AINES CLÁSICOS E INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LAS LESIONES GASTROINTESTINALES. Dra. María Cristina Dacoll

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1 AINES CLÁSICOS E INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LAS LESIONES GASTROINTESTINALES Dra. María Cristina Dacoll Clínica de Gastroenterología Prof. Dr. Henry Cohen Julio 2009

2 AINES CLÁSICOS E INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LAS LESIONES Introducción AINES: Clasificación Síntesis de Prostaglandinas Propiedades farmacológicas AINES Lesiones gastrointestinales Etiopatogenia de las lesiones GI Factores de riesgo Otras reacciones adversas Diagnóstico Profilaxis y tratamiento de la lesiones GI Resumen

3 INTRODUCCIÓN Los AINES son los medicamentos más frecuentemente usados en el mundo, prescriptos y de venta libre. Formulaciones orales, tópicas, parenterales y supositorios Dolor, inflamación y fiebre. Aproximadamente el 70 % de individuos de 65 años consumen AINES, por lo menos 1 vez a la semana. Se estima que el % de los pacientes presentan dispepsia durante el consumo de AINES. Hasta 50-60% de los pac. que toman AINES pueden desarrollar algún efecto secundario GI % mortalidad en pacientes hospitalizados por sangrado GI inducido por AINES. EEUU: 17 millones de personas consumen AINES diariamente, más de 100 mil hospitalizados/año y más de 16 mil muertes vinculadas al consumo de AINES por AR y OA.

4 INTRODUCCION - HISTORIA F. Hoffman (Bayer): síntesis del AAS, primer fármaco antiiflamatorio A. Douthwaite G. Lintott: primeras evidencias endoscópicas de daño de la mucosa gástrica por AAS Sir John Vane: demuestra AAS y AINES inhiben la síntesis de PG. (Premio Novel de Medicina 1982). - Década 70: auge de los AINES FDA aprueba los primeros AINES selectivos inhiben la COX-2. -Setiembre Retira de la venta Rofecoxib (VIOXX) por RA, sobre todo cardiovasculares. - Abril Valdecoxib (Bextra) retirado voluntariamente del mercado. - Celecoxib (Celebra) modificación de prospecto (advertencias)

5 ACIDO ARAQUIDÓNICO COX-1 Constitutiva COX-2 Inducible Tracto GI Plaquetas Endot. vascular Riñón Tromboxanos Inflamación Síntesis de prostaglandinas Citokinas, Lipopolisacáridos. 2 Isoformas de la Ciclooxigenasa (COX) COX-3

6 ACIDO ARAQUIDÓNICO COX-1 Constitutiva Inducción de lesiones de tracto digestivo (-) COX-2 Inducible Efectos Antiinflamatorios AINES Selectivos AINES No Selectivos Constitutiva Riñón, SNC, endoltelio

7 PROSTAGLANDINAS Pueden producir efectos positivos y negativos, dependiendo de su sitio de producción, debido a la existencia de las 2 isoformas: COX-1 y COX-2. Sitios de inflamación: incrementan inflamación local y el dolor. Mucosa gástrica: protección y promueve flujo sanguíneo adecuado. La inhibición de la síntesis de PG es uno de los mecanismos clave de los efectos terapéuticos y de los efectos adversos.

8 FUNCIONES DE LA PROSTAGLANDINAS Mucosa GI: Mantener la homeostasis Aparato cardiovascular: PG tipo E son vasodilatadores potentes. Sangre: Modulan la función plaquetaria. Riñón: Contribuyen al mantenimiento del flujo sanguíneo renal y el balance electrolítico. Músculo liso: Contraen o relajan diferentes músculos lisos además de los que poseen los vasos.

9 ANTI INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS INHIBIDORES NO SELECTIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS COX 2 Efectividad de los inhibidores COX-2 en cuanto a actividad antiinflamatoria y mejoría del dolor, es comparable a la de los AINES NS. Efectos adversos: mecanismos de acción mediados y no mediados por la PG.

