BEVACIZUMAB Cáncer de mama metastásico (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 13/01/09

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1 BEVACIZUMAB Cáncer de mama metastásico (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 13/01/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: BEVACIZUMAB Indicación clínica solicitada: Cáncer de mama metastásico Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Salomón Menjón Servicio: Ginecología Justificación de la solicitud: En el tratamiento en primera línea de CMm (cáncer de mama metastático), la combinación de Bevacizumab (BVZ) con paclitaxel se asoció a un incremento de la mediana de la supervivencia libre de progresión con respecto al empleo de paclitaxel solo. Fecha recepción de la solicitud:21/11/08 Petición a título: Consensuada y visto bueno del Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: BEVACIZUMAB Nombre comercial: AVASTIN Laboratorio: ROCHE Grupo terapéutico. Denominación: Agentes antineoplásicos. Anticuerpo monoclonal Código ATC: L01XC07 Vía de administración: perfusión intravenosa Tipo de dispensación: uso hospitalario Vía de registro: centralizada Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVL con IVA Vial 400mg (25mg/mLx16mL) ,80 Vial 100mg (25mg/mLx16mL) , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Bevacizumab (BVZ) es un anticuerpo monoclonal contra el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF). Se une con elevada afinidad a todas las isoformas del VEGF, bloqueando la unión de éste a sus receptores biológicos, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes a la superficie de las células endoteliales vasculares. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: Tratamiento de primera línea, en combinación con Paclitaxel, del cáncer de mama metastásico. Febrero

2 FDA: En combinación con Paclitaxel, en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastático HER2 negativo. Febrero Posología, forma de preparación y administración. Perfusión intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas, o de 15 mg/kg una vez cada 3 semanas. La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. 4.4 Farmacocinética. El volumen de distribución de Bevacizumab es de unos 3 litros, siendo un 20% mayor en hombres que en mujeres. La semivida de eliminación terminal es de alrededor de 20 días, lo cual concuerda con la de la IgG humana endógena, que es de 18 a 23 días. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Nombre BVZ + T T GT XT Presentación Bevacizumab 10 mg/kg días 1 y 15 Paclitaxel 90 mg/m 2 días 1,8 y 15 Paclitaxel 175 mg/m 2 día 1 Gemcitabina mg/m 2 días 1 y 8 Paclitaxel 175 mg/m 2 día 1 Capecitabina 950 mg/m 2 c/12 h d 1 a 14 Docetaxel 75 mg/m 2 día 1 Posología 21 días 21 días 21 días 21 días Características diferenciales Coste muy alto Tox: neuropatía, hemorragias, trombosis 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. Coste bajo Tox: neuropatia Coste medio Tox: neuropatía, neutropenia, GI, pulmonar 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Coste alto Tox: neutropenia y síndrome pie-mano Hay diversos estudios en Fase II: 1) Estudio AV0776g 1 en 75 pacientes pretratados, diseñado para determinar la dosis óptima de BVZ, entre 3, 10 y 20mg/Kg de BVZ en monoterapia cada dos semanas, en 18, 41 y 16 pacientes, respectivamente. Para la dosis más eficaz, 10mg/Kg, se obtuvo una baja tasa de respuesta (TR) de 7,5% con una duración media de 5,6 meses. 2) Estudio en 27 pacientes 2 (en primera y segunda línea). El tratamiento consistió en la asociación de BVZ y Docetaxel. La TR fue del 52% con una duración media de 6 meses y una supervivencia libre de progresión de 7,5 meses. 3) Estudio en 56 pacientes 3 en segunda o tercera línea con la asociación BVZ y Vinorelbina. Solo se aportan datos de TR del 31%. (2%RC y 29% RP). 4) Estudio aleatorizado en 55 pacientes 4, en primera línea, comparando BVZ + Ciclofosfamida + Metotrexato frente a Ciclofosfamida + Metotrexato. Se obtienen TR del 29 y 10%, y supervivencia libre de progresión de 5,5 y 2 meses, respectivamente. No se aportan datos de la significación estadística. 5) Estudio de la combinación de docetaxel (75mg/m 2 día 1)+ capecitabina (825mg/m 2 días 1 y 14) + BVZ 5 (15mg/Kg cada 15 días) para el tratamiento de CMm en primera línea en 46 pacientes. La mediana del tiempo para progresión de la enfermedad fue de 8,4 meses y la tasa de respuesta global fue del 53%. 6) Estudio de la combinación de capecitabina y BVZ 6, como tratamiento de primera línea para CMm, donde se observó una mediana de tiempo para progresión de la enfermedad de 5,7 meses 7) Hay otro ensayo 7 que investiga la combinación de BVZ con paclitaxel unido a albúmina en 27 pacientes previamente tratados para CMm. Se trataron bien con BVZ 10mg/Kg/2 semanas + paclitaxel unido a albúmina mg/m 2 los días 1, 8 y 15 o paclitaxel unido a albúmina mg/m 2 cada dos semanas. Se observó Respuesta completa en el 11% de los pacientes y Respuesta parcial en el 48% de los pacientes, con una tasa de respuesta global del 59%. 2

