Artículos originales. Utilización del Tisuacryl en la anastomosis del esófago con otros segmentos del tubo digestivo RESUMEN

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1 Rev Cubana Cir 2006; 45 (2) Índice Siguiente Artículos originales Hospital Universitario «General Calixto García» Utilización del Tisuacryl en la anastomosis del esófago con otros segmentos del tubo digestivo Dra. Rosalba Roque González, 1 Dr. Alejandro García Gutiérrez, 2 Dra. Rosa Mayelín Guerra Bretaña, 3 Dr. Armando Leal Mursulí, 4 Dr. Francisco Roque Zambrana 5 y Dr. Abigaíl Cruz Gómez 6 RESUMEN Las dehiscencias y fístulas de las anastomosis del esófago con segmentos pediculados del tubo digestivo son complicaciones frecuentes en la cirugía del esófago. En diversas estadísticas recientes, nacionales y extranjeras, se ha registrado una incidencia de hasta el 40 %. Este hecho, unido a las ventajas reportadas en la utilización de los adhesivos sintéticos del tipo del Tisuacryl, hace interesante realizar un estudio clínico para extender el uso del producto al reforzamiento de las suturas en la anastomosis del esófago con otros segmentos del tubo digestivo, con el fin de prevenir las dehiscencias. Se realizó un ensayo clínico de fase II, prospectivo, controlado, aleatorizado, multicéntrico, a simple ciegas, que se extendió desde enero de 1998 hasta febrero de En él se incluyeron pacientes que ingresaron en los hospitales «Calixto García» y «Miguel Enríquez» con el diagnóstico de enfermedades esofágicas. Se logró la introducción en el país de una nueva aplicación para el adhesivo tisular Tisuacryl y se demostró que la utilización del producto es una opción significativamente más ventajosa que el procedimiento convencional sólo con sutura, ya que se obtuvo una eficacia del 93 % en el grupo experimental respecto al 64 % en el grupo control. Uno y otro grupo eran homogéneos respecto a las variables de control. El tratamiento con Tisuacryl disminuyó la frecuencia de aparición de fístulas esofágicas y no se reportaron eventos adversos en relación con la aplicación del producto. Palabras clave: Adhesivo tisular, Tisuacryl, evento adverso. En los últimos años se ha observado un cambio importante en las formas de tratamiento de las enfermedades del esófago. Sin embargo, a pesar de estos avances, la cirugía sigue siendo la principal modalidad de tratamiento de las afecciones esofágicas y son las técnicas mínimas invasivas, sin dudas, la mayor revolución

2 de estos tiempos. 1 Tradicionalmente es elevada la morbilidad y mortalidad por dehiscencias y fístulas esofágicas posoperatorias que, luego de las complicaciones respiratorias, representan el segundo gran grupo de complicaciones en la evolución de una esofagectomía. Su frecuencia varía entre 8 % y 40 % y, si bien su tasa de mortalidad ha disminuido considerablemente, su pronóstico es aún gravísimo. 2 Las dehiscencias de las anastomosis esofágicas son más frecuentes que las de cualquier otro segmento del tubo digestivo y, entre los numerosos factores que han sido invocados como determinantes en las fallas de sutura esofágicas, figuran: factores anatómicos (por estar desprovisto de capa serosa, resistente y de gran capacidad plástica), insuficiente riego sanguíneo, factores metabólicos (diabetes), hepáticos (cirrosis), insuficiencia cardíaca o respiratoria, falla técnica, tensión en la línea de sutura, infección, hipoalbuminemia, etc 3 En la actualidad, los adhesivos tisulares han sido utilizados frecuentemente como adyuvantes en la práctica quirúrgica 4 y en Cuba se han obtenido muy buenos resultados con los adhesivos de cianoacrilato, a partir de la introducción del adhesivo tisular Tisuacryl en el Sistema Nacional de Salud. 5 Mientras se desarrollan técnicas quirúrgicas cada vez menos invasivas, el empleo de los adhesivos puede ser de gran utilidad en el cierre de las heridas quirúrgicas o como sello en las líneas de sutura para prevenir o disminuir las dehiscencias y fístulas. Tiene, además, otros usos en el área clínica. 6 El conocimiento de las aplicaciones quirúrgicas de los cianoacrilatos y sus bondades fue lo que motivó la realización de esta investigación, a partir de la interrogante sobre la posible utilidad del Tisuacryl en la prevención de las dehiscencias o de las fístulas de las anastomosis del esófago con otros segmentos del tubo digestivo,. La investigación persigue el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de la utilización del producto en esta nueva aplicación. MÉtodoS Se realizó un ensayo clínico de fase II, controlado, aleatorizado y a simple ciegas. En el ensayo se realizó la comparación entre dos tratamientos, uno de los cuales es la sutura convencional de eficacia conocida (grupo control) y el otro, el refuerzo de la sutura con el material en estudio, Tisuacryl (grupo experimental). El universo de estudio estuvo constituido por pacientes cubanos, de uno y otro sexo, adultos, que acudieron a los servicios de cirugía de la institución hospitalaria participante, con cáncer de esófago (etapas I y II y los de la etapa III que tuvieran criterios de resecabilidad) o con estenosis benigna, diagnosticados por técnica endoscópica y biopsia, que requirieran la resección del esófago con o sin porciones del estómago y en quienes se pretendía restablecer la continuidad digestiva con una anastomosis en que participara el esófago. Los pacientes entraron en el estudio de forma voluntaria. Como variable principal de respuesta se consideró la aparición de fístulas, detectadas mediante criterios clínicos e imaginológicos. Mediante radiografía contrastada del esófago, se diagnosticó la presencia de dehiscencia o de fístulas por la observación de salida de líquido a través de la sutura hacia el exterior o hacia las cavidades vecinas. Esta variable se clasificó en tres niveles: I- Respuesta completa. Cierre de la sutura sin aparición de fístulas.