10 AINES - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Inhiben la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas por inhibición competitiva de la ciclooxigenasa en diversos tejidos y órganos. A nivel periférico reducen la actividad de las PG sobre el impulso doloroso (acción analgésica) y los tejidos inflamados (acción antiinflamatoria). A nivel central inhiben la acción de las PG sobre el centro regulador hipotalámico (acción antipirética).

11 AINES - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS La mayoría de los AINES son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. El AAS es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX1) por toda la vida de la plaqueta (7-11 días), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar nueva enzima.

12 AINES - CÁNCER 1- Estudios epidemiológicos: uso de AAS se asocia a una disminución del riesgo de cáncer colorrectal (CCR). 2- El CCR humano produce altos niveles de PG y la COX-2 se expresa en el 85 90% de los CCR y en el 50 85% de los adenomas. 3- Sobreexpresión de la COX-2 en los pólipos de la poliposis adenomatosa familiar. 4- En otros epitelios neoplásicos: vejiga, páncreas, próstata, mama, etc. 5- Los Coxib bloquean la angiogénesis y tumorogénesis en modelos murinos. III Congreso Internacional sobre COX-2- Boston 1999

13 AINES Efectos beneficiosos: - Propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. - Profilaxis de enfermedades vasculares oclusivas, cáncer de colon y E. De Alzheimer Efectos secundarios: - Lesiones GI. - Riesgo cardiovascular.

14 AINES Los efectos secundarios afectan diversos órganos, pero lo originados a nivel GI son los de mayor frecuencia. 2-3% pacientes toman AINES durante 1 año desarrollan una complicación GI, como hemorragia o perforación alta o baja. 5-10% desarrollan úlceras sintomáticas 30-50% dispepsia que requieren atención médica Lanas A y col Gastroenterol y Hepat. 2001

15 ANTI INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Coxibs no inducen úlceras endoscópicas y se asocian, aun a dosis altas, a una reducción de la frecuencia de complicaciones en un 50 60% comparados con los AINES NS. Laine L y col Gastroenterology 1999 Bombardier C y col N Engl J Med 2000

16 ANTI INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Hay evidencias de posibles riesgos de eventos CV tromboembólicos con los Inhibidores selectivos COX-2. Celecoxib y naproxeno parecen ser menos riesgoso en términos de un EA CV, mientras que el celecoxib y diclofenac parecen ser menos riesgoso en términos de riesgo EA GI. Rahme y col Rheumatology, 2007.

17 AINES - Clasificación según selectividad por las COX Inhibidores selectivos de COX-1: - Ac. Acetilsalicílico a bajas dosis Inhibidores NO selectivos: - Ac. Acetilsalicílico a altas dosis - Indometacina - Piroxicam, tenoxicam - Naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno - Diclofenac Inhibidores preferenciales de la COX-2: - Meloxicam - Nimesulida - Etodolac Inhibidores selectivos de la COX-2: - Celecoxib - Rofecoxib - Valdecoxib - Etoricoxib - Lumiracoxib - Parecoxib Frölich, 1997 (Modificado)

18 PARACETAMOL Se considera seguro a dosis bajas, pero no a dosis altas. Sin embargo, al no tener acción antiagregante plaquetaria y ser poco gastrolesivo, se suele recomendar como analgésico de elección. Aunque no puede indicarse cuál es la dosis "segura", se aconseja limitarla a 2 4 g/día durante períodos cortos de tratamiento.

19 Lesiones GI causadas por AINES Ningún sector del tracto digestivo está exento de potenciales lesiones originadas por los AINES. Esófago al recto. Más trascendencia clínica: lesiones gastroduodenales.