3 Ensayos en Fase III: E2100: Miller K et al 8. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357: Ensayo clínico pivotal para la autorización de esta indicación por la EMEA. AVF2119g: Miller K et al 9. Randomized phase III trial of Capecitabine compared with Bevacizumab plus Capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: a Resultados de los ensayos clínicos Tabla 1. Miller K et al 8. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357: Nº de pacientes: Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto, con evaluación ciega. -Tratamiento grupo activo: Bevacizumab 10mg/kg días 1 y 15 + Paclitaxel 90mg/m 2 días 1, 8 y 15. Ciclos de 28 días. -Tratamiento grupo control: Paclitaxel 90mg/m 2 días 1, 8 y 15. Ciclos de 28 días. -Criterios de inclusión: Cáncer de mama metastático, HER2(-) o HER2(+) con fracaso a Trastuzumab, recurrencia tras tratamiento inicial local (cirugía) y adyuvante (RT, QT, TH). Cualquier estatus ER/PR. -Criterios de exclusión: Tto. previo para la enfermedad metastásica. Estado HER2 desconocido. Metástasis del SNC. -Pérdidas: No disponible -Tipo de análisis:itt -El tratamiento se proporcionó a los pacientes hasta progresión de la enfermedad o intolerancia al fármaco. La duración media de seguimiento fue de 22,6 y 22,3 meses para el grupo de paclitaxel y para el de paclitaxel y BVZ, respectivamente. Resultados eficacia Variable estudio evaluada en el Resultado principal -Mediana de Supervivencia libre de progresión (meses) Resultados por subgrupos - Edad >65 años (N=187) - No QT adyuvante (N=250) Resultados secundarios de interés -Mediana de Supervivencia Global (meses) - Tasa de Respuesta Objetiva en todos los pacientes (%) - Tasa de Respuesta objetiva en el subgrupo de pac. con enfermedad medible (%)(respuesta parcial) - Tasa de Supervivencia al año (%) BVZ+T N (368) 11,3 10,4 13,5 26,7 36,9 49,8 81,2 T (control) N (354) 5,8 8,0 8,5 25,2 21,2 22,2 73,4 Diferencia de medianas / RAR (IC95%) 5.5 meses ,7% 27,6% 7,8% p <0,001 <0,001 <0,001 NNT (IC95%) *Los datos de eficacia que se presentan son aquellos obtenidos tras la evaluación del Comité de Revisión independiente. A la hora del análisis de datos final, 483 pacientes habían fallecido, la mayoría (88,8%) debido a progresión de la enfermedad. No se ofreció como parte del protocolo el pasarse del brazo del paclitaxel al del bevacizumab tras progresión de la enfermedad. En aquellas situaciones en que se requirió la interrupción temprana de la quimioterapia, el tratamiento continuó con BVZ en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. El beneficio clínico de BVZ, medido mediante Supervivencia libre de progresión, se observó en todos los subgrupos preespecificados en el ensayo (incluyendo el intervalo libre de 0,01 N.A. N.A. N.A. N.A

4 enfermedad, el número de metástasis, la quimioterapia adyuvante previa y el estatus de los receptores de estrógenos). La falta de enmascaramiento resta validez interna al estudio y no está justificada. La variable duración de la respuesta no es valorable por defectos de diseño. La Calidad de vida (medida mediante el cuestionario FACT-B) presentaría a priori importantes problemas para su valoración, principalmente por el diseño no ciego, que beneficiaría a la rama de BVZ. A pesar de este hecho no se muestran diferencias en la Calidad de vida entre ambas ramas. En el estudio se ha incluido menos del 2% de pacientes con enfermedad localmente recurrente por lo que la indicación aprobada por la EMEA no incluye finalmente a este tipo de pacientes. La relevancia clínica de los resultados es relativa ya que no existen diferencias significativas en cuanto a la Supervivencia Global ni a la Calidad de vida. En cuanto a la Aplicabilidad, no hay datos comparativos de eficacia y seguridad frente a combinaciones de taxanos los cuales han demostrado superioridad frente a la monoterapia con paclitaxel o docetaxel. Tabla 2. Miller K et al 9. Randomized phase III trial of Capecitabine compared with Bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: Nº de pacientes: Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto. -Tratamiento grupo activo: Bevacizumab 15mg/kg cada 3 semanas + Capecitabina 1250mg/m 2 cada 12h días 1 a 14. Ciclos de 21 días. Hasta progresión o un máximo de 2 años -Tratamiento grupo control: Capecitabina 1250mg/m 2 cada 12h días 1 a 14 -Criterios de inclusión: Cáncer de mama metastático, progresión tras 1 o 2 líneas de tratamiento para la enfermedad metastásica o tras tratamiento adyuvante (15%) con antraciclinas y taxanos. ECOG 0 o 1. Cualquier estatus ER/PR y HER2. HER2+ habiendo progresado con Trastuzumab. -Criterios de exclusión: Metástasis del SNC. -Pérdidas: No disponible -Tipo de análisis:itt - El tratamiento continuó hasta un máximo de 35 ciclos o hasta progresión de la enfermedad o toxicidad prohibitiva. Los pacientes sin progresión tras los 35 ciclos continuaron con el mismo tratamiento en un estudio de extensión. Resultados eficacia Variable evaluada en el estudio Resultado principal -Supervivencia libre de progresión (meses) BVZ+X N (232) X (control) N (230) RAR (IC95%) p NNT (IC95%) 4,9 4,2 - N.A. Resultados secundarios de interés -Supervivencia 15,1 14,5 - N.A. Global (meses) - Tasa de Respuestas 19,8 9,1 10,7 <0,001 9 parciales (%) - Tasa de Respuestas completas (%) A la hora del análisis el 38% de los pacientes habían fallecido, la mayoría (95%) debido a progresión de la enfermedad. Los pacientes randomizados al brazo de la combinación podían continuar con BVZ, bien solo o con otras terapias tras la progresión de la enfermedad. Los pacientes randomizados a capecitabina no pudieron recibir BVZ en ningún momento. En este estudio se mezclan pacientes con características muy diferentes (primera, segunda y tercera línea de tratamiento, HER2+ y HER2-), así pues la validez interna se ve muy comprometida. Acerca de la aplicabilidad, el tamaño de la muestra no permite hacer análisis de subgrupos para detectar si algún tipo de paciente puede obtener algún beneficio. Relevancia clínica de los resultados: al no obtenerse diferencias en cuanto a la Supervivencia Global ni la Supervivencia libre de progresión, la EMEA ha establecido en ficha técnica que BVZ no está indicado en pacientes que han progresado tras QT con antraciclinas y taxanos para la enfermedad metastásica. No hay resultados sobre la Calidad de vida, si bien podría empeorar al ser mayor la toxicidad. Ensayos actualmente vigentes: Se están llevando a cabo diversos estudios para evaluar la eficacia y seguridad del BVZ como tratamiento en primera línea en CMm en combinación con otros agentes quimioterápicos como 4