3 II- Respuesta parcial. Cuando la fístula cerró antes de los 25 días. III- No respuesta. Cuando la fístula no cerró antes de los 25 días. La varianble secundaria fue el tiempo de aparición de la fístula y las variables de control, la edad, el sexo, la raza, el órgano sustituto (estómago, yeyuno, colon), el tipo de patología maligna o benigna, la experiencia del cirujano y el tipo de incisión utilizada para la sustitución esofágica. Para la evaluación de la eficacia se consideró la variable dicotómica éxito (respuesta completa o parcial) y fracaso (ausencia de respuesta). La seguridad se evaluó por la aparición de eventos adversos (EA) y se recogieron las respuestas siguientes: ocurrencia de algún EA en el sujeto, intensidad del EA, relación de causalidad. Las evaluaciones realizadas fueron: evaluación del paciente para la inclusión, evaluación inicial en la cirugía y posquirúrgico inmediato, evaluación a los 10, 15 y 25 días de aplicado el producto y evaluación de seguimiento a los 90 días posteriores al tratamiento. Se completó un cuaderno de datos (CRD) para cada paciente, que se conservó por el Investigador hasta que se entregó al Promotor. A partir de los CRD se introdujeron los datos en una tabla en Microsoft Excel y se verificaron, luego de introducidos, para asegurar su veracidad. Los resultados se procesaron utilizando el programa SPSS. Resultados En la tabla 1 se dan los resultados obtenidos respecto al análisis de la variable principal, para evaluar la eficacia del tratamiento. Del total de 25 pacientes en el grupo control, 16 tuvieron una respuesta completa o parcial (éxito) y 9 no tuvieron respuesta (fracaso). En el grupo experimental se obtuvieron 25 respuestas completas o parciales (éxito) y 2 ausencias de respuestas (fracaso) del total de 27 pacientes. La proporción de éxitos en la población del grupo experimental es significativamente superior a la proporción de éxitos en la población del grupo de control (p = 0,014). Tabla 1. Resultados obtenidos respecto a la aparición de fístulas Grupo Tipo de respuesta Completa Parcial No respuesta Total Éxito (%) Fracaso (%) Control 12 Experimental 21 Total

4 p = 0,539 En la tabla 2 se observa que, si bien la incidencia de fístulas en el grupo control es más del doble que en el experimental, éstas aparecen como promedio alrededor de los 11 días en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, esta variable muestra un comportamiento muy disperso, evidenciado por la amplitud del intervalo de confianza: de 0 a 26 días para el grupo experimental y de 3 a 19 días para el control. Tabla 2. Tiempo de aparición de la fístula Grupo Cantidad de fístulas Tiempo de aparición de la fístula Media Desviación estándar Control 13 10,2 3,4 Experimental 6 12,2 8,0 t exp = 0,691 En la tabla 3 se observa que, en el grupo control, 12 pacientes tuvieron eventos adversos, 7de ellos menos graves y 4 graves, mientras que en el grupo experimental sólo existieron 10 eventos adversos, 3 menos graves y 7 graves. En la tabla 4 se describen los eventos adversos para uno y otro grupos y, como se observa, las complicaciones respiratorias son las más frecuentes. Estas aparecieron en 17 pacientes, con una intensidad entre menos grave y grave. Tabla 3. Ocurrencia de los eventos adversos Eventos adversos Grupo control Grupo experimental Total No eventos adversos Eventos adversos (total) Moderados Menos graves Graves Tabla 4. Descripción del evento adverso y su intensidad Eventos adversos Grupo control Grupo experimental Cantidad Intensidad Número Intensidad Arritmia ventricular Atelectasia bibasal