20 Lesiones Gastroduodenales por AINES Más frecuentes: Lesiones agudas de la mucosa gástrica petequias, erosiones y equímosis % primeras horas de su ingesta Mayoría asintomáticas. Evolucionan curación: proceso de adaptación fisiológica de la mucosa gástrica. Insuficiente: úlceras o complicaciones. Gastropatía por AINES

21 Lesiones GI por AINES Esófago: esofagitis, úlcera, estenosis, hemorragia. Estómago y Duodeno:equímosis, petequias, erosiones, úlcera péptica hemorragia, perforación. Intestino Delgado: Aumento de la permeabilidad intestinal, inflamación, úlceras, erosiones, estenosis, anillos diafragmáticos, anemia crónica, hemorragia, perforación, enteropatía perdedora de proteínas, reactivación EII. Colon y recto: hemorragia, perforación, úlcera, úlcera rectal, estenosis, diverticulitis, colitis. Modificado por Lanas A. Rev. Gastroenterol Mex 2004

22 Etiopatogenia - Lesiones GD por AINES - Inhibición sistémica de la síntesis de PG - Toxicidad local (efecto tópico) - Acción de los neutrófilos - Inhibición de la síntesis de moco y bicarbonato - Alteración del flujo sanguíneo mucoso Efecto del óxido nítrico - Helicobacter pylori - Acción sobre la síntesis gástrica del sulfuro de hidrógeno - Retraso en la cicatrización de úlceras: alteración de mecanismos angiogénicos y de restitución -Mecanismos implicados en el desarrollo de complicaciones: inhibición de la síntesis de tromboxano plaquetario. Modificado por Lanas A. Rev. Gastroenterol Mex 2004

23 Etiopatogenia de la enteropatía por AINES AINES Inhibición de COX Interacción con fosfolípidos de membrana y mitocondrias Menor flujo sanguíneo mucoso Pérdida de la integridad intercelular y aumento de permeabilidad Paso a lámina propia de sustancias nocivas (alimentos, bilis,bacterias, enzimas) Lesiones

24 Enteropatía por AINES Los Coxib no suelen incrementar la permeabilidad intestinal, ni inducir anemia por sangrado oculto, por lo que la enteropatía por estos es menos frecuente que con los AINES clásicos.

25 AINES - Factores de riesgo Definidos: - Antecedentes de Úlcera y/o complicación - Edad > años - Dosis altas de AINES - Varios AINES AAS a bajas dosis - Tratamiento concomitante con: Anticoagulantes Corticosteroides Antiagregantes plaquetarios - Enfermedad concomitante grave Posibles: - Helicobacter pylori - Tabaco - Alcohol

26 AINES - Factores de riesgo más importantes Criterios para las terapias preventivas Factor de riesgo: Riesgo incrementado: - AP Úlcera y/o complicación 2.5 a 4 veces - Edad > 65 años 3.5 a 4 veces - Anticoagulantes: Warfarina 3 veces - Corticoides 2 veces - Dosis altas de AINES 2 a 4 veces AINES + AAS

27 AINES - Factores de riesgo que influyen en las lesiones intestinales. - Edad > años - Lesiones previas: Divertículos, estenosis, etc. - Tipo de AINES: Fenamatos: colitis difusa Indometacina: perforación AAS: hemorragia - No influye la forma galénica de administración.

28 Riesgo anual de complicaciones GI - Ausencia de factores de riesgo: 0.8% - 1 factor de riesgo: 2% - Varios factores: 18% Edad avanzada y AP de úlcera péptica: > riesgo

29 AINES - REACCIONES ADVERSAS HEMATOLÓGICAS - Pueden interferir en la función plaquetaria y prolongar el tiempo de hemorragia. - La inhibición de la síntesis de tromboxanos es responsable de la acción antiagregante plaquetaria, aunque esta acción es reversible para todos los AINE excepto los salicilatos.

30 AINES - REACCIONES ADVERSAS CARDIOVASCULAR AINES pueden producir retención de líquidos y edema. Inducir o agravar hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, edema preexistente. Antagonizan los efectos de los antihipertensivos y diuréticos.

