Genética Epilepsia y Síndromes Epilépticos en la adolescencia y edad adulta

Transcripción

1 Página1 Genética Epilepsia y Síndromes Epilépticos en la adolescencia y edad adulta Profesor adjunto: Dr. Patricio Abad Neurólogo

2 Página2 EPILEPSIA GENETICA Y SINDROMES EPILEPTICOS DE LA ADOLESCENCIA Y EDAD ADULTA En este módulo revisaremos tres aspectos importantes de la epilepsia: 1. La evidencia existente para sostener la relación genética de algunos tipos de epilepsia 2. Los síndrome epilépticos primarios generalizados, idiopáticos o relacionados a una agregación familiar o a la evidencia de un defecto molecular cromosómico 3. Síndromes epilépticos secundarios o relacionados con localización que se presentan en la adolescencia y en los adultos y que también tienen en algunos casos tienen una fuerte carga genética. INTRODUCCION : Un componente genético de epilepsia se ha mencionado desde la época de Hipócrates al igual que en la medicina Indu (Ayurveda) menciona la influencia de la herencia en la aparición de la epilepsia (Maheshwari, M. C. et al., in Epilepsy: The Indian Perspective, Care Foundation, Hyderabad, 1999, pp ). Hay cerca de 200 tipos de trastornos mendelianos en los cuales la epilepsia es un síntoma importante, sin embargo representan menos del 1% de todas las epilepsias. Por otro lado las epilepsias con una agregación familiar cuenta con cerca del 50% de las formas conocidas como epilepsias primarias generalizadas, idiopáticas o presumibles de causa genética. La Genética se dedica al estudio de los genes que son la unidad básica de la herencia en los seres humanos. Tenemos miles de genes los mismos que se expresan de diferente manera proveyendo de características que nos diferencian unos a otros. Dependiendo la expresión de esos genes heredamos algunos rasgos con los que nos parecemos a nuestros padres y parientes. El cuerpo humano está compuesto de millones de células que en un proceso dinámico se renuevan minuto a minuto. Las células cerebrales,

3 Página3 musculares, de la piel etc., contienen los cromosomas. Cada célula posee 23 pares de cromosomas (46 en total). Un miembro de cada par se hereda de la madre y el otro del padre. Los genes que están hechos de una substancia llamada ADN ( Fig1) que lleva la información para crear proteínas las mismas que dirigen las acciones en nuestro cuerpo. Estos genes se localizan en los cromosomas y así se trasmiten de generación en generación Figura 1.- HERENCIA Y EPILEPSIA En el caso de algunas epilepsias se ha identificado el defecto molecular (proteínas) en algún sitio de un cromosoma. Cuando se logra identificar el defecto genético se denomina un patrono monogénico simple o Mendeliano, muy pocas epilepsias tiene esta característica, la mayoría posee defectos poligénicos y están influenciados por el medio ambiente. De todas formas ante la pregunta si se hereda la epilepsia la respuesta es no para la mayoría de casos ya que la epilepsia no es un

4 Página4 desorden aislado sino mas bien es una conjunto de desordenes que produce la tendencia de tener crisis en algunas personas. Ciertos tipos de epilepsia tiene agregación familiar. Algunos estudios (ref 2): Ottman R, Lee JH, Risch N, Hauser WA, Susser M. Clinical indicators of genetic susceptibility to epilepsy. Epilepsia. 1996;37 (4): Y han demostrado que el riesgo de epilepsia entre hermanos de padres con epilepsia fluctúa entre un 5 a 10%. Sin embargo se debe dejar el mensaje de que la mayor parte de pacientes con epilepsia no tienen descendencia con ningún tipo de crisis y que la mayoría de los padres tendrán un hijo sin epilepsia. Los pacientes con epilepsias generalizadas primarias o idiopáticas de acuerdo a la clasificación de la ILAE (con patrones eléctricos generalizados que involucran los dos hemisferios cerebrales) parecen tener mayor predisposición a tener otros familiares con crisis. Estos pacientes tienen generalmente ausencias de la niñez, ausencias juveniles o epilepsia mioclónica juvenil. Por otro lado, aquellos pacientes con epilepsias focales o relacionadas a localización como el caso de la esclerosis mesial temporal, epilepsia frontal, parietal u occipital (con patrones electroencefalográficos focales o parciales que involucran uno de los hemisferios cerebrales) con pocas excepciones no tiene parientes con epilepsia. Hay algunos factores que pueden predecir la aparición de epilepsia en otros miembros de la familia. La edad de inicio, menos de 20 años tiene un riesgo mas alto comparado a los que comienza en edades tardías. Los descendientes de padres con epilepsia han mostrado un riesgo mayor de padecer crisis especialmente si la madre es el caso propósito. Para nadie es desconocido que en el momento de referirnos a la epilepsia hablamos en la actualidad de los síndrome epilépticos es decir de entidades clínicas con una historia natural aceptablemente conocida con un edad de inicio determinada, con etiología identificable en la