5 Dilatación gástrica aguda Hemoneumotórax derecho Hemoneumotórax izquierdo Hidroneumotórax izquierdo Neumotórax derecho Neumotórax bilateral Hemotórax derecho Empiema pleural Estenosis Necrosis del órgano Neumonía bibasal Neumonía derecha Neumotórax izquierdo Subtotal eventos adversos Sin eventos adversos Total DiscusiÓn En esta investigación se asumió como hipótesis que la utilización del Tisuacryl en las anastomosis esofágicas con segmentos del tubo digestivo disminuye las dehiscencias y las fístulas, en comparación con la sutura convencional. Esta hipótesis quedó demostrada con los resultados de la investigación, donde se obtuvo un beneficio del 29 % en la no aparición o remisión temprana de fístulas con el empleo del Tisuacryl, respecto a la eficacia del tratamiento convencional (tabla 1), con una proporción de éxitos del 93 %. Para analizar estos resultados, es necesario partir del hecho de que en el país por primera vez se le da esta aplicación al producto. Si bien es conocido, por los reportes de la literatura internacional, que desde la década de 1950 se comenzaron a utilizar los adhesivos tisulares para cerrar fístulas traqueoesofágicas, esofagopleurales y en anastomosis y fístulas bronquiales, con resultados satisfactorios 7-10, en el país no se habían documentado estudios prospectivos de esta aplicación. Por otra parte, se conoce que el Tisuacryl ha sido utilizado ocasionalmente para sellar anastomosis intestinales no esofágicas, sin embargo, esta aplicación no había sido protocolizada hasta este estudio ni se había utilizado un grupo control para evaluar estadísticamente los beneficios del producto. Resultados de eficacia similares a los obtenidos en este trabajo fueron mostrados por Kirkegaard y cols. 11, quienes realizaron anastomosis colónicas con cianoacrilato y sin sutura, en un estudio experimental. Sin embargo, estos autores consideraron que, a pesar de los resultados satisfactorios obtenidos, los datos son aún insuficientes para demostrar la eficacia del producto en esta aplicación, ya que no incluyeron en su estudio un grupo control..

6 Del estudio realizado de la literatura internacional, se observó que la mayoría de los autores utilizan los adhesivos una vez que aparece la fístula y practican un tratamiento conservador que disminuye la morbilidad y mortalidad que ésta produce cuando se trata quirúrgicamente. En pediatría, en el tratamiento de fístulas traqueoesófagicas recurrentes, la utilización de los sellantes de fibrina y los cianoacrilatos por vía endoscópica es un procedimiento seguro y altamente efectivo, que no tiene asociadas morbilidad y mortalidad relacionadas con los adhesivos. Sin embargo, los resultados del cierre a largo plazo son discutidos ya que en algunos pacientes ha sido necesario repetir el procedimiento, debido a que la fístula ha reaparecido después de 12 meses de aplicado el producto. 12 No obstante estos reportes, se considera que técnicamente el hecho de repetir la endoscopia para sellar la fístula es mucho más inocuo que la retoracotomía que tradicionalmente se realiza a estos pacientes y que está asociada a una alta mortalidad. 15 Otros autores consideran que la eficacia de la aplicación endoscópica de los cianoacrilatos, como parte del tratamiento de las fístulas, depende del tamaño y la localización de esta, ya que si el diámetro es mayor de 0,5 cm el proceder endoscópico no debe ser utilizado y es necesario prevenir cualquier estenosis distal que favorezca la reapertura. 16,17 Pross 18 y De Giacomo 19 también documentan la aplicación de cianoacrilatos por vía endoscópica en pacientes con fístulas esofágicas torácicas a los cuales se practicó tratamiento quirúrgico (drenaje pleural) y sellado de la fístula con histoacryl y concluyeron que es esta una opción terapéutica segura y relativamente no invasiva. Según otras publicaciones internacionales, 20,21 el cierre de fístulas esofágicas con adhesivos tisulares es aún controversial. Sin embargo, los adhesivos de cianoacrilato son considerados de elección para prevenir fugas de aire, líquido y dehiscencias anastomóticas. En general, se considera que el reforzamiento de la anastomosis esofágica con el adhesivo tisular Tisuacryl, es una opción terapéutica válida por su alta eficacia y seguridad. Además, es una alternativa al tratamiento quirúrgico, cuando aparece la fístula esofágica. En este estudio no se demostró la existencia de correlación entre el tiempo de aparición de la fístula y las variables edad del paciente y experiencia del cirujano, lo cual coincide con el criterio de Page. 14 Sin embargo, para los pacientes intervenidos de esta forma, la edad constituye un factor pronóstico importante por la alta morbilidad y mortalidad que existe en las personas mayores de 50 años que tienen asociadas enfermedades cardiopulmonares. Nishi 15 afirma que estas enfermedades se acompañan de un riesgo quirúrgico mucho mayor en estos pacientes, a pesar de lo cual los estudios que valoran factores de riesgo no proporcionan relación directa entre la variable edad y la aparición de fístula. En la opinión de la autora principal, tanto la variable edad de los pacientes como la variable experiencia de los cirujanos, aunque no se relacionaron directamente con el tiempo de aparición de las fístulas, han de tenerse en cuenta y, de hecho, en Cuba ya existen centros con experiencia en la cirugía esofágica que pueden exhibir resultados alentadores con respecto a la disminución de la incidencia de esta complicación. Respecto a la seguridad de la utilización del producto, es de señalar que el Tisuacryl ha sido evaluado siguiendo un riguroso esquema de ensayos preclínicos, entre los cuales se encuentran los siguientes: ensayo de irritación dérmica, implantación, toxicidad oral aguda, histotoxicidad, citotoxicidad y esterilidad, entre otros. Además, en los ensayos de fase II y III realizados en diferentes aplicaciones cutáneas y estomatológicas, se ha evaluado la seguridad del producto sin que se reportaran eventos adversos atribuibles a su utilización y se mantiene abierta la posibilidad de realizar otros estudios, según se deseen ampliar los protocolos para otras aplicaciones. Los eventos adversos observados en este estudio clínico fueron similares en el grupo experimental y el control y por lo tanto se considera que no estuvieron relacionados con el producto en estudio