31 CLASS: seguridad a largo tiempo del Celecoxib (800 mg/d) en AR, comparado con diclofenac(150 mg/d) e ibuprofeno (2400mg/d). Úlceras complicadas no diferencia significativa. VIGOR: Rofecoxib 50 mg/d, naproxeno 1 gr/d, AR. Naproxeno menos EA CV Rofecoxib: aumento de riesgo de EA CV, IAM. APC: ( mg/d- placebo). Celecoxib: aumento de eventos CV, relacionados a la dosis, muertes por IAM, insuf. cardíaca y AVE. PreSAP: 400 mg/d- placebo. No mayor riesgo CV

32 AINES - REACCIONES ADVERSAS RENALES - Nefritis intersticial aguda - Insuficiencia renal aguda

33 AINES - REACCIONES ADVERSAS TOXICIDAD HEPÁTICA En las primeras semanas los AINEs pueden producir elevaciones transitorias de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina en un 15% de los pacientes < 1% de pacientes los niveles de transaminasas triplican los valores normales. El potencial hepatotóxico no es el mismo para todos los AINES. > hepatotoxicidad: sulindac, diclofenac y fenilbutazona.

34 AINES - REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ALÉRGICAS Y CUTÁNEAS - Broncoespasmo - Urticaria, angioedema o anafilaxia

35 Historia clínica: DIAGNOSTICO - Consumo prescripto o no de AINES, incluso hasta los 2 meses previos - Tipo, dosis, AAS - Multimedicado - Gastroprotección - Tabaquismo y alcohol - Enfermedades asociadas

36 DIAGNOSTICO Síntomas relacionados al Tracto Digestivo Superior: - Síntomas esofágicos - Anemia crónica, ferropénica. - HDA - Perforación - Dispepsia Pacientes sintomáticos: sin lesiones endoscópicas: 20% petequias y equímosis: 50% UGD: 30%

37 DIAGNOSTICO Síntomas relacionados al Tracto Digestivo Inferior: - Enteropatía perdedora de proteínas - Anemias crónica - Disfunción ileal - Atrofia vellositaria - Diarrea -Complicaciones: Hemorragia Perforación Estenosis

38 DIAGNOSTICO El intestino delgado es el segmento del TD más frecuentemente afectado. Enfermedad diafragmática: es una entidad característica de la toxicidad de los AINES sobre el intestino. Estenosis anulares en varios lugares del intestino delgado o grueso.

39 Diagnóstico - Lesiones TD Superior Endoscopía digestiva alta: - Dispepsia no alivia con el tratamiento antisecretor - Riesgo de UGD. - Complicación La presencia de síntomas tiene valor limitado en la decisión de realizar una Endoscopía, siendo más relevante los factores de riesgo del paciente para desarrollar UGD.

40 Clasificación endoscópica de la injuria mucosa - AINES Grado 1: petequias y equímosis Grado 2: erosiones Grado 3: úlcera Grado 4: Hemorragia o perforación.

41 Diagnóstico de lesiones TD Inferior - Colonoscopía con ileoscopía - Cápsula endoscópica - Enteroscopía con doble balón

42 Estrategia de manejo de la dispepsia por AINES Datos de alarma NO SI Tratamiento médico No curación Normal Endoscopía Anormal Curación Tratamiento de lesiones Modificado de Gupta y McQuaid. Gastroenterology 2005

43 Algoritmo en la dispepsia por AINES AINES + IBP Coxib Dispepsia Dispepsia Coxib + IBP Coxib + IBP Dispepsia Dispepsia Probar bajas dosis de Coxib/AINES No AINES / Coxib Modificado de Lanas A. Current Treatment Options in Gastroenterology 2006

44 PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LESIONES GD Racionalizar el uso (prescripto o automedicado) Analgésico o antiinflamatorio? Indicación formal de AINES AINE MENOS LESIVO MENOR DOSIS EFICAZ MENOR TIEMPO POSIBLE