5 docetaxel (AVADO)(BO17708) (en pacientes HER2 -) y capecitabina o taxanos o antraciclinas (RIBBON-1)(AVF3694g), o en pacientes previamente tratados para la enfermedad metastásica (RIBBON-2) (AVF3693g), así como la eficacia y seguridad de la combinación BVZ + paclitaxel en pacientes con CMm inoperable. Se está llevando a cabo otro ensayo en fase III (AVEREL) (BO20231) para evaluar la combinación de BVZ, trastuzumab y docetaxel en pacientes con cáncer de mama HER2 +. Hay otro ensayo en marcha que pretende correlacionar la expresión génica del tumor como la respuesta y la toxicidad a paclitaxel + BVZ. Con otros ensayos en fase III se está investigando el empleo de BVZ en estadios más tempranos de la enfermedad; como terapia adyuvante se están realizando tres series de ensayos según el tipo de paciente; triple negativo, HER2 negativo y HER2 positivo, de este modo, para el grupo de pacientes HER2 negativos se están llevando a cabo dos ensayos, el ensayo E5103 que investiga la combinación de BVZ con antraciclinas seguidas de paclitaxel y el ensayo E2104 que prueba BVZ con antraciclinas en fase adyuvante. Para pacientes HER2 positivo, el ensayo BETH con trastuzumab y BVZ en fase adyuvante. El ensayo BEATRICE se está probando en pacientes negativos a receptores HER2, de estrógenos y de progesterona. El ensayo NSABP-40 evaluará la validez de BVZ + quimioterapia como tratamiento neoadyuvante. Otros ensayos están investigando el papel de BVZ en asociación con terapia hormonal, como el GEICAM , que estudia la combinación de letrozol + BVZ vs letrozol y el ensayo CAL-GB40503 que estudio la eficacia de BVZ+ tamoxifeno vs. tamoxifeno. Esta primera tabla resume los ensayos vigentes para el tratamiento adyuvante. Table 2 Adjuvant studies involving bevacizumab Study Phase n Eligibility Therapy regimen Primary endpoint E5103 III 4950 Resected chemotherapy-, Doxorubicin (60 mg/m2 ) plus cyclophosphamide Disease-free survival hormone therapy-and (600 mg/m2) with or without bevacizumab radiation-naive LN+ stage II or III HER2 BC (15 mg/kg) q3w, followed by paclitaxel (80 mg/m2) plus bevacizumab (15 mg/kg) q3w. Maintenance therapy none or bevacizumab (15 mg/kg) q3w BEATRICE III 2530 Resected triple-negative Choice of a number of anthracycline-and/or Invasive disease-free survival T1a T3 BC taxane-based chemotherapy regimens with or without 12 months of bevacizumab 5 mg/kg weekly equivalent E2104 II 204 Resected chemotherapy-, Doxorubicin (60 mg/m2 ) plus cyclophosphamide Safety (incidence of cardiac hormone therapy-and (600 mg/m2) with or without bevacizumab dysfunction) radiation-naive LN+ stage II or III HER2 BC (10 mg/kg) q2w. Followed by paclitaxel (175 mg/m2) plus bevacizumab (10 mg/kg) q2w. Maintenance therapy with bevacizumab (10 mg/kg) q2w CA045 II 200 BC Dose-dense doxorubicin plus Incidence of cyclophosphamide followed by either treatment-emergent nab-paclitaxel or paclitaxel with bevacizumab toxicities DOCET_L_00714 II 150 LN+, high risk LN BC Bevacizumab +/-trastuzumab with three docetaxel-based chemotherapy regimens Cardiac safety II 100 BC Bevacizumab versus bevacizumab plus Determine feasibility of cyclophosphamide and methotrexate bevacizumab, determine side effects alone versus in metronomic combination CDR II 75 Early stage BC Bevacizumab plus doxorubicin and cyclophosphamide. Followed by bevacizumab plus paclitaxel albuminstabilised nanoparticle formulation Safety AVF3359s II 30 LN+ BC Bevacizumab plus dose dense chemotherapy Incidence of treatment failure, 2 and 5 year disease free survival 5