7 sino con la técnica quirúrgica en sí. Por otra parte, en los ensayos clínicos donde se ha utilizado el 2- cianoacrilato de n-butilo (histoacryl), para la escleroterapia endoscópica de várices sangrantes en esófago y estómago, se han realizado exámenes histológicos que demuestran una respuesta inflamatoria normal. No hay razón para pensar que la curva de aprendizaje en esta tecnología sea diferente a las de otros avances en Cirugía, ya que al ponerla en práctica no se reconoce su amplio potencial o utilidad hasta no perfeccionar su uso y esto sólo se logra con la experiencia en su aplicación. En otras palabras, la eficacia del agente mejorará en la medida en que los cirujanos aprendan a maximizar los beneficios de sus propiedades, ya que los adhesivos deben ser usados correctamente en el paciente adecuado para obtener mejores resultados. Sólo de esta forma se puede evaluar el importante papel que pueden jugar los adhesivos tisulares en Cirugía. Conclusiones Los resultados alcanzados en este trabajo han permitido llegar a un grupo de conclusiones, algunas de las cuales constituyen aportes novedosos en el campo de la cirugía de esófago. Se demostró que el reforzamiento de la sutura de la anastomosis esofágica con otros segmentos del tubo digestivo, aplicando el adhesivo tisular Tisuacryl mejoró en el 29 % la eficacia del tratamiento en cuanto a la prevención de las dehiscencias y de fístulas, al comparar los resultados con el tratamiento convencional de sutura. Con el nuevo tratamiento se alcanzó una eficacia del 93 % referida a la ausencia de aparición de fístulas o a su curación temprana (antes de los 25 días). Los eventos adversos reportados no son atribuibles a la utilización del producto ya que aparecen de manera similar en el grupo control y en el experimental. El tiempo de aparición de las fístulas se comportó de manera similar en ambos grupos de tratamiento. De manera general, se concluye que el reforzamiento de la anastomosis esofágica con el adhesivo tisular Tisuacryl, es una opción terapéutica válida por su alta eficacia y seguridad. Referencias BibliogrÁficas 1. Wilkins Earle W. Técnicas de reconstrucción esofágica. En: Zuidema Shackelford. Cirugía del Aparato Digestivo. 3era Ed. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; pp García Gutiérrez A, Roque Zambrana F, Delgado García G. Historia de la cirugía del esófago en el Hospital Universitario General Calixto García. Rev. Cubana Cir. 1997; 36 (3): García Gutiérrez A, Morandeira Martin A. Posibilidades de las sustituciones esofágicas. Rev Cubana Cir. 1987; 26 (1): Reece TB, Maxey TS, Kron IL. A prospectus on tissue adhesives. Am Journal of Surg. 2001; 182:40S- 44S. 5. Guerra Bretaña RM, Pérez Álvarez M, Roque González R. Efectividad del adhesivo tisular Tisuacryl en el cierre de heridas cutáneas. Rev Cubana Med Gen Int. 2005; 21(1-2). mgi/vol21_1-2_05/mgisu1-205.htm 6. Fekete F, Gayet B, Panis Y. Contribution of fibrin glue to the reinforcement of esophageal anastomoses. Ann Thorac Surg. 2001; 72: Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Hwu JH, Chang CF, Chen SM, et al. A prospective, randomized trial of

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