45 PROFILAXIS Indicación formal de AINES DEBE O NO REALIZARSE GASTROPROTECCIÓN? Presencia o ausencia de factores de riesgo de lesiones clínicamente relevantes y/o complicaciones

46 Lesiones clínicamente relevantes: UG o UD Ulceraciones de TD inferior (I. delgado y colon). Complicaciones: Hemorragia digestiva Perforación Estenosis

47 FACTORES DE RIESGO Edad: > 60 años AP: UGD o complicaciones Uso concomitante de 2 AINES Corticoides Anticoagulantes Coexistencia de enfermedades graves Tipo y dosis del AINE A QUIÉNES HACER GASTROPROTECCIÓN? Uno o más factores de riesgo

48 Factores de riesgo uso crónico de AAS a dosis bajas Historia previa de úlcera o hemorragia Uso concomitante de AINES Patología cadiovascular y/o cerebrovascular Edad

49 PROFILAXIS AINES CLÁSICOS LA EDAD SUPERIOR A 60 AÑOS ES UN FACTOR DE RIESGO PER SE DEBEN RECIBIR GASTROPROTECCIÓN AINES SELECTIVOS COXIBS UNICO FACTOR DE RIESGO ES LA EDAD GASTROPROTECCIÓN? SI HAY OTROS FACTORES DE RIESGO GASTROPROTECCIÓN

50 PROFILAXIS Paciente que necesita AINES y está anticoagulado (warfarina) 1- debe evitarse el uso concomitante de AINES en > de 65 años o con otros factores de riesgo. 2- si es imprescindible el AINE: AINES selectivos, s/t menor interacción con los anticoagulantes orales y ausencia de efecto antiagregante. GASTROPROTECCIÓN

51 Fármacos en la profilaxis Homeostasis de la mucosa gástrica Equilibrio entre factores agresivos y factores de protección Ácido gástrico Gastroprotección de las PG. Inhibición del ácido Análogos de la PG Medidas que han demostrado eficacia.

52 PROFILAXIS - AINES Omeprazol 20 mg/día y misosprostol 800 ug/día producen similar reducción en el diagnóstico endoscópico de úlcera. Misoprostol más efectos colaterales, reduce el riesgo de las complicaciones GI más serias. Hooper L y col BMJ 2005

53 PROFILAXIS - AINES Dosis estándar de IBP < recurrencia significativa de UG y UD, comparado con dosis estándar de Bloq.H2 en tomadores de AINES (N Engl J Med 1998) Lansoprazol y esomeprazol

54 PROFILAXIS - AINES Misoprostol (análogo sintético de PG E1) reduce significativamente el desarrollo de UG y UD (Ann Inter Med 1993). Eventos adversos: diarrea, dolor adbominal, náuseas, flatulencia.

55 PROFILAXIS - AINES El tratamiento de elección para prevenir las úlceras por AINEs son los antisecretores (IBP) L.Laine, Gastroenterology 2001 Ventajas: Una dosis diaria, mejora más los síntomas dispépticos y menos efectos adversos.

56 ÚLCERA y AINES - Prevalencia % - 15% de los pacientes tomadores AINEs con lesiones GD presentan síntomas. - Alta prevalencia de úlceras asintomáticas (efecto analgésico).

57 ÚLCERA por AINES - Hp-negativo Reevaluar indicación del AINE. Si es posible suspender. Uso de analgésicos (paracetamol) Disminuir dosis y AINE menos lesivo. Si se puede retirar: la úlcera cicatrizará rápidamente con la terapia antiulcerosa habitual (IBP). IBP 1 ó 2 comp / día. Control endoscópico en 8 semanas (cicatrización).

58 AINES y H. PYLORI Son factores de riesgo independientes para el desarrollo de úlcera gastroduodenal. H. Pylori no debe considerarse, por el momento, factor de riesgo para el paciente tratado con AINES. La eliminación del H. pylori no evita la necesidad de gastroprotección en pacientes que han tenido una hemorragia por U. péptica y van a recibir un AINE.