5 Página5 mayoría de los casos, con uno o más tipos de crisis, con una respuesta conocida al tratamiento, con patrones electroencefalográficos específicos y en algunos casos con una clara tendencia a la herencia. La epilepsia puede heredarse por tres mecanismos: 1. Un umbral convulsivo bajo lo que se relaciona algunos tipos de epilepsia secundaria o provocadas (trauma encefalocraneano, neurocisticercosis, enfermedad vascular cerebral, etc). 2. La epilepsia puede ser un síntoma importante de algunas condiciones médicas heredadas ( esclerosis tuberosa, trastornos innatos del metabolismo, etc). 3. Hay ciertos tipos de epilepsias que se tienen una clara herencia familiar ( Epilepsia Benigna Rolándica, Epilepsia Mioclónica Juvenil y Epilepsia Temporal Familiar). Quizá la mayor evidencia de influencia genética en epilepsia proviene de los estudios de gemelos. En un estudio largo de 253 gemelos se reporto 93% de concordancia para epilepsia en el caso de gemelos mono cigotos y 73% para los di cigotos. Sin embargo parecen que factores como insultos perinatales actúan y la influencia de procesos de post fertilización fueron mayores causas de epilepsia asociadas a un embarazo gemelar.

6 Página6 EPILEPSIAS CON BASE GENETICA: Quizá la futura clasificación de las epilepsias se base en los defectos moleculares genéticos identificables, al momento de escribir este módulo se pueden rescatar los siguientes grupos de epilepsias genéticas. Pondremos más adelante genética determinada que por su mayor frecuencia merecen una descripción más detallada. EPILEPSIA IDIOPATICAS CON HERENCIA SIMPLE: Convulsiones Neonatales Familiares Benignas (CNFB) El 80% de los casos inician las crisis al 2 o 3 día de nacimiento y desaparecen generalmente a los 6 meses. Solamente un 11% de casos presentan epilepsia en la edad adulta. Hay un defecto en los canales de potasio KCNQ2 y KCNQ3 localizados en los cromosomas 20q y 8q respectivamente. (ver Tab 1). Síndrome de Convulsiones Infantiles Benignas Familiares (CIBF). Desorden autosómico dominante con convulsiones que se presentan entre los 3 a 12 meses de edad y de curso favorable. El análisis segregacional detecto defecto en el cromosoma 19q y en el centrómero del cromosoma 16. En este ultimo locus se asocian las crisis a movimientos coreatetósicos comnformando lo que se conoce como síndrome de convulsiones y coreoatetosis (SCCA) Epilepsia Frontal Nocturna Autosómica Dominante (EFNAD) que se inicia alrededor de los 10 años y que se puede prolongar hasta la adultez. Son crisis que esencialmente ocurren en sueño. Tres mutaciones se han detectado en los cromosomas 20q, 15q y el centrómero del cromosoma 1. Epilepsia Parcial Familiar con hallazgos auditivos y síntomas de epilepsia temporal sin alteración en el hipocampo el mapeo ha detectado el cromosoma 10q. La otra variante de Epilepsia Parcial Familiar con diferentes focos (frontal, temporal parietal u occipital). Es una forma autosómica dominante nocturna cuya mutación se encuentra también en el cromosoma 22q.

