FICHA TECNICA DE FLOLAN Epoprostenol (D.C.I.) (sódico)

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1 FICHA TECNICA DE FLOLAN Epoprostenol (D.C.I.) (sódico) 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO FLOLAN 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Viales conteniendo eproprostenol sódico estéril liofilizado equivalente a 0,5mg (500µg) de epoprostenol, acompañados por un vial de 50 ml de solución tampón de glicina y un filtro. Epoprostenol era conocido anteriormente como prostaciclina. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para disolución para administrar en perfusión. 4. DATOS CLÍNICOS 4.a. Indicaciones terapéuticas Diálisis renal Flolan está indicado en diálisis renal cuando la utilización de heparina conlleva un alto riesgo de causar o exacerbar la hemorragia o cuando la heparina está contraindicada. Hipertensión pulmonar primaria Flolan está indicado también para el tratamiento intravenoso de larga duración de la hipertensión pulmonar primaria (HPP) en pacientes pertenecientes a las Clases funcionales III y IV según la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). 4.b. Posología y Forma de Administración Flolan debe ser reconstituido antes de usarse. Cualquier futura dilución debe ser llevada a cabo utilizando únicamente las disoluciones recomendadas (véase Instrucciones de Uso/Manipulación). Diálisis Renal Flolan es adecuado sólo para infusión continua, bien por via intravascular o en la sangre que alimenta el dializador. 1

2 Se ha visto que el siguiente esquema de infusión es eficaz en adultos: Antes de la diálisis: 4 ng/kg/min por vía intravenosa durante 15 minutos. Durante la diálisis: 4 ng/kg/min en la entrada arterial del dializador. La infusión debe ser suspendida al final de la diálisis. La dosis recomendada para diálisis renal sólo se debe sobrepasar con un adecuado control de la tensión arterial del paciente. Niños y ancianos: No se dispone de información específica sobre el uso de Flolan para diálisis renal en niños o en pacientes ancianos. Hipertensión pulmonar primaria: Se han encontrado eficaces los siguientes esquemas: Adultos: Intervalo de dosis de corta duración (aguda): Para determinar la velocidad de infusión de larga duración se requiere un procedimiento de búsqueda de dosis de corta duración a través de una línea venosa central o periférica. La velocidad de infusión se inicia a 2 ng/kg/min y se aumenta con incrementos de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más hasta que se produzca el beneficio hemodinánico máximo o efectos farmacológicos limitantes de la dosis. Infusión continua de larga duración: La infusión continua de larga duración de Flolan, se debe administrar a través de un catéter venoso central. Se pueden utilizar perfusiones intravenosas periféricas temporales hasta que se establezca el acceso central. Las infusiones de larga duración deben iniciarse a 4 ng/kg/min menos que la velocidad de infusión máxima tolerada determinada durante la fase de búsqueda de dosis de corta duración. Si la velocidad de infusión máxima tolerada es inferior a 5 ng/kg/min, la infusión de larga duración debe comenzar a la mitad de la velocidad de infusión máxima tolerada. Ajustes de dosis: Los cambios en la velocidad de infusión de larga duración deben estar basados en la persistencia, recurrencia o empeoramiento de los síntomas del paciente de HPP o de la aparición de reacciones adversas debidas a dosis excesivas de Flolan. En general, debe esperarse la necesidad de incrementos en la dosis con respecto a la dosis inicial de larga duración. 2

3 Se debe considerar un incremento de dosis si los síntomas de HPP persisten o recurren después de una mejoría. La velocidad de infusión se debe incrementar en 1 a 2 ng/kg/min a intervalos suficientes para permitir la evaluación de la respuesta clínica; estos intervalos deben ser, al menos, de 15 minutos. Una vez establecida una nueva velocidad de infusión, debe observarse al paciente, controlándose la presión sanguínea en posición erecta y en posición supina así como el ritmo cardiaco durante varias horas para asegurar que la nueva dosis es tolerada. Durante la infusión de larga duración, la aparición de efectos farmacológicos relacionados con la dosis similares a los observados durante el periodo de búsqueda de dosis, puede hacer necesaria una disminución de la velocidad de infusión, aunque el efecto adverso a veces se puede resolver sin ajuste de dosis. Las disminuciones de dosis se deben hacer gradualmente con decrementos de 2 ng/kg/min cada 15 minutos o más hasta que se resuelvan los efectos limitantes de la dosis. Deben evitarse la retirada brusca de Flolan o grandes reducciones repentinas en las velocidades de infusión. Excepto en situaciones que representen un riesgo para la vida (por ejemplo inconsciencia, colapso, etc.), las velocidades de infusión de Flolan deben ser ajustadas únicamente bajo la dirección de un médico. Niños Se dispone de una información limitada sobre el uso de Flolan en niños con hipertensión pulmonar primaria (HPP). Ancianos Se dispone de información limitada sobre el uso de Flolan en pacientes mayores de 65 años. En general la selección de dosis para un paciente anciano debe realizarse cuidadosamente, reflejando la mayor frecuencia de disminución en las funciones hepática, renal o cardíaca, de enfermedad concomitante o de otro tratamiento con fármacos. 4.c. Contraindicaciones Flolan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. Flolan está contraindicado en pacientes con fallo cardiaco congestivo derivado de una disfunción grave del ventrículo izquierdo. Flolan no se debe utilizar de forma crónica en aquellos pacientes que desarrollen edema pulmonar durante la fase de búsqueda de dosis. 4.d. Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo Debido al ph elevado de las soluciones finales para infusión debe ponerse especial cuidado para evitar la extravasación durante su administración y consecuente riesgo de daño tisular. Flolan es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. Los efectos cardiovasculares durante la infusión desaparecen en 30 minutos después de finalizar la administración. Si aparece hipotensión excesiva durante la administración de Flolan, se debe reducir la dosis o interrumpirse la infusión. 3

4 La presión sanguínea y el ritmo cardíaco se deben controlar durante la administración de Flolan. Flolan puede bien disminuir o bien aumentar el ritmo cardíaco. Se piensa que el cambio depende tanto del ritmo cardíaco basal como de la concentración de epoprostenol administrada. Los efectos de Flolan sobre el ritmo cardíaco pueden estar enmascarados por el uso conjunto de otros medicamentos que afecten a los reflejos cardiovasculares. Se ha informado sobre niveles de glucosa en suero elevados durante la infusión de Flolan en el hombre, pero son evitables. Diálisis Renal: El efecto hipotensor de Flolan se puede ver incrementado por el uso de tampón acetato en el baño de diálisis durante la diálisis renal. Durante la diálisis renal con Flolan se debe asegurar que el rendimiento cardíaco se incrementa de forma que no disminuya la liberación de oxígeno al tejido periférico. Flolan no es un anticoagulante convencional. Flolan ha sido utilizado con éxito en lugar de heparina en diálisis renal, pero en una pequeña proporción de las diálisis, ha tenido lugar coagulación en el circuito de diálisis, precisandose la interrupción de la misma. Cuando Flolan se utiliza sólo, pueden no ser fiables determinaciones tales como el tiempo de coagulación activado. No se han observado complicaciones hemorrágicas con Flolan, aunque se debe considerar esta posibilidad cuando la sustancia es administrada a pacientes con diatesis hemorrágica espontánea o inducida por fármacos. Hipertensión pulmonar primaria Flolan sólo debe utilizarse por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de esta alteración. El estudio de búsqueda de dosis de corta duración con Flolan se debe realizar en instalaciones hospitalarias con personal adecuado y provistas de equipos de monitorización hemodinámica y cuidados de emergencia. Algunos pacientes con hipertensión pulmonar primaria han desarrollado edema pulmonar durante la fase de búsqueda de dosis, lo cual puede estar relacionado con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. Flolan se infunde continuamente a través de un catéter venoso central permanente mediante una pequeña bomba de infusión portátil. En consecuencia, el tratamiento con Flolan requiere el compromiso por parte del paciente a una reconstitución estéril del fármaco, la administración del fármaco, el cuidado del catéter venoso central permanente y el acceso a una educación intensa y contínua del paciente. Se debe adoptar una técnica estéril para preparar el fármaco y en el cuidado del catéter. Incluso breves interrupciones en la administración de Flolan pueden conducir a un rápido deterioro sintomático. La decisión de administrar Flolan en HPP debe estar basada en 4

5 el conocimiento, por parte del paciente, de que existe una elevada probabilidad de que se necesite el tratamiento con Flolan durante períodos prolongados, posiblemente años, debiéndose considerar cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y cuidar un catéter intravenoso permanente y una bomba de infusión. El diluyente tampón de glicina no contiene conservantes, por lo tanto, cada vial debe utilizarse sólo una vez y desecharse posteriormente. 4.e. Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción Cuando Flolan se administra a pacientes que reciben anticoagulantes al mismo tiempo, se aconseja una monitorización anticoagulante estándar. Los efectos vasodilatadores de Flolan pueden aumentar o ser aumentados por el uso concomitante de otros vasodilatadores. Como se ha informado en el caso de otros análogos de prostaglandinas, Flolan puede reducir la eficacia trombolítica del activador del plasminógeno tisular (t-pa) por incremento del aclaramiento hepático del t-pa. Cuando se utilizan al mismo tiempo AINEs u otros fármacos que afectan la agregación plaquetaria, puede aumentar el riesgo de hemorragia con Flolan. 4.f. Embarazo y Lactancia Teratogenicidad Epoprostenol no ha mostrado signos de teratogenicidad al administrarse a ratas y conejas preñadas. Fertilidad Un estudio en el que ratas macho y hembra fueron dosificadas por vía subcutánea durante 74 o 63 días respectivamente con 0, 1, 30 o 100 mg/kg/día, no mostró efectos sobre la fertilidad. Embarazo Se han realizado estudios en ratas y conejos, cubriendo entre ellos todas las fases del ciclo reproductivo, en los que se utilizó Flolan a dosis de hasta 100 µg/kg/día. No se detectaron efectos significativos sobre el estro, fertilidad, gestación, parto y lactancia hasta el destete. En las camadas examinadas antes y después del parto no se tuvo evidencia de toxicidad fetal o teratogenicidad y en la descendencia mantenida el desarrollo físico y de comportamiento, así como la fertilidad fueron normales. En ausencia de una experiencia adecuada en la administración de Flolan a mujeres embarazadas, se debe sopesar el potencial beneficio para la madre frente a los riesgos desconocidos para el feto. Lactancia No existe información sobre el uso de Flolan durante la lactancia. 5

6 4.g. Efectos sobre la capacidad de conducción y utilizar maquinaria No existen datos relativos al efecto de Flolan utilizado en diálisis renal sobre la capacidad de conducir o manejar máquinas La HPP y su tratamiento pueden afectar la capacidad para conducir y manejar máquinas. Los pacientes deben consultar a su médico. 4.h. Reacciones Adversas Normalmente se observa rubor facial incluso en el paciente anestesiado. Han aparecido cefaleas y síntomas gastrointestinales incluyendo náuseas, vómitos y cólico abdominal en algunos individuos conscientes. Se han comunicado con frecuencia variable dolor de mandíbula, sequedad de boca, lasitud, enrojecimiento en el lugar de infusión, dolor en el pecho y opresión. Se ha comunicado taquicardia frecuentemente como respuesta a Flolan a dosis de 5 ng/kg/min e inferiores. En voluntarios sanos a dosis de epoprostenol sódico superiores a 5 ng/kg/min ha aparecido bradicardia, a veces acompañada por palidez, naúseas, sudoración y ocasionalmente, por molestias abdominales e hipotensión ortostática. Tras la administración de una dosis de epoprostenol sódico equivalente a 30 ng/kg/min en voluntarios sanos conscientes, ha aparecido bradicardia asociada con una considerable caída en la presión sanguínea sistólica y diastólica. Se han comunicado reacciones adversas adicionales durante los ensayos clínicos con Flolan en HPP que incluyen ansiedad, nerviosismo y agitación. La interpretación de las reacciones adversas durante la administración de larga duración de Flolan se complica por las características clínicas de la HPP. En pacientes con HPP que están recibiendo Flolan, se han comunicado infección local, dolor en el lugar de inyección, oclusión del catéter intravenoso largo y sepsis/septicemia. 4.i. Sobredosificación Tratamiento de la sobredosificación Reducir la dosis o interrumpir la infusión e iniciar las medidas de apoyo apropiadas; por ejemplo, expansión del volumen plasmático y/o ajuste del flujo de la bomba. 6

7 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.a. Propiedades Farmacodinámicas Flolan es epoprostenol sódico, la sal monosódica de epoprostenol, una prostaglandina natural producida por la capa íntima de los vasos sanguíneos. Epoprostenol es el inhibidor de la agregación plaquetaria más potente conocido. También es un potente vasodilatador. Se ha demostrado que infusiones de 4 ng/kg/min durante 30 minutos carecen de efectos significativos sobre el ritmo cardíaco o la presión sanguínea, aunque puede aparecer rubor facial a estos niveles. Diálisis renal Muchas de las acciones de epoprostenol son ejercidas por estimulación de la adenilatociclasa, lo cual conduce a un incremento de los niveles intracelulares de adenosin 3 5 monofosfato cíclico (AMPc). En las plaquetas humanas se ha descrito una estimulación secuencial de la adenilatociclasa, seguida de una activación de la fosfodiesterasa. Niveles elevados de AMPc regulan las concentraciones intracelulares de calcio por estimulación de la eliminación de calcio, inhibiéndose consecuentemente la agregación plaquetaria por la reducción del calcio citoplásmico, de lo cual depende la variación de la forma de las plaquetas, el grado de agregación y la reacción de liberación. El efecto de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria está relacionado con la dosis cuando se administran entre 2 y 16 ng/kg/día administrados por vía intravenosa, observándose una inhibición significativa de la agregación inducida por adenosin difosfato a dosis de 4 ng/kg/min y superiores. Se ha visto que los efectos sobre las plaquetas desaparecen a las 2 horas de la interrupción de la infusión, volviendo los cambios hemodinámicos debidos a epoprostenol a los valores iniciales al cabo de 10 minutos de la finalización de infusiones de 60 minutos a 1-16 ng/kg/min. Dosis circulantes más elevadas de epoprostenol sódico (20 ng/kg/min) dispersan los agregados de plaquetas circulantes e incrementan hasta el doble el tiempo de hemorragia cutánea. Epoprostenol potencia la actividad anticoagulante de heparina en, aproximadamente, el 50%, posiblemente reduciendo la liberación de factor neutralizante de heparina. Hipertensión pulmonar primaria Se ha visto que infusiones intravenosas de Flolan de hasta 15 minutos producen incrementos relacionados con la dosis en el índice cardiaco (IC) y volumen de eyección (VE), así como disminuciones relacionadas con la dosis en la resistencia vascular pulmonar (RVP), resistencia pulmonar total (RPT) y presión arterial sistémica media (PASm). Los efectos de Flolan sobre la presión media de la arteria pulmonar (PAPm) en pacientes con HPP fueron variables y poco importantes. 7

8 Los efectos hemodinámicos crónicos tras 12 semanas de tratamiento con Flolan fueron generalmente similares a los observados durante la administración aguda. Los valores de IC, VE y saturación de oxígeno arterial se incrementaron y los valores de PAPm, presión en la aurícula derecha (PAD), RPT y resistencia vascular sistémica (RVS) disminuyeron en pacientes que recibieron Flolan de forma crónica en comparación con los que no lo hicieron. 5.b. Propiedades farmacocinéticas Epoprostenol sódico administrado por vía intravenosa, se distribuye rápidamente desde la sangre a los tejidos. A ph y temperatura fisiológicos normales, se descompone espontáneamente a 6-oxo-prostaglandin F1a, aunque existe cierta degradación enzimática a otros productos. En el hombre, se espera que la semivida para este proceso no supere los 6 minutos, pudiendo ser tan sólo de 2-3 minutos, tal y como se ha determinado a partir de velocidades de degradación in vitro de epoprostenol en sangre humana completa. Un estudio farmacocinético en conejos demostró que la distribución corporal completa era de 1015 ml/kg, y que el aclaramiento corporal total tenía un valor de 4,27 ml/kg/seg. Tras la administración intravenosa de epoprostenol radiomarcado, se han encontrado las concentraciones más elevadas en el hígado, riñones e intestino delgado. Durante infusiones en animales, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio de epoprostenol marcado con tritio, se alcanzaron en 15 minutos y fueron proporcionales a las velocidades de infusión. Los niveles tisulares disminuyen rápidamente sin evidencia de acumulación o de retención a largo plazo de algún compuesto relacionado con el fármaco. Se ha visto que la excreción urinaria de metabolitos de epoprostenol representa un 40% de la dosis administrada en ratas y un 90% en perros, suponiendo el resto la excreción biliar. En ambas especies, la excreción urinaria fue superior al 95% habiendo finalizado a las 25 horas de la dosificación. En perros anestesiados, se ha demostrado un extenso aclaramiento hepático, eliminándose aproximadamente el 80% en un solo paso. Tras la administración de epoprostenol radiomarcado a humanos, las recuperaciones en orina y heces de radiactividad fueron del 82% y del 4% respectivamente. Al menos se encontraron 16 compuestos, 10 de los cuales fueron identificados estructuralmente. A diferencia de muchas otras prostaglandinas, epoprostenol no se metaboliza durante su paso por la circulación pulmonar. Debido a la inestabilidad química, elevada potencia y corta semivida de epoprostenol, no se ha considerado apropiado ningún análisis preciso y exacto para la cuantificación de epoprostenol en líquidos biológicos. 8

9 5.c. Datos preclínicos sobre seguridad Mutagenicidad: Flolan fue estudiado in vitro en un ensayo Ames de Salmonella, en un ensayo de elución alcalina para observar las lesiones en el ADN y en un ensayo de micronúcleo en ratas a 0, 10, 20 o 40 mg/kg en dosis divididas por vía intraperitoneal. No aparecieron signos de genotoxicidad en ninguno de estos tres análisis. Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de larga duración en animales para determinar si epoprostenol es un cancerígeno potencial. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.a. Relación de excipientes Glicina BP Cloruro sódico Ph. Eur Manitol BP Hidróxido Sódico BP. 6.b. Incompatibilidades Únicamente puede reconstituirse Flolan con el tampón estéril suministrado. Cualquier futura dilución deberá ser realizada utilizando exclusivamente las disoluciones recomendadas (Veáse Instrucciones de uso/manipulación). 6.c. Periodo de Validez Tres años (polvo liofilizado). 6.d. Precauciones especiales de conservación Conservar Flolan a temperaturas por debajo de 25ºC. Proteger de la luz. Mantener en ambiente seco. No congelar. En estas condiciones, los viales cerrados de Flolan liofilizado no deberían verse afectados por la humedad presente en la atmósfera. Almacenar el diluyente tampón de glicina estéril a temperaturas por debajo de 25ºC. No congelar. Proteger de la luz. El diluyente tampón de glicina no contiene conservantes, por lo que sólo puede utilizarse cada vial una sola vez y luego se desechará. 9

10 La estabilidad de las disoluciones de Flolan depende del ph. Sólo podrá ser utilizado el diluyente suministrado para la reconstitución de Flolan liofilizado y sólo las disoluciones de infusión recomendadas, en la relación establecida, podrán ser usadas para posteriores diluciones, de lo contrario puede que no se mantenga el ph requerido. La reconstitución y dilución deberán realizarse de forma extemporánea en el momento de la utilización (véase Posología y forma de administración, así como las instrucciones de uso/manipulación). Las disoluciones de Flolan recién realizadas para el tratamiento de HPP deberán ser utilizadas en las 12 horas siguientes a 25ºC, o bien ser almacenadas durante un período no superior a 40 horas a 2-8ºC y posteriormente utilizarse en las 8 horas siguientes a 25ºC. Cuando la bomba de infusión permita la utilización de una bolsa fría, la disolución de Flolan podrá ser administrada durante un período de 24 horas, siempre que la bolsa fría sea reemplazada cuando sea necesario a lo largo del día. 6.e. Naturaleza y contenido del recipiente Polvo liofilizado en viales de vidrio con tapones de goma de butilo sintético y anillas de aluminio. 6.f. Instrucciones de uso/manipulación Reconstitución y dilución:- Se ha de adoptar un cuidado especial en la preparación de la infusión y en el cálculo de la velocidad de infusión. El procedimiento descrito a continuación deberá seguirse fielmente. La reconstitución y dilución de Flolan deberá ser realizada en condiciones asépticas, inmediatamente antes de la utilización clínica. Diálisis renal Reconstitución: 1. Utilizar únicamente la disolución tampón estéril para la reconstitución. 2. Tomar unos 10ml de la disolución tampón estéril con una jeringa estéril, inyectarlos dentro del vial que contiene 0,5mg de Flolan liofilizado y agitar suavemente hasta que se haya disuelto el polvo. 3. Rellenar la jeringa con la disolución de Flolan resultante, volver a inyectarla con el volumen remanente de la disolución tampón estéril y mezclar concienzudamente. A esta disolución se le denomina ahora disolución concentrada y contiene ng por ml de epoprostenol. Sólo esta disolución concentrada es adecuada para posteriores diluciones antes de uso. Cuando 0,5 mg (500 µg) de Flolan en polvo para infusión intravenosa sean reconstituidos con 50 ml de disolución tampón estéril, la inyección final tendrá un ph aproximado de 10,5 y un contenido de ión sodio de unos 56 mg. 10

11 Dilución: Normalmente, la disolución concentrada se diluye con posterioridad antes de la utilización. Puede ser diluida con solución salina fisiológica (0,9%), siempre que no se sobrepase la proporción de 6 volúmenes de solución salina a 1 volumen de disolución concentrada, es decir, 50 ml de disolución concentrada posteriormente diluida con un máximo de 300 ml de solución salina. Otros fluidos intravenosos comunes no resultan satisfactorios para la dilución de la disolución concentrada ya que no se alcanza el ph requerido. Las disoluciones de Flolan son menos estables a ph bajos. Para diluir la disolución concentrada, introducirla en una jeringa grande y luego unirla al filtro estéril proporcionado. Administrar la disolución concentrada directamente en la disolución de infusión elegida a una presión suficiente pero no excesiva; el tiempo habitual que lleva la filtración de 50 ml de disolución concentrada es de 70 segundos. Mezclar bien. La unidad de filtro deberá ser usada solamente una vez y luego será desechada. Si se reconstituye y se diluye como se ha descrito anteriormente, las disoluciones de infusión de Flolan tendrán un ph aproximado de 10 y mantendrán un 90% de su potencia inicial durante unas 12 horas a 25ºC. CÁLCULO DE LA VELOCIDAD DE INFUSIÓN: La velocidad de infusión puede ser calculada a partir de la fórmula siguiente: Velocidad de infusion & (ml / min) = dosis (ng / kg/ min) peso corporal (kg) concentracion & de la disolucion & (ng / ml) Velocidad de infusion & (ml / hr) = velocidad de infusion & (ml / min) 60 Fórmulas de velocidad de infusión - ejemplos Cuando se utiliza Flolan en diálisis renal, éste puede ser administrado como disolución concentrada (a) o en la forma diluida (b). 11

12 a) Con la disolución concentrada, es decir, ng/ml de epoprostenol: Dosis Peso Corporal (Kilogramos) (ng/kg/min) ,18 0,24 0,30 0,36 0,42 0,48 0,54 0,60 2 0,36 0,48 0,60 0,72 0,84 0,96 1,08 1,20 3 0,54 0,72 0,90 1,08 1,26 1,44 1,62 1,80 4 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40 5 0,90 1,20 1,50 1,80 2,10 2,40 2,70 3,00 Velocidades de flujo en ml/hora b) Diluido: una disolución utilizada habitualmente es: 10 ml de disolución concentrada - 40 ml de solución salina fisiológica (0,9%). Concentración resultante = 2000 ng/ml de epoprostenol. Dosis Peso Corporal (Kilogramos) (ng/kg/min) ,90 1,20 1,50 1,80 2,10 2,40 2,70 3,00 2 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00 3 2,70 3,60 4,50 5,40 6,30 7,20 8,10 9,00 4 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00 5 4,50 6,00 7,50 9,00 10,50 12,00 13,50 15,00 Velocidades de flujo en ml/hora Hipertensión pulmonar primaria Reconstitución: Se llevará a cabo de acuerdo a las instrucciones descritas para diálisis renal. Dilución: Se puede utilizar Flolan tanto como disolución concentrada o diluida en el tratamiento de la HPP. Sólo el diluyente estéril suministrado puede ser utilizado en la dilución posterior de Flolan reconstituido. La disolución salina fisiológica no deberá ser utilizada si se va a administrar Flolan en el tratamiento de la Hipertensión Pulmonar Primaria. Flolan no debe ser administrado con otras disoluciones o medicaciones parenterales cuando se administre en la hipertensión pulmonar primaria. 12

13 Para diluir la disolución concentrada, pasarla a una jeringa grande y luego acoplar el filtro estéril suministrado a la jeringa. Dispensar la solución concentrada directamente al diluyente estéril utilizando una presión suficuente pero no excesiva. Normalmente se tardan unos 70 segundos para la filtración de 50 ml de solución concentrada. Mezclar bien. La unidad de filtro deberá ser utilizada una sola vez y luego desechada. Las concentraciones habitualmente utilizadas en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria son las siguientes: ng/ml - 1,5 mg de epoprostenol reconstituido y diluido a un volumen total de 100 ml en diluyente estéril ng/ml - dos viales que contienen 500 µg de epoprostenol reconstituido y diluido a un volumen total de 100 ml ng/ml - Un vial que contiene 500µg de epoprostenol reconstituido y diluido a un volumen total de 100 ml. CÁLCULO DE LA VELOCIDAD DE INFUSIÓN: La velocidad de infusión puede ser calculada a partir de la fórmula descrita anteriormente para la diálisis renal. A continuación se citan ejemplos para algunas concentraciones habitualmente utilizadas en la hipertensión pulmonar primaria. Velocidades de infusión para una concentración de ng/ml: Dosis Peso Corporal (Kilogramos) (ng/kg/min) ,0 1,1 1,3 1,4 1,6 6 1,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 8 1,0 1,3 1,6 1,9 2,2 2,6 2,9 3,2 10 1,2 1,6 2,0 2,4 2,8 3,2 3,6 4,0 12 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8 14 1,7 2,2 2,8 3,4 3,9 4,5 5,0 5,6 16 1,9 2,6 3,2 3,8 4,5 5,1 5,8 6,4 Velocidades de flujo en ml/hora 13

14 Velocidades de infusión para una concentración de ng/ml: Dosis Peso Corporal (Kilogramos) (ng/kg/min) ,0 1,2 1,4 1,7 1,9 2,2 2,4 4 1,0 1,4 1,9 2,4 2,9 3,4 3,8 4,3 4,8 6 1,4 2,2 2,9 3,6 4,3 5,0 5,8 6,5 7,2 8 1,0 1,9 2,9 3,8 4,8 5,8 6,7 7,7 8,6 9,6 10 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0 12 1,4 2,9 4,3 5,8 7,2 8,6 10,1 11,5 13,0 14,4 14 1,7 3,4 5,0 6,7 8,4 10,1 11,8 13,4 15,1 16,8 16 1,9 3,8 5,8 7,7 9,6 11,5 13,4 15,4 17,3 19,2 Velocidades de flujo en ml/hora 6.g. Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización. WELLCOME FARMACÉUTICA, S.A. Grupo GLAXO WELLCOME P.T.M. C/ Severo Ochoa, Tres Cantos (Madrid). 14