59 AINES Y H. PYLORI Estudios controlados evidencian la interacción del Hp y los AINES en el sangrado de las úlceras. La infección por Hp puede potenciar el efecto de dosis bajas de AAS en relación al sangrado. Dado que no se puede asegurar cuál factor es responsable de la úlcera, ambos factores de riesgo deberían eliminarse.

60 GASTROPATÍA POR AAS Pacientes que toman AAS tienen el doble de probabilidad de sangrado GI. Efecto lesivo del AAS sobre el estómago y complicaciones (hemorragia y perforación). AAS produce inhibición irreversible de las COX-1 y COX-2, con > selectividad por la COX-1.

61 GASTROPATÍA POR AAS 1ª etapa: aguda: por acción directa sobre la mucosa gástrica 2ª etapa: (-) de la síntesis de PG alteración del flujo sanguíneo mucoso, secreción de moco y bicarbonato, citoprotección, disminución de la resistencia mucosa

62 GASTROPATÍA POR AAS AAS: efecto ulcerogénico y antihemostático, (-) de la síntesis de tromboxano A2 (COX-1), que es potente agregante plaquetario. El uso de formas galénicas con envoltura entérica o tamponadas del AAS, aún a dosis bajas no parece disminuir el riesgo de sangrado GI. Weil y col: estudio controlado observó que ninguna dosis de AAS está exenta de riesgo de sangrado, incluso dosis de 30 mg han producido HD.

63 GASTROPATÍA POR AAS La asociación de AAS + AINE clásico/ Coxib incrementa el riesgo de hemorragia que existe con cada uno de ellos por separado. AINE clásico / COXIB + AAS a dosis bajas GASTROPROTECCIÓN

64 PARACETAMOL El paracetamol a dosis de hasta 4 gr/día es un analgésico seguro desde el punto de vista gastrointestinal y no necesita gastroprotección. Paracetamol + AINE puede aumentar los efectos adversos GASTROPROTECCIÓN

65 ..para recordar respecto a los AINE - Historia Clínica: investigar ingesta de AINES prescriptos o no, incluso 1 ó 2 meses previos. Factores de riesgo: gastroprotección. - La ausencia o presencia de síntomas dispépticos no predice la posibilidad de una complicación grave, pues el 50% de las complicaciones surgen sin síntomas previos. -El factor de riesgo más relevante para desarrollo de complicaciones GD es historia previa de HDA por úlcera. La edad es otro factor importante, a mayor edad mayor riesgo. La presencia de varios factores de riesgo potencia la probabilidad de complicaciones. -La potencialidad lesiva de AINE permanece hasta 1 ó 2 meses luego de interrumpir su uso. -La vía de administración no influye de forma significativa sobre el riesgo de complicaciones. - La relación entre la infección por Hp y el riesgo de complicaciones por AINE es controvertido. - Pacientes con erradicación de Hp y tienen factores de riesgo necesitan gastroprotección.

66 para recomendar a los pacientes Explicar que la medicación así como tiene beneficios puede tener efectos no deseados. T Todas las presentaciones y vías utilizadas pueden ser lesivas para el tracto gastrointestinal. Tomar la Medicación con abundante agua y no acostarse inmediatamente. Informar los AINE menos agresivos para el tracto digestivo. Informar cuando es necesario indicar gastroprotección.

67 RESUMEN - AINES AINES entre los fármacos de mayor consumo en el mundo, prescriptos y automedicados por propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Beneficios y riesgos. Conocer factores de riesgo para tomar las acciones apropiadas. Otras reacciones adversas, s/t CV. Si hay factores de riesgo hay que realizar Gastroprotección. Historia clínica y farmacológica completa. Profilaxis: Uso racional, menos lesivo, dosis mínima eficaz y períodos cortos. Gastroprotección: en la profilaxis como en la UGD uso de IBP.