6 LN+ = lymph node positive; HER2 = human epidermal growth factor receptor 2 negative; BC = breast cancer; q3w = every 3 weeks; q2w = every 2 weeks; LN = lymph node negative. Ésta recoge los ensayos para el tratamiento en primera línea para CMmetastásico. Table 1 First-line studies in locally recurrent or metastatic disease involving bevacizumab Study Phase n Eligibility Study design Primary endpoint MO19391 IIIb ~2300 HER2 LR or mbc Taxane-based chemotherapy plus bevacizumab Safety (HER2+ if prior (10 mg/kg q2w or 15 mg/kg q3w) trastuzumab) RIBBON-1 III 1239 HER2 LR or mbc AVADO III 736 HER2 LR or mbc E1105 III 490 HER2+ LR or mbc Docetaxel (75 or 100 mg/m2), or paclitaxel protein-bound particles (260 mg/m2 ) or anthracycline-based combination, or capecitabine (1000 mg/m2) with or without bevacizumab (15 mg/kg) q3w Docetaxel (100 mg/m2) plus placebo or bevacizumab (7.5 or 15 mg/kg) q3w Weekly paclitaxel with or without carboplatin plus trastuzumab with or without bevacizumab PFS PFS PFS C40503 III 360 ER+/PR+ mbc Aromatase inhibitors or tamoxifen, administered orally PFS each day with or without bevacizumab (15 mg/kg) q3w AVEREL III 410 HER2+ LR or mbc CA023 II 225 mbc B9E-US-S377 II 180 mbc Docetaxel plus trastuzumab with or without bevacizumab (15 mg/kg) q3w Bevacizumab plus either weekly, 2-weekly or 3-weekly nabpaclitaxel Paclitaxel plus bevacizumab versus gemcitabine, paclitaxel and bevacizumab PFS TBC TTP TORI-B-01 II 150 HER2 mbc Bevacizumab plus docetaxel versus docetaxel TTP AVF4057g II 145 LR or mbc Bevacizumab plus paclitaxel and sunitinib PFS CA II 120 LR or mbc DOCET_L_00712 II 100 mbc Two schedules of ixabepilone plus bevacizumab and paclitaxel plus bevacizumab HER2 patients: bevacizumab plus docetaxel. HER2+ patients: bevacizumab, trastuzumab and docetaxel ORR PFS AVF3544s II 80 ER+/PR+ Bevacizumab plus either anastrozole or fulvestrant TTP postmenopausal mbc CA043 II 50 mbc Bevacizumab plus nab-paclitaxel Safety, tolerability, PFS NCI-7703 I/II 45 mbc Bevacizumab plus paclitaxel and vorinostat MTD, ORR, OS, recommended phase II dose OSU II 39 mbc Bevacizumab plus trastuzumab and docetaxel PFS, safety AVF3678s II 35 LR or mbc Bevacizumab plus nab-paclitaxel PFS HER2 = human epidermal growth factor receptor 2 negative; LR = locally recurrent; mbc = metastatic breast cancer; HER2+ = human epidermal growth factor receptor 2 positive; q2w = every 2 weeks; q3w = every 3 weeks; PFS = progression-free survival; TBC = to be confirmed; TTP = time to disease progression; ORR = objective response rate; ER+ = oestrogen receptor positive; PR+ = progesterone receptor positive; MTD = maximum tolerated dose; ORR = overall response rate; OS = overall survival. 6

7 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Se comenta, para cada ensayo, en el apartado anterior. A continuación se muestran los resultados de eficacia y seguridad de ensayos clínicos de otras ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Tabla 3. O Shaughnessy, J 10. Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results. J Clin Oncol 2002; 20: Nº de pacientes: 511 -Diseño: Fase III, aleatorizado, frente as comparador activo, abierto, con evaluación ciega de la respuesta radiológica. -Tratamiento grupo activo: Capecitabina mg/m 2 c/12 h d 1 a 14 + Docetaxel 75 mg/m 2 día 1. Ciclos de 21 días. -Tratamiento grupo control: Docetaxel 100 mg/m 2 día 1. Ciclos de 21 días. -Criterios de inclusión: cáncer de mama recurrente o metastásico tras tratamiento con antraciclinas. HER2 (-). Cualquier status ER/PR. El 33% no había recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Karnofsky >70. En el brazo de combinación se permitió la discontinuación con docetaxel antes de la progresión de la enfermedad, pero no se permitió discontinuar la capecitabina. -Criterios de exclusión: >2 líneas de tratamiento para la enfermedad metastásica. Tratamiento previo con Docetaxel. Metástasis del SNC. -Pérdidas: 0. -Tipo de análisis: ITT Resultados eficacia (a los 23 meses de seguimiento) Variable estudio Resultado principal: evaluada en el Tiempo hasta la Progresión (mes) Resultados por subgrupos - 1ª línea - 2ª ó 3ª línea Variables Secundarias: Supervivencia global (meses) Supervivencia a los 12 meses (%) Tasa de Respuestas objetivas (%) Tasa de Resp. radiológicas (%) Resultados de Calidad de Vida Variable evaluada Cap+T N (255) 6,1 N.D. N.D. 14,5 meses 57,0% 42,0 32,0 Cap+T N (224) T (control) N (256) 4,2 N.D. N.D. 11,5meses 47,0 % 30,0 23,0 T (control) N (230) Diferencia de medianas / RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%) 1,9 meses 0,0001 N.A. 3 meses 10 % 12,0 (4-20) 9,0 (1-17 ) 0,0126 0,006 0,025 N.A. 10 (5-73 ) 9 (5-28 ) 15 (6-72 ) RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%) EORTC QLQ C Resultados de seguridad Variable evaluada en el Cap+T T (control) RAR (IC 95%) P NNH (IC estudio N (251) N (255) 95%) Toxicidad grado 3-5 (%) Reducción dosis por toxicidad (%) Síndrome pie-mano (%) Estomatitis (%) Diarrea (%) Neutropenia febril (%) ,4 14, (14-30) 29(21-37) 23(17-28) 12,4(7-18) 9,4(4-14) 5 5 ( 3-7) 4 (3-5) 5 (4-6) 9 (6-14 ) 11 (7-24) N.A.. Validez y utilidad prácticas -Validez interna: no se estratificó a los pacientes por el nº de líneas de tratamiento recibidas, aunque el % de pacientes que recibieron el tratamiento en 1ª línea fue similar en cada brazo. -Aplicabilidad: los resultados en ambos brazos son inferiores a los obtenidos en el ensayo E2100, pero hay que tener en cuenta que 2/3 de pacientes habían fracasado ya a una 1ª línea de tratamiento para la enfermedad metastásica. -Relevancia clínica de los resultados: por primera vez se demuestra aumento de la supervivencia global respecto a la monoterapia con taxanos en el CMM. 7

8 Tabla 4. Melemed AS 11. Phase III study of gemcitabine plus paclitaxel compared with paclitaxel alone in patients with unresectable, locally recurrent, or metastatic breast cancer ASCO 2007, abstract nº 150 -Nº de pacientes: 529 -Diseño: Fase III, aleatorizado, frente a comparador activo, abierto. -Tratamiento grupo activo: Gemcitabina mg/m 2 días 1 y 8 + Paclitaxel 175 mg/m 2 día 1. Ciclos de 21 días. -Tratamiento grupo control: Paclitaxel 175 mg/m 2 día 1. Ciclos de 21 días. -Criterios de inclusión: cáncer de mama recurrente o metastásico tras tratamiento (neo)adyuvante con antraciclinas. HER2 (-). Cualquier status ER/PR. Karnofsky >70. -Criterios de exclusión: no especificados -Pérdidas: no especificadas -Tipo de análisis: ITT Resultados eficacia (a los 23 meses de seguimiento) Variable estudio evaluada en el GT N (266) T (control) N (263) Diferencia de medianas / RAR (IC 95%) P NNT (IC 95%) Resultado principal: Supervivencia global (meses) 18,6 15,8 2.8 meses 0,0489 N.A. Resultados 2º de interés Tiempo a la progresión (meses) Tasa de Respuestas objetivas (%) Tasa de Resp. completas (%) 6,1 41,4 7,9 4,0 26,2 4,6 2.1 meses 15,2 (7-23 ) 3,3 0,002 0,002 N.A. 7 (4-14) Resultados de seguridad Variable evaluada en el GT T (control) RAR (IC 95%) P NNT (IC estudio N (261) N (260) 95%) Neutropenia grado 3-4 (%) 47,9 11,5 36,4(29-44) 3 (2-3 ) Validez y utilidad práctiicas -Validez interna: solo se dispone del abstract, por lo que es difícil sacar conclusiones. -Aplicabilidad: los resultados en ambos brazos son inferiores a los obtenidos en el ensayo E2100 (incluidos los brazos control), lo que indica que pueden existir diferencias en las características de ambas poblaciones. -Relevancia clínica de los resultados: aunque rozando significación estadística, se demuestra aumento de la supervivencia global respecto a la monoterapia con taxanos en el CMM. Acerca de la validez y eficacia de las distintas combinaciones para el tratamiento del cáncer de mama metastático, se ha publicado una revisión sistemática 12 de los distintos tratamientos para el mismo, la cual se incluye en el siguiente apartado. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones Una revisión sistemática 12 ha intentado cuantificar los méritos relativos de los tratamientos en prolongar la supervivencia en cáncer de mama avanzado. Los investigadores buscaron los estudios de diferentes regímenes que incluían quimioterapia y/o terapia dirigida en el cáncer de mama avanzado publicados entre 1973 y Identificaron 370 ensayos seleccionados al azar elegibles ( pacientes), de los cuales 172 ( pacientes) compararon diversos tipos de tratamiento. Los datos de supervivencia a partir de 148 comparaciones referente a 128 de los 172 ensayos ( pacientes, 22 diversos tipos de tratamiento) estaban disponibles para la inclusión en el meta-análisis en red de tratamientos múltiples. Se calcularon los hazard ratios (HR) para cada categoría de tratamiento relativa a la monoterapia con los agentes antiguos (es decir regímenes que no incluyan antraciclinas, antracenedionas, vinorelbina, gemcitabina, capecitabina, taxanos, marimastat, talidomida, trastuzumab, lapatinib, o bevacizumab). A continuación se presenta una tabla en la que se observan beneficios en la supervivencia para las combinaciones actuales de citostáticos al compararlos con la monoterapia con antiguos agentes. N.A 8

9 Table 3. Multiple-treatments meta-analysis and subgroup analyses by line of treatment All available First-line Subsequent-line comparisons in Survival comparisons comparisons any line (n = 148), gain over (n = 107), median (n = 41), median Treatment HR (95% CrI) Os * (mo) HR (95% CrI) HR (95% CrI) Old agents (single agent) 1.00 (referent) 1.00 (referent) 1.00 (referent) Novel non-taxane agents + taxanes 0.49 (0.37 to 0.67) (0.32 to 0.86) 0.47 (0.30 to 0.71) Taxanes + trastuzumab 0.51 (0.35 to 0.72) (0.33 to 0.79) 0.56 (0.35 to 0.90) Taxanes (combination regimen) 0.53 (0.34 to 0.85) (0.32 to 0.90) Standard-dose anthracycline + trastuzumab 0.55 (0.36 to 0.84) (0.34 to 0.88) Standard-dose anthracycline + novel non-taxane 0.56 (0.34 to 0.94) (0.32 to 0.98) agents + taxanes Taxanes + lapatinib 0.57 (0.38 to 0.86) 9.1 Standard-dose anthracycline + taxanes 0.64 (0.53 to 0.78) (0.50 to 0.83) Standard-dose anthracycline + novel non-taxane 0.65 (0.49 to 0.85) (0.46 to 0.97) 0.64 (0.41 to 1.03) agents Taxanes (single agent) 0.67 (0.55 to 0.81) (0.50 to 0.91) 0.65 (0.49 to 0.87) Standard-dose anthracycline (combination regimen 0.67 (0.57 to 0.78) (0.54 to 0.81) 0.74 (0.55 to 0.99) Novel non-taxane agents + lapatinib 0.68 (0.38 to 1.23) (0.39 to 1.22) 0.62 (0.33 to 1.12) Low-dose mitoxantrone (combination regimen) 0.69 (0.41 to 1.18) 5.4 Low-dose anthracycline (combination regimen) 0.70 (0.61 to 0.81) (0.57 to 0.85) 0.76 (0.57 to 1.01) Standard-dose anthracycline (single agent) 0.71 (0.60 to 0.84) (0.58 to 0.94) 0.72 (0.55 to 0.94) Novel non-taxane agents + bevacizumab (single 0.71 (0.45 to 1.12) (0.39 to 1.06) agent) Novel non-taxane agents (combination regimen) 0.72 (0.53 to 0.99) (0.35 to 1.18) 0.69 (0.46 to 1.04) Novel non-taxane agents (single agent) 0.74 (0.60 to 0.91) (0.69 to 1.68) 0.66 (0.50 to 0.88) Old agents (combination regimen) 0.75 (0.65 to 0.85) (0.63 to 0.90) 0.72 (0.54 to 0.95) Standard-dose mitoxantrone (combination regimen) 0.75 (0.62 to 0.90) (0.59 to 0.94) 0.71 (0.41 to 1.26) Low-dose anthracycline (single agent) 0.78 (0.64 to 0.94) (0.62 to 1.03) 0.79 (0.54 to 1.18) Standard-dose mitoxantrone (single agent) 0.82 (0.64 to 1.06) (0.56 to 1.18) 0.85 (0.58 to 1.26) * Absolute prolongation of survival with various regimens for a patient with an anticipated survival on an old agent (single agent) of 1 y; it is calculated as [(12/HR) _12] mo. CrI = credibility interval; HR = hazard ratio; Os = old agents (single agent). Comparado con quimioterapia de un sólo agente con los medicamentos antiguos no antraciclinas, los regímenes con antraciclinas alcanzaron reducciones relativas del riesgo del 22% al 33% en la mortalidad (HR para combinaciones basadas en antraciclinas de dosis estándar fue de 0,67, IC 95% 0,57 a 0,78). Con los regímenes más nuevos se obtuvieron otros beneficios: Monoterapia con taxanos, 0,67; 0,55 a 0,81 Combinación de antraciclinas con taxanos, 0,64; 0,53 a 0,78 Combinación basada en taxanos con capecitabina o gemcitabina, 0,49; 0,37 a 0,67. Se vieron beneficios similares con varios regímenes incluyendo tratamientos dirigidos, aunque los datos correspondientes a lapatinib y bevacizumab son limitados y la mayoría de los regímenes tenían perfiles similares de eficacia (<5% de diferencia en el HR) como tratamientos de primera línea y líneas sucesivas. Los investigadores concluyen de estos resultados que las mejoras graduales en la eficacia de la quimioterapia y los tratamientos dirigidos acumulativos han alcanzado mejoras importantes en la supervivencia de pacientes con cáncer de mama avanzado. Muchas opciones que pueden ser usadas en primera y siguientes líneas de tratamiento tienen un perfil de eficacia comparable. También se comenta que los principales hallazgos de este trabajo son que la mayoría de las clases modernas de tratamientos para el cáncer de mama, incluyendo antraciclinas, taxanos, nuevos no taxanos y trastuzumab, tanto en monoterapia como en combinación producen ganancias tangibles en la supervivencia absoluta sobre monoterapia de los viejos tratamientos, que oscilan entre 4,2 y 12,5 meses para un paciente con una supervivencia anticipada de 1 año tratado con el referente estándar sólo. 9