7 Página7 TABLA 1. Genética de las epilepsias generalizadas Síndrome Epiléptico Nexo Gen Epilepsias con herencia simple Convulsiones neonatales familiares benignas (CNFB) 20q KCNCQ2 Convulsiones familiares benignas de la infancia (CIBF) 8q,19q.16q & Epilepsia Frontal Nocturna Autosómomica Dominante 20q,15q CHRNA4 Epilepsia Parcial Familiar con fenómenos auditivos 10q,2q & Epilepsia Parcial Familiar con diferentes focos epileptogénicos 22 & Epilepsias con herencia compleja Epilepsia Mioclónica Juvenil (EMJ) 6p,15q & Epilepsia Idiopática Generalizada no específica 8q3p & Ausencias persistentes con crisis generalizadas 8q & Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles plus 19q, 2q SCN1B Crisis Benignas Rolándicas 8q & Crisis de Ausencias con Crisis Febriles 15q GABRG2 Crisis Febriles 19q & EPILEPSIAS IDIOPATOICAS CON HERENCIA COMPLEJA: En esta sección se describen a continuación los síndrome epilépticos mas frecuentes de la niñez hasta la adolescencia. EPILEPSIA MIOCLONICA JUVENIL: La más frecuente de las epilepsias en edad juvenil y a la que dedicaremos mayor atención es la Epilepsia Mioclónica Juvenil (EMJ) que es un síndrome reconocido con fenotipos clínicos y electroencefalograficos bien definidos: Crisis Mioclónica especialmente al despertar, Ausencias y Crisis Tónico Clónicas Generalizadas.

8 Página8 Patrones Electroencefalográficos consistentes en complejos de espiga onda lenta de 4 a 6 ciclos por segundo. Ver figura 1. (EEG de EMJ). A pesar de ser un síndrome bien reconocido su base genética es heterogénea por lo que Se han localizado por lo menos dos cromosomas involucrados, el 6q y el 15q. En una serie de 369 pacientes estudiados en Nueva Delhi (ref 3 Jain, S., Padma, M. V. and Maheshwari, M. C., Ann. Indian Acad. Neurol., 1999, 2, 9 14.) se reportaron crisis mioclónicas en el 100% de los casos. Crisis generalizadas en el 95% de casos y ausencias en el 15 a 20% de los casos. La mioclonías se pueden observar también en el 25% de los familiares cercanos del caso propósito. Mientras que el 5% de los casos propósitos tuvieron crisis febriles en la infancia. 9% de los pacientes tienen una respuesta fotoparoxística ante la foto estimulación y son lo que mejor responden al tratamiento con acido valproico, sin embargo existe un grupo (15%) de casos propósitos de EMJ que no controlaran sus crisis con valproato. Otro grupo de pacientes con epilepsias idiopáticas presentan crisis generalizadas Relacionadas al despertar ( gran mal al despertar) mientras otros presentan el mismo tipo de crisis únicamente en el día (gran mal diurno). En estos pacientes se encontró evidencia de estar ligado al cromosoma 8q. AUSENCIAS DE LA NIÑEZ: Cuentan en el 10% de la crisis idiopáticas generalizadas de la niñez con una prevalencia de 1-8 por habitantes. Son más frecuentes en mujeres que en hombre con una de inicio ente 3-13 años con mayor incidencia a los 7-8 años. Las crisis pueden repetirse en salvas diarias con una duración de Se identifican 3 subgrupos de ausencias: Aquellas crisis que se inician exclusivamente con el fenotipo ausencias, alrededor de los 8 años de edad y que generalmente desaparecen en la adolescencia. Este tipo significa alrededor del 50ª 60% de los pacientes. El segundo grupo que cuenta con el 40% y que persiste hasta la edad de adulto y que se acompañan de crisis generalizadas. Un tercer grupo el 10% que persiste hasta la adultez y que se acompaña de crisis mioclónicas. El

9 Página9 locus identificado para las crisis de ausencias persistente esta en el cromosoma 8q. El signo importante de las crisis de ausencias es la falta de respuesta con arresto de la actividad del paciente. Las ausencias más frecuentes son aquellas que se manifiestan con automatismos oro fasciales. Únicamente un 10% de los pacientes tienen desconexiones puras. El fenotipo electroencefalográfico es de características conocidas y básicamente consiste en descargas de complejos de espiga onda lenta (fig 3 EEG de ausencias). De la misma forma que en la EMJ los hermanos de los casos propósitos de ausencias pueden presentar el fenotipo elecroencefalografico sin que esto signifique que presente el fenotipo clínico. La mayor parte de los pacientes es sensible al tratamiento con acido valproico o con ethosuximida sin embargo un 20 a 30% de los pacientes no van a responder a este medicamento. Lamotrigina es un medicamento que puede ser utilizado con resultados satisfactorios, Otras opciones como Levetirecetan pueden ser útiles. EPILEPSIA CON AUSENCIAS JUVENILES (EAJ): Son menos frecuentes que las ausencias clásicas de la niñez, representan el 2% de las epilepsias generalizadas primarias. La edad promedio de aparición es alrededor de los 13 años con edad de inicio entre los 7 y 17 años. Los dos sexos se afectan de manera igual. Se ha comprobado una mayor incidencia de epilepsia en los familiares de los pacientes. Se ha comprobado un defecto molecular en el gen GRIK1 localizado en los cromosomas 21q,22q. Los pacientes son clínicamente normales y los episodios de ausencias son menos frecuentes y de mayor duración (15 ) que los de las ausencias de la niñez y menos automatismos. El status epiléptico de ausencias es común (Fig EEG Srta Nieto). Crisis tónico clónicas al despertar pueden verse en aproximadamente el 80% de los pacientes. Crisis mioclónicas en cerca del 15%

10 Página10 El EEG es usualmente normal en su actividad de fondo. Descargas ictales e interictales de espiga onda lenta generalizadas, en la banda de 3.5 a 4 cps con acentuación frontal puedes ser desencadenadas fácilmente con la hiperventilación y deprivación de sueño. Fotosensibilidad es inusual. El tratamiento se lo realiza con VPA que es la droga de elección en el 80% de casos. Levetiracetam puede ser efectivo. Otros tratamiento incluyen lamotrigine o ethosuximide.el pronóstico puede ser menos favorable que el de las ausencias de la niñez. EPILEPSIA BENIGNA DE LA INFANCIA CON ESPIGAS CENTROTEMPORALES (Epilepsia Rolándica): Es uno de los síndromes epilépticos más frecuentes en la niñez 20% de los niños entre 5 y 15 años de edad. Se caracteriza por crisis esencialmente en sueño con crisis motoras de una mitad de la cara asociadas a arresto de lenguaje y que en ocasiones terminan en crisis generalizadas. Se presenta con mayor frecuencia en niños que en niñas. El EEG es característico y demuestra espigas de gran amplitud seguidas de ondas lentas y localizadas en las dos regiones centro temporales (Fig EEG epilepsia Rolandica) La epilepsia Rolándica se considera de origen genético. Las anormalidades del EEG son frecuentes en los familiares de los pacientes cerca del 30% de ellos pueden presentarlos y el 15% de los familiares pueden tener crisis rolándicas. Se propone un mecanismo de herencia autosómico dominante con penetrancia edad dependiente para el fenotipo electroencefalografico, sin embargo el hecho de que un niño que presente espigas centro temporales pueda presentar el fenotipo clínico dependen de una variedad de factores hereditarios por lo que la herencia es multifactorial. Dos locus han sido ligados a las regiones de los cromosomas 15q,14q. CONCLUCIONES: No hay duda que cada vez se describen más defectos moleculares genéticos en las epilepsias especialmente primarias generalizadas. Es importante conocer estas epilepsias ya que deberemos contestar las inquietudes de los pacientes y familiares sobre

11 Página11 la posibilidad de heredad este tipo de epilepsia. El consejo genético deberá recibirse por parte de los pacientes especialmente si se tratan de epilepsias con clara herencia monogénica o Mendeliana. El tratamiento exitoso del síndrome epiléptico dependerá de su correcta identificación. De todas formas hay que dejar claro que la mayoría de las epilepsias especialmente secundarias no tienen un riesgo de herencia. Se recomienda leer los siguientes enlaces: Mak, Julie. Genetics of Epilepsy-Advanced. WWW Document. 08/2001. Available at: Mak, Julie. Genetics of Epilepsy-Basic. WWW Document. 08/2001. Available at: New Clues to the Genetics of Epilepsy 01/2005. Epilepsy.com. Available at: