rofecoxib y 82 pacientes que recibían naproxeno, dando una incidencia anualizada de 1,15 por 100 para el rofecoxib y 3,04 por 100 para el naproxeno, con un riesgo relativo de (0.25 y 0.57 respectivamente). Los autores concluyeron en que aún a dosis dos veces por encima de la dosis máxima recomendada de rofecoxib, la terapia con este medicamento se tradujo en porcentajes menores de eventos gastrointestinales clínicamente importantes cuando se comparó con el naproxeno, así como eventos gastrointestinales complicados. El dolor abdominal, la epigastralgia y la acidez se redujeron significativamente en los pacientes que recibieron rofecoxib. De acuerdo a estos estudios, tanto el celecoxib como el rofecoxib se asocian significativamente con menor riesgo de úlceras gastroduodenales sintomáticas o complicadas en pacientes con OA o AR que no están tomando dosis profilácticas de aspirina. Estos hallazgos validan la hipótesis COX-2 de inhibición selectiva para el tratamiento de los pacientes con riesgo incrementado de desarrollar las mencionadas complicaciones. Cuáles son las implicaciones de la inhibición de las prostaglandinas sobre el intestino delgado? El sitio primario de toxicidad inducida por los AINEs clásicos es la mucosa del tracto gastrointestinal superior; la mayoría de las lesiones epiteliales, incluyendo las erosiones y las úlceras, 9

10 ocurren en el estómago y el duodeno. Sin embargo, informes provenientes de autopsias, reporte de casos y de series de investigación establecen que el intestino delgado también es asiento de lesiones como consecuencia de la administración crónica de AINEs (16). Lo que en apariencia sucede es que ha sido difícil definir las lesiones en el intestino delgado por lo inaccesible de la mucosa del yeyuno y el ileon a la endoscopia. En un estudio 17, donde se revisaron las historias de todos los pacientes sometidos a resección del intestino delgado en un lapso de 3 años, 11 pacientes recibían tratamiento crónico con AINEs. La ulceración intestinal generalmente era múltiple en el yeyuno e ileon; había sangramiento en el 50% de los casos, 33% tenían perforación y 17% obstrucción. La conclusión d e los autores fue que las complicaciones intestinales son subestimadas en los pacientes que usan crónicamente los AINEs. Un estudio similar 18 encontró que pacientes admitidos al hospital con perforaciones o sangramiento del intestino delgado, eran probables tomadores de AINEs en una proporción de 2:1 cuando se los comparó con controles apareados por edad. La presentación inicial fue el sangramiento en el 50% de los casos, usual mente moderado pero recurrente, lo cual generaba anemia en diversos pacientes. La evidencia más concluyente de la asociación de la toma de AINEs con ulceración intestinal surgió de los estudios de Allison y colaboradores 19, en una serie de 713 autopsias de pacientes y donde se encontró 8.4% de ulceraciones en pacientes que tomaban AINEs, en comparación con 0.6% de pacientes que no tomaban estos medicamentos (P < 0.001). En este estudio hubo 24% de pacientes que tenían úlceras gastroduodenales y, muy importante, esto no se correlacionó con la ulceración intestinal, por lo que la presencia o ausencia de lesiones gastroduodenales no predicen la presencia o ausencia de úlceras intestinales. Todo esto nos dice que la endoscopia superior no debe indicarse para descartar un sangramiento distal en un paciente con sangramiento digestivo inexplicable y que está tomando AINEs 16. La entidad clínica de sangramiento y enteropatía perdedora de proteínas en la inflamación intestinal de pacientes que consumen crónicamente AINEs ha recibido el nombre de enteropatía por AINEs. Se ha estimado que el 65% de los pacientes que consumen AINEs en forma crónica tienen evidencias inflamatorias intestinales 20, lo cual se traduce en anemia ferropénica, hipoalbuminemia, empeoramiento de la anemia de la artritis reumatoidea y enteropatía perdedora de proteínas, con mal absorción intestinal. Los coxibs pueden tener un impacto positivo en la enteropatía por AINEs. En un estudio designado para evaluar la permeabilidad intestinal en pacientes que tomaban rofecoxib, indometacina o placebo, la administración de indometacina en dosis de 50mg TID produjo mayores incrementos de la permeabilidad que los pacientes que recibían rofecoxib en dosis de 25 y 50mg/día o placebo (P < 0.001); la permeabilidad intestinal en los pacientes que recibieron rofecoxib o placebo no mostraron diferencias significativas 21. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con inhibidores específicos de la COX-2 en el largo plazo puede ser superior a los AINEs tradicionales en la prevención de alguna de las complicaciones intestinales que se observan con el uso de estos últimos. Las estenosis intestinales que semejan a diafragmas constituyen una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes que reciben AINEs en forma crónica 22. La enfermedad suele presentarse como un cuadro de anemia inexplicable, mala absorción y obstrucción intestinal subaguda; el paciente puede estar asintomático hasta que desarrolla la obstrucción. La mayoría de los casos se diagnostican por laparotomía. Básicamente, hay estenosis mucosas concéntricas múltiples, circunferenciadas y con estrechamiento intestinal en diversos grados. La patogenia exacta de esta complicación no se conoce claramente; los mecanismos probables comprometen efectos farmacológicos complejos sobre la biología celular epitelial. Se ha sugerido que la captación de AINEs por las células epiteliales desacopla la fosforilación oxidativa, conduciendo a un incremento de la permeabilidad intestinal. El epitelio es susceptible de lesionarse por factores agresivos luminares; las prostaglandinas (PGE 2 ) que se piensa es citoprotectora, es inhibida por los AINEs, contribuyendo a más lesión y ulceración, dando origen a la estenosis. No está claro si los coxibs puedan tener algún impacto en esta enfermedad. Cicatrización de úlceras En los procesos de cicatrización de la úlcera gástrica se ha demostrado una sobre regulación de la COX-2 en el fenómeno, sobre todo en los bordes de la lesión. La inhibición de la COX-2 se ha demostrado que enlentece el proceso de cura de la úlcera 23 ; de ahí que pacientes con úlceras gástricas no deben recibir coxibs. En el caso de ser estrictamente necesario el uso de estos medicamentos, se debe acompañar de la administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones 24. COX-2 en cáncer colorrectal Estudios epidemiológicos recientes sugieren que la aspirina y otros AINEs pueden reducir el riesgo relativo de crecimiento de tumores gastrointestinales, especial mente el colorrectal, hasta en un 50% (25). Actualmente hay evidencia de que la COX-2 producida por las células epiteliales de neoplasias gastrointestinales contribuye al crecimiento tumoral. Los tumores colorrectales humanos producen cantidades elevadas de prostaglandinas, especialmente PGE 2, que se asocian con el incremento de la expresión de COX-2 (6). Así, se sugiere un papel muy importante de la COX-2 en el desarrollo de enfermedad neoplásica colónica. Los coxibs pudieran tener algún efecto protector en este sentido. Otros coxibs han sido ensayados como analgésicos y antiinflamatorios, dando soporte a una mejor seguridad en relación con los eventos gastrointestinales al compararlos con los AINEs tradicionales. Así, en un estudio multicéntrico con pacientes que tenían OA y que recibieron valdecoxib por 3 meses, la incidencia de úlceras gastrointestinales fue significativamente menor (P < 0.01) que en los pacientes que recibieron ibuprofeno o diclofenaco, y similar a los pacientes que recibieron placebo (27). De igual forma, Agrawal y colaboradores (28), en un estudio de 14 semanas, administrando 20 y 40mg BID de valdecoxib a pacientes con OA o AR, demostraron que la incidencia endoscópica de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor (P < 0.05) que las observadas en los pacientes que recibieron 500mg BID de naproxeno. En un análisis fases II y III de ensayos donde se administró etoricoxib a pacientes con OA, AR y lumbalgia, se demostraron diferencias estadísticamente significativas de la incidencia de perforaciones, úlceras y úlceras sangrantes (P=0.02) de los pacientes que recibieron etoricoxib al compararlos con los AI- NEs no selectivos (29). 10 N 31, Año 2014

11 En otro estudio doble ciego, comparativo y de 12 semanas de duración, real izado en pacientes con OA de cadera o rodilla, 224 pacientes recibieron etoricoxib (60mg/día); 221 pacientes recibieron naproxeno (500mg BID) y 56 pacientes recibieron placebo. El etoricoxib demostró una eficacia significativamente superior al placebo (P < 0.005) y comparable al naproxenol (30). El lumiracoxib es otro inhibidor selectivo de la COX-2 que ha mostrado eficacia en el tratamiento de la OA y con buena tolerancia gastrointestinal. En un estudio fase II de 4 semanas de duración, pacientes con OA recibieron lumira coxib (50, 100, 200mg BID y 400mg/día), diclofenaco (75mg BID) o placebo. Todas las dosis de lumiracoxib fueron significativamente superior al placebo y comparables con el diclofenaco. Los eventos gastrointestinales indeseables fueron marcadamente más frecuentes con el diclofenaco, mientras que en los que recibieron lumiracoxib o placebo estos eventos fueron similares (31). En relación con la seguridad gastrointestinal, el lumiracoxib ha demostrado superioridad cuando se compara con los AI- NEs tradicionales. En un estudio endoscópico, ningún paciente tratado con lumiracoxib (800mg/día) presentó erosiones gastroduodenales (31). En otro estudio de 13 semanas de duración y realizado con más de pacientes con OA, los pacientes que recibieron lumiracoxib ( mg/día), celecoxib (200mg/día) o ibuprofeno (800mg TID), hubo reducción significativa de la incidencia acumulada de úlceras gastro duodenales para el lumiracoxib y el celecoxib al compararlas con el ibuprofeno (31). Perfil renal de los coxibs La hipótesis original en relación con los coxibs postulaba que los efectos gastrointestinal y renal de los AINEs tradicionales estarían ausentes durante la terapia con los inhibidores de la COX-2. Sin embargo, el hecho de que la COX-2 también es constitutiva en el riñón, su bloqueo puede afectar determinados aspectos de la función renal, dando efectos adversos renales similares a los observados con los AINEs tradicionales. El uso de los AINEs tradicionales frecuentemente tiene limitaciones debido a sus efectos adversos derivados del bloqueo de las funciones homeostáticas de las prostaglandinas, las cuales tienen importancia en la fisiología renal. Los prostanoides con funciones renales mejor definidas son la PGE 2 y la PGI 2 (prostaciclina). La PGE 2 está involucrada en la regulación de la reabsorción de sodio y actúa como un factor contrarregulatorio en condiciones en que se incrementa la reabsorción de sodio (32). La PGI 2, y posiblemente la PGE 2, incrementan la secreción de potasio, principalmente por secreción de renina y activación del sistema renina-angiotensina, lo cual conduce a un aumento en la secreción de aldosterona. Adicional mente, estas prostaglandinas vasodilatadoras aumentan el flujo sanguíneo renal y la rata de filtración glomerular (RFG) en condiciones de descenso de un volumen circulante efectivo, con el consiguiente incremento del flujo tubular y de la secreción de potasio. En el individuo sano hidratado, las prostaglandinas renales no tienen mayor papel en la homeostasis del sodio y agua; cuando hay disminución de la perfusión renal, las prostaglandinas a ese nivel sirven como un mecanismo compensatorio importante. Los efectos renales de los AINEs se fundamentan en su mecanismo de acción farmacológica primaria, cual es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Si bien es cierto que en condiciones normales estos efectos son relativamente moderados, en los pacientes cuya función renal es prostaglandina-dependiente, N 31, Año 2014 estos efectos pueden ser graves, como ocurre en los casos de insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, uso de diuréticos, etc (33). El efecto renal más común de los AINEs es el edema periférico, como consecuencia del incremento de la reabsorción del sodio derivado de la inhibición de la síntesis de PGE 2 (33, 34). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el riñón también puede causar hiperkalemia, sobretodo en los denominados pacientes en riesgo: pacientes que reciben suplementos de potasio, o diuréticos economizadores de potasio, o pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Raramente puede observarse insuficiencia renal aguda con la toma de AINEs, representando ello una complicación grave de estos medicamentos. Es una consecuencia del descenso de la perfusión renal por la inhibición de la PGI 2. Muy raramente se ha descrito síndrome nefrítico y necrosis papilar con el uso de estos medicamentos. Expresión de la COX-2 en el riñón A pesar de que inicialmente se estableció que la COX-1 era una enzima constitutiva y que la COX-2 era inducida en los sitios de inflamación, hoy se sabe que la COX-2 también es constitutiva en ciertos tejidos, incluyendo el riñón; por lo tanto, mientras que la terapia con inhibidores de la COX-2 preserva la mucosa gástrica, puede afectar también ciertos aspectos de la función renal, causando efectos adversos similares a los observados con la terapia con AINEs tradicionales. En el riñón humano, la COX-2 se localiza en la mácula densa, la porción cortical de la rama ascendente del asa de Henle y en células intersticiales medulares. En contraste, la COX-1 se local iza en los tubos colectores corticales y medulares (35). El papel de la COX-2 en estas diferentes localizaciones renales no está completamente dilucidado. La mácula densa es un sitio sensor para la liberación de renina; los procesos que incrementan la producción y liberación de la misma se asocian con regulación de la expresión de la COX-2. Los AINEs y los inhibidores selectivos de la COX-2 previenen el incremento de renina en respuesta a una baja carga luminal de cloruro de sodio. Los coxibs también disminuyen la liberación de renina estimulada por una dieta baja en sal, el uso de IECAs o la hipertensión renovascular experimenta (35, 36). En la mácula densa también encontramos la sintetasa neuronal del óxido nítrico. Elemento que puede estimular la producción de renina y, en este sentido, interactuar con la COX-2. Adicional a la expresión cortical de la COX-2, se ha detectado expresión local izada de la misma en las células intersticiales medulares del vértice de la papila. La expresión medular de la COX-2 disminuye significativamente con la depleción salina y se incrementa con una dieta alta en sal (37) y en deprivación de agua (38). La COX-2 parece conferir protección contra la apoptosis inducida por hiperosmolalidad. Los prostanoides derivados de la COX-2 también pueden jugar un papel en el mantenimiento del flujo sanguíneo medular. La COX-2 produce PGE2 que inhibe la reabsorción de agua y sal por la porción medular de la rama ascendente del asa de Henle y el tubo colector (39). Las prostaglandinas sintetizadas por la COX-2 parecen ser una parte del mecanismo de retroalimentación que regula la 11