10 5.4 Evaluación de fuentes secundarias -Guías de Práctica clínica - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (V2.2008) El tratamiento del CMM o recurrente puede prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida, pero no es curativo, por lo que son preferidos los tratamientos asociados a una toxicidad mínima: las terapias endocrinas, mínimamente tóxicas, son preferidas a la QT citotóxica, cuando sea razonable. Las mujeres con tumores receptores-hormonales negativos, metástasis viscerales sintomáticas o enfermedad refractaria a la terapia endocrina, deberían recibir QT sistémica. La QT de combinación generalmente proporciona mayores tasas de respuesta objetiva y mayor tiempo hasta la progresión que la QT con un agente único, aunque se asocia a una mayor toxicidad y su efecto sobre la supervivencia es mínimo: en consecuencia, no existen evidencias que demuestren que la terapia de combinación es superior al tratamiento secuencial de distintos fármacos en monoterapia. La QT de primera línea debe mantenerse hasta progresión de la enfermedad, siempre que el deterioro de la calidad de vida sea aceptable. La ausencia de respuesta a 3 regímenes secuenciales de QT, o un ECOG performance status de 3 o superior, constituyen indicación de tratamiento paliativo de soporte exclusivamente. Se presenta un resumen de los tratamientos recomendados: -Evaluaciones previas por organismos independientes - Regional Drugs and Therapeutics Centre, Newcastle (NHS): Se necesitan más datos sobre calidad de vida, supervivencia global, seguridad a largo plazo y coste-efectividad para determinar el lugar que Bevacizumab puede ocupar en la terapéutica del cáncer de mama. Si llegara a demostrarse de forma robusta una mejoría clínicamente relevante de la supervivencia global y la calidad de vida, Bevacizumab podría ser considerada una opción válida, junto con las terapias recomendadas ya existentes, en el tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico cuyos tumores no sobreexpresen el receptor HER-2. 10

11 - NICE: Modelo de informe de evaluación En junio de 2008 se publicó una valoración acerca del BVZ en primera línea para el tratamiento de CMm, en la cual la NICE era incapaz de recomendar el uso en el Sistema Nacional de Salud del BVZ en combinación con paclitaxel para el tratamiento en primera línea de CMm ya que no se había recibido propuesta (análisis económico requerido) por parte del laboratorio, ya que éste alegaba que los cálculos económicos indicaban que el tratamiento BVZ mas paclitaxel no podía considerarse coste efectivo comparado con la monoterapia con paclitaxel Actualmente se está elaborando una Guía sobre diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama avanzado. Se espera su publicación para enero de EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las información sobre evaluación de la seguridad procede del ensayo E2100 8, fundamentalmente, pero también del ensayo AVF0776g 1, no comparativo, de Bevacizumab en monoterapia en 2ª línea de tratamiento de pacientes con CMM (n=75), y del ensayo AVF2119g 9 de combinación de Bevacizumab y Capecitabina frente a Capecitabina sóla como 2ª línea de tratamiento de pacientes con CMM (n=462). En total, 666 pacientes fueron expuestas a Bevacizumab, pero dadas las diferencias existentes en las poblaciones de los 3 estudios, no es posible en análisis conjunto de los datos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentemente comunicados fueron náuseas, vómitos y fatiga/astenia, todos ellos asociados a la QT en general, y que presentaron una incidencia similar en los diferentes brazos de tratamiento. Los efectos adversos que se asociaron al tratamiento con Bevacizumab fueron hipertensión arterial, proteinuria, eventos tromboembólicos, hemorragia, ICC, perforación gastrointestinal, problemas de cicatrización de heridas y neuropatía periférica. Aunque la mayoría de estas complicaciones son infrecuentes (1-2% de pacientes) causan una gran morbilidad y, en algunos casos, pueden causar la muerte. Referencia: Miller et al. E2100. Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio BVZ+Paclitaxel N (368) Paclitaxel N (354) RAR (IC 95%) P NNH (IC 95%)* -Toxicidad grado 3-5(%) -Hipertensión (%) -Proteinuria (%) -Neuropatía periférica (%) -Fatiga (%) - Isquemia CV (%) - Dolor de cabeza (%) 67,1 15,5 3,0 23,2 8,5 1,9 2,3 46,2 1,4 0,0 16,5 4, ,9 ( 13,4-27,6) 14,1(10,7-18,8) 3,0(1,2-4,7) 6,7(0,9-12,5) 5 ( 4 a 8) 7 ( 6 a 10) 34 ( 22 a 84) 15 ( 9 a 112) Referencia: Miller et al.avf2119g Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio - Hipertensión (%) - Proteinuria (%) - Insuf Card Cong(%) BVZ+Capecitaina N (232) 17,9 0,9 2,6 Capecitabina N (230) 0,5 0,0 1,9 RAR (IC 95%) P NNH (IC 95%)* 17,4 6 n.a. n.a. 11

12 6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. No procede en este caso Fuentes secundarias sobre seguridad. - La FDA ha introducido una alerta en la ficha técnica de Avastin en septiembre de 2006 referente a la incidencia del 2,4% de perforación gastrointestinal, complicada con la formación de abscesos y fístulas intra-abdominales, en distintos ensayos clínicos, y del 1% en comunicaciones postcomercialización, con una mortalidad del 30%. La mayoría de los casos comunicados se refiere a pacientes con cáncer colorectal metastásico (CCRM), donde Bevacizumab se utiliza a la mitad de dosis empleada en el CMM. - Complicaciones en la cicatrización de heridas (alerta FDA): 15% de los pacientes que sufrieron una intervención quirúrgica tras recibir Bevacizumab para el CCRM sufrieron problemas de dehiscencia/hemorragia. - Hemorragias (alerta FDA): incidencia de hemorragia pulmonar (hemoptisis grave ó fatal) del 31% en pacientes con CPNM de histología escamosa, y del 4% en pacientes con adenocarcinoma. Un metaanálisis 13 de datos procedentes de ensayos clínicos controlados encontró que el tratamiento de pacientes con cáncer con bevacizumab estuvo asociado con un modesto, pero estadísticamente significativo incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Los pacientes con cáncer tienen un incremento del riesgo de TEV, y aunque existe alguna evidencia de que bevacizumab puede incrementar el riesgo, también existe controversia. El propósito de este metaanálisis fue usar los datos de ensayos clínicos para investigar si existe alguna relación. Los autores realizaron una búsqueda de la literatura para localizar los ensayos controlados con asignación aleatoria en los que pacientes con cáncer fueran tratados con o sin bevacizumab y en los que se recogieran datos sobre acontecimientos de tromboembolismo venoso.las variables fueron todos los grados de TEV y alto grado de TEV, los datos se usaron para calcular los porcentajes de incidencia, riesgos relativos (RR), se usó tanto un modelo de efectos fijos como de efectos aleatorios para determinar la heterogeneidad de los estudios incluidos. De las 209 publicaciones relevantes identificadas en la búsqueda inicial, 15 ensayos que incluyeron pacientes fueron elegibles e incluidos en el análisis. La incidencia de todos los grados de TEV en pacientes tratados con bevacizumab osciló desde un 3% a un 19,1%. Cuando se usó un modelo de efectos aleatorios la incidencia de todos los grados de TEV en estos pacientes fue del 11,9% (IC 95%, 6,8% a 19,9%) y para TEV de alto grado 6,3% (IC 95%, 4,8% a 8,3%); comparado con los controles el RR para los pacientes tratados con bevacizumab se incrementó un tercio (RR 1,33; IC 95% 1,13 a 1,56; p<0,001). Cuando se compararon diferentes dosis de bevacizumab no hubo diferencia en el riesgo entre dosis de 2,5 mg/kg y 5mg/kg por semana. Los autores concluyen que el tratamiento de pacientes con cáncer con bevacizumab está asociado con un incremento significativo del riesgo de TEV Precauciones de empleo en casos especiales o El riesgo de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis del SNC no se ha podido evaluar, puesto que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, BVZ no debe ser utilizado en estos pacientes. o No existe información sobre el perfil de seguridad en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo anticoagulantes antes del inicio de la terapia con BVZ, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. o Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal, una fístula traqueoesofágica u otro tipo de fístulas. o Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento con BVZ, y debe interrumpirse de forma permanente si no se puede controlar adecuadamente con el tratamiento antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva. 12

13 o o o o o o o Modelo de informe de evaluación Se han notificado casos de Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), un trastorno neurológico raro que se puede presentar con convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteraciones visuales, o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Se recomienda monitorizar la proteinuria durante la terapia con Bevacizumab. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico). Los pacientes tratados con BVZ que tengan antecedentes de tromboembolismo arterial o sean mayores de 65 años tienen un riesgo aumentado de sufrir acontecimientos tromboembólicos arteriales durante el tratamiento. Así mismo, el riesgo de acontecimientos tromboembólicos venosos, incluyendo embolismo pulmonar, también es mayor. Existe riesgo aumentado de desarrollo de ICC, especialmente en pacientes que han recibido previamente tratamiento con antraciclinas, radioterapia sobre la pared torácica izquierda o tienen otros factores de riesgo para el desarrollo de ICC, p. ej. enfermedad cardiaca coronaria preexistente o efectos cardiotóxicos de la terapia concomitante. En niños y adolescentes no se ha estudiado la seguridad y eficacia. No debe ser empleado en pacientes pediátricos hasta que se disponga de más datos. Tampoco se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal y/ó hepática. Contraindicaciones: Si existe hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Las dosis de BVZ utilizadas en las diferentes indicaciones son distintas (doble en CMm que en CCRm), lo que puede dar lugar a confusión. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Coste por ciclo (28 días) Coste tto completo (8 ciclos) Coste día Coste tratamiento completo Hasta progresión (según mediana en meses) Costes asociados a ** Coste global *** o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** respecto a la terapia de referencia BVZ+Paclitaxel Palitaxel Cap+Docetaxel Gemcitabina + Paclitaxel 834 (no se incluye precio de 428 capecitabina) ,3 meses (12 ciclos) meses (12 ciclos) ,8 meses (6 ciclos) 0 12 meses (12 ciclos) 0 Se supone un peso medio de 70Kg y una superficie corporal media de 1,6 m 2. 13

14 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables continuas, teniendo en cuenta el coste calculado con el tratamiento hasta progresión (según mediana de progresión) Referencia Miller et al. E2100. VARIABLE evaluada Mediana Supervivencia libre de progresión (meses) Miller et al. E2100. Tasa de Supervivencia al año (%) Eficacia de BVZ+Paclitaxel Eficacia de Paclitaxel Diferencia de eficacia CEI 11,8 meses 5,9 meses 5,9 meses 8072 por mes adicional libre de progresión frente a monoterapia con taxanos 81,2 % 73,4 % 7.8% (NNT=13) por cada paciente adicional que viva 1 año, el coste adicional estimado es de El coste de añadir BVZ a la terapia, para un año, se sitúa en torno a los , y el coste/eficacia incremental de BVZ excedería los 8000 por mes libre de progresión sin influencia demostrada en la supervivencia y la calidad de vida. Por dicha carencia, resulta incalculable el coste referido a años de vida ajustados por calidad (QALY). En cualquier caso, resulta evidente con estos datos que el tratamiento excede los dinteles de eficiencia ( /QALY) 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados No procede 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Nº anual de pacientes Coste incremental por Impacto económico anual paciente En el GINF no se aporta ningún dato aproximado del número de pacientes que podrían ser tratadas al año, ni tampoco en qué subgrupo de pacientes se emplearía el BVZ. El cálculo anterior se proporciona con la estimación de 50 pacientes/año y teniendo en cuenta que cada paciente se trata 12 meses (mediana del tiempo hasta progresión, dato obtenido del ensayo pivotal). Hasta la fecha, ha habido 5 pacientes tratados con BVZ para CMm, tramitado su uso compasivo ya que todos los tratamientos se iniciaron antes de agosto de Dos de los tratamientos coincidieron con el indicado en ficha técnica (BVZ + taxano). En todos ellos se empleó en líneas de tratamiento muy avanzadas (por encima de quinta línea). 7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. No procede 7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal No procede 14

15 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Modelo de informe de evaluación 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. - BVZ está autorizado por la EMEA, en combinación con Paclitaxel, en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastático - La evidencia disponible en esta indicación se basa en un solo ensayo clínico, en el que la terapia de combinación se muestra superior al tratamiento con paclitaxel en monoterapia, en cuanto a la supervivencia libre de progresión - No se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global ni en la Calidad de vida. - Existen otros tratamientos de combinación que han demostrado mayor eficacia que la monoterapia con taxanos en esta indicación, incluyendo variables como la supervivencia global (otros tratamientos como gemcitabina + paclitaxel podrían ser superiores). - Los efectos adversos asociados al tratamiento con BVZ son hipertensión arterial, proteinuria, eventos tromboembólicos, hemorragia, ICC, perforación gastrointestinal, problemas en la cicatrización y neuropatía periférica. - El Coste Incremental de añadir BVZ a paclitaxel es muy superior a paclitaxel. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1.- Cobleigh MA, Langmuir K, Sledge GW, Miller KD et al. A phase I/II dose escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003:30(16): Ramaswamy B, Elias A, Kelbick T et al. Phase II trial of bevacizumab in combination with weekly docetaxel in metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Rev 2006:12(10): Burstein HJ, Parker LM, Savole J et al. Phase II trial of the anti-vegf antibody bevacizumab in combination with vinorelbina for refractory advanced breast cancer Breast Cancer Research 2002:76 Abstr Burstein HJ, Spigel D, Kindsvogel K et al. Metronomic chemotherapy with and without bevacizumab for advanced breast cancer: a randomized phase II study. Breast Cancer Research 2005:94 Abstr Perez EA, Hillman DW, Kugler JW et al. North central cancer treatment group N0432: phase II trial of docetaxel with capecitabine and BVZ as first line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer 29th annual san Antonio breast cancer symposium. 6.- Sledge G, Miller K, Moisa CG, Gradishar W. Safety and efficacy of capecitabine plus bevacizumab as first line in metastatic breast cancer (XCALIBr trial) J Clin Oncol 2007;25:Suppl:18S, abstract. 7.- Link JS, Waisman JR Jacobs CI et al. BVZ and albumin bound paclitaxel treatment in metastatic breast cancer. 29 th annual san Antonio breast cancer symposium 8.- Miller K et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357: Miller K et al. Randomized phase III trial of Capecitabine compared with Bevacizumab plus Capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: O Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survivial with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol2002:20: Melemed AS et al. Phase III study of gemcitabine plus paclitaxel compared with paclitaxel alone with unresecable, locally recurrent or metastatic breast cancer. ASCO 2007, abstract Mauri D, Polyzos NP, Salanti G, Pavlidis N, et al. Multiple treatments meta analysis of chemotherapy and targeted therapies in advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2008;100(24): Shobha Rani Nalluri, David Chu, Roger Keresztes, Xiaolei Zhu, Shenhong Wu. Risk of Venous Thromboembolism With the Angiogenesis Inhibitor Bevacizumab in Cancer Patients. A meta-analysis. JAMA 2008:300: