Aspectos a Considerar

Transcripción

1 Diabetes y Cáncer Dr. Manuel Moreno G. Profesor Asistente Dpto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina P. Universidad Católica de Chile 13 Oct 2011

2 Aspectos a Considerar Existe asociación entre la diabetes y la incidencia o pronóstico del cáncer? Cuáles son los FR comunes a la DM y al Cáncer? Posibles mecanismos biológicos entre DM y Cáncer Rol del tratamiento de la Diabetes en el riesgo de Cáncer o en su pronóstico

3 Cáncer es más frecuente en DM Tipo 1 ( 20% riesgo general ): Cérvico-uterino Estómago Tipo 2: Mama ( 20% en mujeres postmenopáusicas ) Endometrio Páncreas ( 50% ) Hígado Riñón Vejiga Colon ( 30% ) Linfoma no Hodking Menor riesgo de Ca próstata

4 Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según el IMC y la presencia de Diabetes Riesgo Relativo de Cáncer de Colon según IMC y presencia de DM en la cohorte CLUE II La Obesidad y la diabetes aumentan el riesgo de cáncer de colon Mecanismos: La hiperinsulinemia, constipación, aumento de concentración acidos biliares fecales

5 Meta análisis: el aumento de IMC (por 5 kg/m2) aumenta la Incidencia de Cáncer en Mujeres

6 Meta análisis: aumento IMC (por 5 kg/m2) e Incidencia de Cáncer en Hombres

7 Meta Análisis de Diabetes e Incidencia de Cáncer Endometrial Mec: hiperinsulinemia, aumento estrogenos, < SHBG, > andrógenos, alt. fertilidad

8 Meta-Análisis de Diabetes e incidencia de Cáncer de Vejiga Mec: Hiperinsulinemia, ITU

9 La Diabetes es un FR para Cáncer Páncreatico Probable mecanismo: Hiperinsulinemia

10 RR de Muerte por cáncer en hombres: Estudio De Prevención de Cáncer II

11 RR de Muerte por cáncer en mujeres: Estudio De Prevención de Cáncer II Principales riesgos: útero, riñón y Páncreas

12 Meta análisis de Diabetes e Incidencia de cáncer colorectal Mec: Hiperinsulinemia, transito intestinal lento, aumento acidos biliares fecales

13 Meta-análisis de Obesidad y probabilidad de mamografía

14 Meta Análisis de DM e incidencia de Cáncer de mama Mec: hiperinsulinemia, menos adiponectina, aumento estrogeno y testosterona

15 Diabetes y Cáncer Fatal, Hombres Hígado, vejiga, páncreas, pulmón, Linfoma NH, mieloma múltiple, esófago, colon

16 Diabetes y Cáncer Fatal, Mujeres Estudio de Prevención del Cáncer Páncreas, endometrio, vejiga, hígado, mamas, estómago, colon

17 Incidencia de Cáncer según la presencia de DM en Adultos, CLUE II (Maryland) Mayor riesgo cáncer esófago, riñón y páncreas

18 Mayor riesgo de mortalidad por cáncer en Pacientes con diabetes mellitus

19 Riesgo Ajustado de Muerte por Cáncer en Pacientes con DM vs Pacientes sin DM Holanda Registro De Cáncer Eindhoven Mayor riesgo en cáncer de mama, colon, útero, linfoma no hodgkin, ovario, otros

20 Mortalidad según Glicemia en Hombres sobrevivientes de Cáncer A mayor glicemia, aumenta la mortalidad Ca estómago y pulmón

21 Sobrevida en 191 Adultos con Dg de Glioblastoma multiforme según cuartil de glicemia promedio (1: menor, 4: mayor) A mayor glicemia, menor sobrevida

22 Mortalidad por Cáncer, según la presencia de DM, en Adultos, CLUE II La DM aumenta la mortalidad de la mayoría de los cánceres

23 Sobrevida a 10 años en 278 Pacientes con LLA con remisión completa después de ser tratados con QT, según la presencia de hiperglicema durante la inducción La hiperglicemia disminuye la sobrevida en pacientes con LLA

24 Factores de Riesgo Comunes a la DM y al Cáncer FR no modificables Edad Sexo Raza/Etnicidad FR modificables Sobrepeso, obesidad y cambios en el peso Alimentación Actividad Física Tabaquismo Alcohol

25 Alimentación Protectora de cáncer Dietas pobres en carnes rojas y carnes procesadas Dietas ricas en vegetales, frutas y granos integrales Protectora de diabetes Dietas pobres en carnes rojas y procesadas Dietas ricas en vegetales, frutas, granos integrales, fibra, y MUFA Dietas pobres en HdeC

26 Actividad Física Cáncer - DM A mayor AF, menor riesgo de Ca colon, mama pm y endometrio (Estudios epidemiológicos observacionales) Evidencia probable de prevención Ca pulmonar y Próstata agresivo Post Dg, la AF puede mejorar sobrevivencia de Ca mamas y colorectal Disminuye el Riesgo de DM (DPP)

27 Tabaco Cáncer - Diabetes Tabaco causa el 71% de todas las muertes por ca tráquea, bronquio y pulmón Otros Ca relacionados: laringe, digestivo alto, vejiga, riñón, páncreas, leucemia, hígado, estómago, cervicouterino Tabaco es un FR independiente para el desarrollo de DM Aumenta el riesgo de ECV, retinopatía, y otras complicaciones de la diabetes

28 Preguntas sin respuesta aún Es la asociación entre DM y Ca debido a qué comparten FR o es porque la DM misma aumenta el riesgo de ciertos Ca? De qué manera influyen los FR modificables en el pronóstico de los pacientes con Ca? De qué manera influyen las variantes genéticas de los pacientes con DM (RI, depleción cel beta) sobre el riesgo de cáncer?

29 Alcohol Cáncer - Diabetes Alcohol aumenta el riesgo de Ca cavidad oral, faringe, laringe, esófago, hígado, colon, recto y de mamas El consumo excesivo de alcohol es también un FR para DM El consumo moderado de alcohol se ha asociado a una menor incidencia de diabetes en hombres y mujeres Balanius DO et al. Alcohol as a risk factor for T2DM: A systematic Review and meta analysis. Diabetes Care 2009; 32:

30 Diabetes y Cáncer: Mecanismos Factores ambientales Obesidad Hiperinsulinemia ( receptor IGF-1 ) Hiperglicemia

31 OBESIDAD DIABETES - CÁNCER 80% Pac. DM2 son obesos Obesidad aumenta la incidencia y mortalidad por Cáncer IMC Obesidad central Cursan con hiperinsulinemia y mayor incidencia de Cáncer Cuánto contribuye c/u? Mec: hiperinsulinemia, dieta, BE+, alt. Hormonales Mujer p.m.: > niveles estrona y estradiol por > actividad aromatasa Leptina aumenta proliferacion cel (Ca mama) Disminucion adiponectina (protector)

32 Citoquinas DM - Cáncer TA organo endocrino: AGL, IL-6, MCP, PAI-1, adiponectina, leptina, TNF alfa Posible rol etiológico en regulación o progresión del cáncer PAI-1 se ha asociado a mal pronóstico del Cáncer de mama IL-6 aumenta la proliferación, sobrevida e invasión celular IL-6 disminuye la inmunidad anti tumoral Cambios inducidos por la dieta en IL-6 e Insulina pueden influenciar el comportamiento tumoral Leptina: pro inflamatoria, proliferación celular, neoangiogénesis

33 La actividad de Aromatasa está presente en muchos tejidos: La Insulina alta se asocia a mayor actividad de la Aromatasa

34 EFECTOS MITOGÉNICOS DE INSULINA Hiperinsulinemia puede activar el R-IGF-I R-IGF-I 80% homología al Receptor Insulina R-IGF-I actividad mitogénica más potente Disminuye las proteinas transportadoras de IGF-I, aumenta IGF-I libre (forma activa) Aumenta isoforma A de RI en cels cancerosas, con + efectos mitogénicos que metabólicos Mecanismos post receptor: favorecen via mitogénica de la Insulina

35 Efectos de la Insulina Insulina Receptor IGF-I Receptor de Insulina Efectos metabólicos (p. ej. absorción de glucosa) Efectos mitogénicos (p. ej. proliferación celular)

36 Efecto de la resistencia insulínica P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

37 Receptor de insulina en tejido tumoral P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

38 Los Receptores de Insulina están aumentados en el Cáncer de mamas

39 Efecto de hiperinsulinemia sobre otras hormonas Menor síntesis hepática de SHBG Aumento de estrogenos en mujeres y hombres Aumento de testosterona en mujeres Aumento de síntesis de andrógenos Mayor riesgo de cáncer mama pm, endometrio

40 Hiperglicemia y cáncer Dependencia energética de tej. Canceroso Tumor tiene captación de glucosa altamente efectiva, independiente de insulina > producción lactato, > activación colagenasas, favorece metástasis Efecto de hiperglicemia + hiperinsulinemia La activación del RI es + importante que la hiperglicemia para el crecimiento del tumor El aumento de los AGES, favorecen el daño del DNA a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)

41 Hiperglicemia y crecimiento tumoral P.Vigneri, Frasca, Sciacca, Pandini, R.Vigneri

42 Metformina Fármaco más usado en DM2 Reduce producción hepática de glucosa Disminuye glicemia e insulina en pacientes con RI Estudios Lab: inhibe la proliferación celular, reduce la formación de colonias, detención parcial del ciclo celular en cels cancerosas Inhibe la síntesis de proteinas en cels cancerosas por activación de la AMPK (Quinasa activada por monofosfato de adenina) Acción antineoplásica es más efectiva en animales hiperinsulinémicos Efectiva en Ca de mama in vitro e in vivo En humanos estudios observacionales han mostrado menor riesgo y mortalidad por Cáncer, mejoría del pronóstico

43 Efecto de la Metformina sobre la Proliferación celular de diferentes lineas celulares de Cáncer

44 Análogos de insulina comparados Insulina humana Insulina aspártica Insulina lispro Insulina glargina Insulina detemir Afinidad por receptor de Insulina Afinidad por IGF- 1R Disociación del receptor de Insulina Potencia metabólica Potencia mitogénica =100 =100 =100 =100 = Kurtzhals P, y cols. Diabetes 2000; 49: 999

45 Resultados estudios Glargina Diabetologia Estudio alemán ( individuos), glargina fue asociada a un incremento dosis-dependiente de riesgo de cáncer Estudio sueco ( individuos) realizado para confirmar el estudio alemán. El RR de la glargina vs otras insulinas para cáncer de mama fue más alto, pero no fue significativo para otros tipos de cáncer. Estudio escocés (49,197 individuos) demostró un riesgo mayor leve en todos los cánceres con glargina vs otras insulinas, pero los autores adjudicaron este aumento a un sesgo de asignación de la población. Estudio de Gran Bretaña (62,809 pacientes) no confirmó el riesgo incrementado de cáncer con insulina glargina comparado a otras insulinas. Metformina aparece como protector.

46 Posición EASD, ADA, IDF, SOCHED ( Ca y glargina ) No hay motivos para interrumpir tratamientos ( o no iniciarlos ) Se necesitan más estudios Informar a pacientes que este problema está bajo consideración.

47 Sulfonilureas y Ca : son todas similares? Monami, Lamanna, Balzi, Marchionni, et al. Acta Diabetol, 2008.

48 Conclusiones DM se asocia a > riesgo de cáncer de algunos sitios en particular Los mecanismos son múltiples y no claramente establecidos Los pacientes diabéticos que desarrollan cáncer tienen una menor sobrevida Mecanismos aún no claramente explicados: FR sobrepuestos tc sedentarismo, Hiperglicemia, HiperInsulinemia, RI, sobrealimentación, trat. Antidiabético Metformina disminuye el riesgo de Cáncer

49 Muchas Gracias