Departamento de Cirugía. Pontificia Universidad Javera. Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.) 2

Transcripción

1 Artículo de Investigación DESARROLLO DE UN MODELO PARA LA PREDICCIÓN DE COLEDOCOLITIASIS: Análisis e impacto de la discriminación de riesgo en el uso de recursos Domínguez Luis Carlos 1, Niño Nelson 1, Rubio Oscar 1, Valdivieso Eduardo 1, Rugeles Saúl 1, Sanabria Álvaro 2 RESUMEN Introducción: La predicción de coledocolitiasis en pacientes con colelitiasis continúa siendo debatible. El objetivo de este estudio es diseñar un instrumento para la evaluación preoperatoria de pacientes con colelitiasis en riesgo de coledocolitiasis y determinar su impacto en el uso de recursos diagnósticos. Materiales: Pacientes con colelitiasis- colecistitis aguda admitidos de urgencia. Análisis uni y multivariado de factores predictivos de coledocolitiasis. Determinación de Odds Ratio (OR) con Intervalos de confianza 95% (IC95%) p<0.05. Construcción de un instrumento para la evaluación clínica y validación en una cohorte diferente. Evaluación de costos directos del modelo en uso de recursos diagnósticos. Comparación del modelo con otros disponibles en la literatura. Resultados: Cohorte prospectiva de 840 pacientes. Tasa de coledocolitiasis 11.9%. Factores independientes identificados: ictericia, diámetro colédoco>7mm, ALT, bilirrubina total. Escala evaluación 0-16 puntos con discriminación de umbrales de riesgo bajo, medio y alto; área bajo curva ROC Validación prospectiva en cohorte 187 pacientes (área ROC: 0.87 p<0.001). Con el modelo se demuestra un impacto directo en uso de recursos según diferentes umbrales. El modelo ofrece mejor discriminación que otros identificados. Conclusión: La predicción de coledocolitiasis debe involucrar una regla objetiva y la determinación de umbrales de riesgo, especialmente entre el grupo de bajo y mediano riesgo. Este enfoque permite el uso racional y eficiente de recursos diagnósticos. Palabras clave: Riesgo, coledocolitiasis, umbrales, costos, predicción. 1 Departamento de Cirugía. Pontificia Universidad Javera. Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.) 2 Grupo de Patología Quirúrgica Universidad de la Sabana (Chía, Col.) 160

2 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... ABSTRACT Introduction: Prediction of choledocholithiasis continues been debatable. The aim of this study is to design an instrument for the evaluation of patients in risk of choledocholithiasis due cholelithiasis and to determinate the impact in the use of diagnostic resources. Materials: Patients with acute cholecystitis admitted in emergency setting. Single and multivariate analysis of predictive factors to determinate Odds Ratio (OR), with confidence Intervals of 95% (CI 95%), p<0.05. Development of an instrument for the prediction and prospective validation in other population with similar characteristics. Evaluation of direct cost over diagnostic resources use and comparison with other models available on medical literature. Results: Prospective cohort of 840 patients. Choledocholithiasis rate 11.9%. Independent factors for choledocholithiasis: jaundice, diameter of biliary tract>7 mm, ALT and total bilirrubin. Development of a scale for the prediction of choledocholithiais, stratifying risk in low, intermediate and high groups. Area under ROC curve was Prospective validation in a cohort of 187 patients (ROC area 0.87 p<0.001). Direct impact on cost savings. The model exhibit a better performance that other similar identified on medical databases. Conclusion: Prediction of choledocholithiasis should be involved an objective prediction rule and the evaluation of thresholds, mainly for patients in low and intermediate risk. This approach conduces to the rational and efficient use of diagnostic resources. Key words: Risk, prediction, choledocholithiasis, thresholds, cost. INTRODUCCIÓN Contexto global La colecistitis aguda calculosa es la segunda patología abdominal manejada por los cirujanos en los servicios de urgencias después de la apendicitis aguda. Aproximadamente 10% de los cálculos de la vesícula migran al colédoco 1,2. En los pacientes con colecistitis y colelitiasis, la presencia de coledocolitiasis se puede predecir mediante el uso de modelos que incluyen variables clínicas, bioquímicas (pruebas de función hepática) e imaginológicas (ecografía hepatobiliar), con una exactitud diagnóstica variable que oscila entre 72 a 92%, según el modelo. 3,4 El objetivo de la predicción es guiar al clínico respecto al uso de herramientas diagnósticas como colangiorresonancia magnética (CRMN), colangiografía intraoperatoria (CIO) y otras simultáneamente terapéuticas como la colangiopancreatografía retrograda endoscópica (CPRE). Varios de los modelos vigentes presentan debilidades en su diseño, relacionadas con la heterogeneidad de las características operativas de las variables incluidas, cómo se determinaron los puntos de corte para cada una de ellas, las características operativas globales del modelo y su capacidad de discriminación Además, la mayoría de estos modelos estratifican el riesgo de coledocolitiasis de manera dicotómica (presencia o ausencia de coledocolitiasis) utilizando umbrales de riesgo establecidos de manera subjetiva (p. ej. menor de 5% y mayor de 50%, respectivamente) excluyendo a una gran cantidad de pacientes considerados de riesgo intermedio. Así mismo, la estratificación determina el uso de métodos diagnósticos, cuyas características operativas varían de acuerdo al riesgo de coledocolitiasis, sin que exista un análisis profundo que permita determinar el mejor uso de recursos diagnósticos. 9,13 Se acepta que un buen 161

3 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro modelo predictivo debe discriminar los pacientes para asegurar el uso racional de los recursos, además de considerar la disponibilidad local de recursos y la experiencia propia de cada centro. Antecedentes en el Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.) Desde 2006 el Hospital Universitario San Ignacio estableció un protocolo para la predicción de coledocolitiasis en pacientes con colelitiasis que involucra la presencia de una o más variables clínicas (criterio clínico: ictericia, colangitis, pancreatitis), una o más variables bioquímicas (criterio bioquímico: bilirrubina total (BT) >1,5 mg/dl, aumento mayor de 1.5 veces de la alanino aminotransferasa (ALT) o de la aspartato aminotransferasa (AST), y de la fosfatasa alcalina (FA) por encima del valor normal) y la dilatación del colédoco por ecografía (criterio ecográfico: diámetro >6 mm ). Este protocolo fue diseñado a partir de la evidencia científica disponible en la literatura biomédica, la experiencia local, la disponibilidad de recursos diagnósticos para la fecha de construcción e implementación y el consenso entre cirujanos y gastroenterólogos. A partir de estas variables los pacientes son clasificados en alto riesgo de coledocolitiasis cuando presentan los tres criterios (clínico + bioquímico + ecográfico). Según una evaluación institucional del funcionamiento del modelo estos pacientes exhiben una probabilidad de coledocolitiasis del 54.3%. Aquellos con dos criterios positivos diferentes al clínico (ecográfico + bioquímico) se consideran en riesgo medio y los que presentan solo un criterio (clínico o bioquímico o ecográfico) son considerados de bajo riesgo. Quienes se clasifican en riesgo medio presentan una tasa de coledocolitiasis del 20.1% y los de bajo riesgo del 3.8%. Los pacientes sin criterios positivos son considerados como normales, aunque presentan una probabilidad de coledocolitiasis del 0.89%. De acuerdo al protocolo, los pacientes de alto riesgo deben ser sometidos a CPRE y a esfinterotomía endoscópica y extracción de cálculos, los de riesgo medio a CRMN o CPRE y los de bajo riesgo a CIO, CRMN u observación a criterio del cirujano. En los casos fallidos de tratamiento por CPRE se realiza exploración abierta de la vía biliar con extracción de los cálculos. De acuerdo a una evaluación interina, se suscitan varios interrogantes respecto al funcionamiento del modelo: 1. Los puntos de corte para variables continuas están basados en determinaciones no objetivas. El peso de todos los factores implicados en el modelo es igual. 2. Aunque el rendimiento global del modelo exhibe una curva de características operativas del receptor (Receiver Operative Characteristics Curve [ROC]) aceptable para el diagnóstico global de coledocolitiasis (0.85), su rendimiento discriminativo no es óptimo, especialmente para los grupos de mediano y bajo riesgo. En estos grupos la probabilidad de coledocolitiasis es del 20.1% y del 3.8%, respectivamente, lo cual conduce al uso ineficiente de algunos medios diagnósticos; explicación que puede encontrarse en la ausencia de umbrales de riesgo claramente establecidos. El costo global de diagnostico en este esquema es de millones de pesos. 3. El uso de estrategias como la CPRE demuestra una positividad del 67.7% en el grupo de alto riesgo, sin embargo en el grupo de riesgo medio su positividad es inferior al 20%. La tasa global de complicaciones asociadas este procedimiento es del 2.2%, lo cual la hace injustificable en el escenario intermedio, especialmente frente a la disponibilidad de herramientas no invasivas. 162

4 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo El uso de CRMN es liberal en los todos los grupos de riesgo, especialmente en el intermedio y bajo. En el grupo de riesgo intermedio uno de cada 5 sujetos (20%) tiene un resultado positivo y en el de bajo riesgo la tasa de positividad cae al 2.2%. Igualmente, dada una probabilidad pretest del 54.3% de coledocolitiasis en el grupo de riesgo alto, el 22.2% de los sujetos en este grupo son llevados previamente a una CRMN lo cual supone el uso innecesario de este método en estos pacientes. El desenlace que supone el uso no óptimo de recursos impacta negativamente en los costos directos de diagnóstico. 5. El uso de CIO en el grupo de bajo riesgo es mínimo y se relaciona hipotéticamente con fallas en la adherencia al protocolo, por esta razón la mayoría de los pacientes son sometidos a observación y en ellos se demuestra coledocolitiasis residual menor al 0.05% (a un mes de seguimiento), situación que indica que la observación clínica podría ser una herramienta válida en este grupo de pacientes. 6. Parte de las hipótesis relacionadas con el uso no óptimo de recursos se relacionan con umbrales de riesgo que no involucran puntos de corte adecuados. Si bien el rendimiento global del modelo es adecuado, su capacidad de discriminación, en especial para diferenciar al riesgo bajo del medio podría ser optimizada. De acuerdo al contexto universal que define varios de los problemas asociados a la predicción de coledocolitiasis, y a los interrogantes identificados con el uso del modelo adoptado en el Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.), el objetivo de este estudio consiste en determinar las variables predictivas de coledocolitiasis en pacientes que consultan a un servicio de urgencias con diagnóstico de colecistitis-colelitiasis y a partir de estas, desarrollar una regla de predicción clínica que permita estratificar los pacientes por nivel de riesgo y permita evaluar su aplicación como un método para garantizar un uso más racional de los recursos diagnósticos de cara al mejoramiento institucional. MATERIALES Y MÉTODOS El objetivo general del estudio consistió en evaluar el uso de una regla de predicción clínica como método de discriminación del riesgo de coledocolitiasis en pacientes con colecistitis-colelitiasis y determinar su impacto en el uso de recursos diagnósticos. Para tal fin se diseñó una regla de predicción clínica utilizando variables clínicas, bioquímicas y de imágenes a partir de los exámenes de rutina que se realizan en los pacientes con colecistitis-colelitiasis. Posteriormente se construyó un instrumento (modelo) para la evaluación clínica de coledocolitiasis y se determinaron diferentes niveles de riesgo de coledocolitiasis basado en los resultados del mismo. Este modelo fue validado en otra población con similares criterios de inclusión a los de la primera cohorte. Finalmente se realizó una simulación del uso del instrumento y se determinó su efecto sobre el uso de recursos diagnósticos. Este modelo fue comparado con otros similares disponibles en la literatura biomédica. Para tal fin, la hipótesis alterna de esta investigación indica que la utilización de una regla de predicción clínica para coledocolitiasis disminuye el gasto en métodos diagnósticos en pacientes con colecistitis-colelitiasis que consultan al servicio de urgencias conduciendo al uso eficiente y racional de los recursos. (Hipótesis a una cola) Población Todos los pacientes que ingresaron al servicio de urgencias del Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.) entre enero de 2007 y enero de 2009 con diagnostico de colecistitis-colelitiasis confirmado 163

5 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro por ecografía hepatobiliar fueron incluidos en este estudio de manera prospectiva. Se excluyeron los pacientes remitidos de otros hospitales, con embarazo, con diagnóstico de coledocolitiasis o tumores hepatobiliares confirmado por imágenes, historia de pancreatitis de más de 72 horas antes del ingreso y con datos incompletos. Los pacientes fueron evaluados al ingreso de manera estándar por el residente de cirugía, determinando la presencia de variables clínicas (ictericia, colangitis o pancreatitis), bioquímicas (bilirrubina total y directa, fosfatasa alcalina, enzimas hepáticas (ALT y AST)) e imaginológicas (ecografía hepatobiliar con determinación del diámetro del colédoco) las cuales se registraron de manera estructurada en la historia clínica. Simultáneamente, se recolectó información del uso de recursos diagnósticos en todos los pacientes. Para cada recurso diagnóstico se asigno un valor promedio estándar de acuerdo a las tarifas aprobadas en la institución siguiendo la perspectiva del pagador, usando los precios referencia del manual de procedimientos del sistema general de seguridad social en salud. Se utilizaron pesos colombianos. Método de análisis Para el análisis estadístico se utilizó el programa Stata 9.0. Las variables independientes fueron las variables clínicas, bioquímicas o de imágenes y el desenlace fue la presencia de coledocolitiasis confirmada por CPRE o exploración quirúrgica de la vía biliar. La información obtenida se presenta en gráficos y tablas de frecuencias. Las variables categóricas se presentan como proporciones y las variables continuas como promedio y desviación estándar o medianas. La comparación entre variables categóricas se realizó con la prueba de Chi cuadrado. La comparación entre variables continuas con distribución normal se estableció mediante la prueba t de student. Para todos las pruebas, se considero estadísticamente significativo un valor de p<0.05. Posteriormente para cada una de las variables independientes continuas se calculó área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristics), con el fin de determinar el mejor punto de corte. Luego se realizó un análisis multivariado de regresión logística tipo backward para identificar los factores estadísticamente significativas asociados al desenlace, usando criterios estadísticos (p<0.05) y clínicos (variables de uso común en los servicios de urgencias), incluyendo las interacciones entre variables clínicas, bioquímicas y de imágenes. Para cada una de estas variables se calculo el Odds Ratio (OR) con intervalo de confianza del 95%. Con estas variables se construyó una regla de predicción clínica, usando el valor del OR redondeado a la unidad más cercana. Una vez construida, se determinó el riesgo de coledocolitiasis de acuerdo a los valores aceptados en la literatura a considerar para riesgo bajo, intermedio y alto y se estableció que tipo de procedimiento diagnóstico debería utilizarse para cada nivel de riesgo. La regla de predicción clínica se validó en una nueva población de pacientes con iguales criterios de inclusión que asistieron al servicio de urgencias del Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col), reclutados de manera prospectiva durante un período de tres meses (junio-agosto de 2009). En la población inicial y en la población de validación se estableció el riesgo global y discriminado de coledocolitiasis, y el área bajo la curva (ROC). Ambas curvas se compararon estadísticamente (p<0.05). Posteriormente, el modelo de predicción se comparó con otros disponibles en la literatura biomédica. Los criterios de inclusión para la selección de los modelos incluidos en la comparación fueron: 1) inclusión de variables clínicas (ictericia, pancreatitis, colangitis); 2) inclusión de variables bioquímicas para la predicción 164

6 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... (BT, AST, ALT, FA); 3) inclusión de variables ecográficas para la predicción (diámetro de la vía biliar por ecografía) y, 4) desarrollo del modelo mediante análisis multivariado. Se excluyeron modelos que presentaran: 1) análisis univariado únicamente; 2) inclusión de otros factores clínicos (coluria, acolia) o bioquímicos (GGTP, 5N, albumina, amilasa, lipasa); 3) inclusión de otros factores por imágenes (uso de CRMN, CIO, ultrasonografía endoscópica USE- para la predicción). Los diferentes modelos fueron comparados con el modelo propuesto en su capacidad de diagnóstico global (curva ROC) y en su forma de discriminación por niveles conducentes al uso de recursos diagnósticos. Para el primer caso se utilizaron los puntos de corte absolutos propuestos por los autores y se generaron curvas ROC comparativas, sin embargo para permitir una evaluación adicional se estableció una nueva curva ROC comparativa en la que se consideraron todos los posibles puntos de corte (no absolutos) dependiendo del número de factores incluidos en cada modelo. Cada modelo fue aplicado a la cohorte inicial de este estudio para evaluar su rendimiento en los aspectos descritos. Para el cálculo del valor de los recursos diagnósticos utilizados, se usaron los datos de uso de recursos multiplicados por el valor estándar. Se realizaron dos análisis económicos diferentes que involucraron únicamente los costos directos del diagnóstico. El primero para evaluar el uso de recursos de acuerdo a diferentes umbrales de riesgo y el segundo evaluando comparativamente el modelo con otros disponibles en la literatura. Para estos análisis se considero el uso de CPRE en el nivel de riesgo alto, de CRMN para el riesgo bajo y de CIO u observación en el riesgo bajo. Se construyó una tabla de costos con los resultados de la regla de predicción clínica utilizando el programa Excel (Microsoft), utilizando como variable final el gasto en recursos diagnósticos. RESULTADOS Durante el periodo definido se evaluaron 1160 pacientes, de los cuales 840 cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. El 61.9% de los pacientes fueron mujeres y la edad media fue de 49 años. La frecuencia global de coledocolitiasis fue de La figura 1 muestra los resultados de los análisis de curva ROC para las diferentes variables. Los limites escogidos fueron bilirrubina total>2,0 mg/ dl, ALT y AST 1,5 veces su valor normal, fosfatasa alcalina sobre el nivel normal y diámetro del colédoco > 7 mm, basados en la mejor sensibilidad y especificidad posible. El resultado del análisis multivariado se muestra en la tabla 1. Ninguna de las interacciones probadas fue mantenida en el modelo. El valor del R2 para este modelo fue de 0.33 y el área bajo la curva ROC para el modelo predictivo fue de 0.86 CI 95% ( ). Con estos datos se construyó una escala así: (ictericia*3) + (pancreatitis*1) + (diámetro del colédoco >7mm*4) + (bilirrubina total> 2mg/ dl*3) + (fosfatasa alcalina>126*1)+ (AST>90*1)+ (ALT>108*3), considerando 1 si supera el límite y 0 si no lo supera, con un valor probable de 0 a 16 (tabla 2). El valor del área bajo la curva ROC fue de 0.87 CI 95% ( ). La escala fue validada en una nueva población de 187 sujetos reclutada de forma prospectiva. La edad promedio 49.5 años. 61% fueron mujeres. La tasa global de coledocolitiasis fue de 14. 4%. La tabla 3 muestra la comparación entre la población inicial y la población de validación. El área bajo la curva fue La comparación entre las curvas ROC se presenta en la figura 2 (población original: 0.87; población validación 0.88, p<0.0001). 165

7 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro Figura 1. Área bajo la curva ROC 166

8 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... Figura 2. Comparación entre la curvas ROC población inicial y población de validación. (p<0.001). Tabla 1. Análisis multivariado de las variables predictivas de coledocolitiasis Variable OR (IC 95%) Edad 1.01 ( ) Ictericia 2.90 ( ) Pancreatitis 0.58 ( ) Diámetro del colédoco > 7 mm (US) 4.30 ( ) Bilirrubina total>2,0 mg/dl 2.43 ( ) Fosfatasa alcalina sobre el valor normal 1.40 ( ) AST >1,5 veces el valor normal 0.98 ( ) ALT >1,5 veces el valor normal 3.13 ( ) Tabla 2. Escala para la evaluación de coledocolitiasis en pacientes con colelitiasis Factor Points Vía biliar > 7mm 4 Ictericia 3 ALT 1.5 veces 3 BT > 2 mg/dl 2 AST 1.5 veces 1 Fosfatasa alcalina positiva 1 Pancreatitis 1 Edad mayor de 55 años 1 Total 16 Tabla 3. Validación escala Comparación interpoblacional Población 1 (original) Población 2 (validación) Riesgo No. Coledocolitiasis No. Coledocolitiasis Normal (0.8%) 61 0 Bajo (6.15%) 57 4 (7%) Medio (24.3%) (29.8%) Alto (59.3%) 12 6 (50%) Total (11.9%) (14.4%) 167

9 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro Tabla 4. Costo del uso de pruebas diagnósticas en diferentes escenarios de riesgo bajo y medio Umbral de bajo riesgo para coledocolitiasis 4.0% 6.5% 8.5% Normal # 370 Casos 3 # 370 Casos 3 # 370 Casos 3 Bajo Intermedio Ato Costo total Figura puntos (umbral riesgo bajo 4%, intermedio 20%) Figura puntos (umbral riesgo bajo 6,5%, intermedio 32%) 168

10 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... Figura puntos (umbral riesgo bajo 8.5%, intermedio 32.5%) Con estos resultados se definieron cuatro categorías que permiten discriminar los puntos de corte (umbrales) entre los diferentes grupos de riesgo así: puntaje 0, normal (riesgo de coledocolitiasis 0.8%); puntaje 1-5: riesgo bajo 4%, puntaje 6-12, riesgo intermedio (24.4%); puntaje 13-16, riesgo alto (59.3%). Se ejecutó un nuevo análisis manteniendo el nivel alto de riesgo igual, pero modificando los puntos de corte entre el riesgo bajo y medio (figura 3). Cuando se aumento el número de puntos de 1-7 la tasa de coledocolitiasis en el riesgo bajo aumentó a 6.5% y la del riesgo medio a 32% (figura 4); cuando se aumento el número de puntos en el riesgo bajo de 1-8 la tasa de coledocolitiasis en el riesgo bajo aumento a 8.5% y la del riesgo medio aumento a 32.5% (figura 5). Figuras 6. Comparación entre curvas ROC según puntos de corte absolutos y múltiples puntos de corte propuesto en los modelos. a. ROC análisis utilizando los puntos de corte absolutos propuestos por los autores. De acuerdo con los hallazgos de igual efectividad entre las intervenciones, el análisis puede considerarse como uno de minimización de costos. En los tres escenarios diferentes (punto de corte 1-5, punto de corte 1-7 y punto de corte 1-8 para el riesgo bajo) en todos los casos se utilizó como estrategia diagnóstica CPRE para el riesgo alto, CRMN para el intermedio y observación clínica para el bajo. Los valores de los métodos diagnósticos usados fueron (en pesos colombianos): CIO: $48.000, CRMN: $ ; CPRE diagnóstica $ Estos b. ROC análisis utilizando todos los puntos de corte de cada modelo. 169

11 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro Tabla 5. Características generales de los modelos incluídos para la comparación Autor/año Paìs Objetivos Modelo Diseño/anàlisis Asignaciòn Riesgo Barkun, et al. (1994) (7) Canada Determinar los factores predictivos de coledocolitiasis diagnosticados por CPRE en pacientes llevados a CL Edad mayor de 55 años, BT mayor a 30 mmoles, VB x ecografía mayor a 6 mm Recolección retrospectiva 106 pacientes. Validación prospectiva 49 pacientes. Multivariada CPRE CL Bajo, medio y alto. Tasa coledocolitiasis 94% si todos los factores son positivos, 8% si todos son negativos Debilidades No descripción de herramientas diagnosticas en nivel medio Houdart et al. (1995) (8) Francia Identificar factores predictivos no invasivos de coledocolitiasis en riesgo bajo y muy bajo Anormal AST/ALT, ictericia, VB mayor de 8 mm Recolección retrospectiva 503 pacientes, validación prospectiva 273 pacientes. Multivariado Colecistectomia Bajo y alto riesgo 17% No descripción de nivel medio Sgourakis et.al (2005) (21) Sheen et. al (2008) (22) Stain et al (1994) (23) Grecia UK USA Identificación de factores predictivos de coledocolitiasis Determinar factores clínicos y paraclínicos de coledocolitiasis en pacientes llevados a CL + CIO Analizar el valor de las pruebas diagnosticas en pacientes con coledocolitiasis llevados a CL Diámetro vía biliar > 10 mm, bilirrubina total 2 veces Valor normal, AST 2 veces valor normal, Fosfatasa alcalina 2 veces valor normal Fosfatasa alcalina mayor de 350 U/L, colangitis Fosfatasa alcalina bilirrubina total 2 veces el valor normal Recolección retrospectiva en 294 pacientes. Validación prospectiva en 97 pacientes. Multivariado Prospectivo en 988 pacientes. Multivariado Recolección retrospectiva en 660 pacientes. Multivariado Colecistectomia CL+ CIO Colecistectomìa Bajo y alto riesgo Bajo y alto riesgo Bajo y alto riesgo 14% 10% 6.2% No descripción de nivel intermedio. No descripción de herramientas diagnosticas. No descripción de umbrales de riesgo. No descripción de herramientas diagnósticas en riesgo medio. CPRE: Colangiopancreatografía Retrograda Endoscopíca, CL: Colecistectomía laparoscópica, CIO: colangiografía intraopratoria, AST: aspartato amino transferasa, ALT: alanino amino transferasa, BT: bilirrubina total. VB: vía biliar. 170

12 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... Modelo Sensibilidad Especificidad LR+ LR- VPP VPN Houdart (8) Sgourakis (21) Sheen (22) Barkun (7)* Stain (23) Hospital San Ignacio Tabla 6. Características operativas de los modelos predictivos de coledocolitiasis 0.35 ( ) 0.98 ( ) 0.02 ( ) 0.99 (0.99-1) ( ) 3.97 ( ) Area bajo curva ROC 0.66 ( ) 0.65 ( ) 0.92 ( ) ( ) 0.33 ( ) 0.89 ( ) ( ) 1 (0.99-1) Inf ( ) ( ) ( ) 0.95 ( ) 6.01 ( ) * 0.74 ( ) 0.43 ( ) 0.91 ( ) LR: likelihood ratio, VPP: valor predictive positivo, VPN: Valor predictive negativo, ROC: receptor operative characteristics. *Mas de dos puntos de corte no es posible calcular sensibilidad, especificidad, VPP, VPN, LR * Tabla 7. Evaluación económica de diferentes modelos predictivos de acuerdo a niveles de riesgo Modelo Houdart (8) Barkun (7) Stain (23) Sheen (22) Sgourakis (21) HUSI Umbral de riesgo Nivel de Pacientes Herramienta propuesto por los diagnostica según Costo medio Costo total riesgo autores # Coledocolitiasis recomendaciones Alto >39% (62.9%) de CPRE ASGE 336,000 18,144,000 Medio 1-39% (12.6%) MRCP 488, ,672,000 Bajo <1% (1.1%) Observación 0 0 Alto >50% (15.6%) CPRE 336,000 94,752,000 Medio 20-50% (8.6%) MRCP 488, ,736,000 Bajo <19% 36 5 (13.6%) CIO 48,000 1,728,000 Alto >55% (43%) CPRE 336,000 21,840,000 Medio ND (28.6%) MRCP 488,000 66,368,000 Bajo ND (4.2%) Observación 0 0 Alto ND 4 2 (50%) CPRE 336,000 1,344,000 Medio ND (51.9%) MRCP 488,000 25,376,000 Bajo ND (8.2%) CIO 48,000 37,632,000 Alto ND 6 2 (33.3%) CPRE 336,000 2,016,000 Medio ND (26.8%) MRCP 488, ,472,000 Bajo ND (2.4%) Observación 0 0 Alto >50% (59.3%) CPRE 336,000 19,824,000 Medio 6-49% (25%) MRCP 488,000 93,696,000 Bajo <5% (1.8%) Observación

13 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro se dividieron para cada grupo de riesgo según lo especificado en la regla de predicción. La tabla 4 muestra la distribución de los costos en métodos diagnósticos según el modelo utilizado en la actualidad y el modelo construido en este estudio de acuerdo a las tres diferentes probabilidades riesgo bajo (4%, 6.5% u 8.5%). Comparativamente con los costos utilizados en la actualidad, cuando se asume una estrategia de observación clínica para pacientes en riesgo bajo con probabilidad del 8.5% de coledocolitiasis (1-8 puntos), utilizando de forma sistemática y rutinaria la CPRE en el riesgo alto, la CRMN en el intermedio, el costo de diagnostico es de $ y el ahorro en métodos diagnósticos de $ Esta tendencia se mantiene utilizando la misma estrategia con una probabilidad en el riesgo bajo de coledocolitiasis del 6.5% en la medida que se concentra un numero mayor de pacientes en el riesgo medio (32%). Finalmente el modelo se comparó con 5 modelos disponibles en la literatura que cumplieron los criterios de inclusión. Las características de estos modelos se presentan en la tabla 5. Las características operativas de los modelos se describen en la tabla 6. La mejor área bajo la curva se encuentra con el uso del modelo propuesto por el Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.), cuando se compara el area bajo la curva absoluta (ROC) propuesta por los autores, y el área bajo la curva de acuerdo a diferentes puntos de corte (figura 6). El uso de recursos, utilizando las estrategias propuestas de acuerdo al nivel de riesgo, muestra una optimización en el riesgo medio cuando se utiliza nuestro modelo $ (tabla 7). DISCUSIÓN Los modelos existentes para la predicción de la coledocolitiasis continúan siendo debatidos en la literatura. La mayoría de ellos muestran buen desempeño, pero los recursos humanos y tecnológicos disponibles, la experiencia de los cirujanos y la prevalencia de coledocolitiasis hacen difícil la aplicación universal de los mismos. 5-10,12-14 En este contexto, el uso racional de recursos diagnósticos durante el periodo preoperatorio resulta ser una necesidad y hasta el momento no existe claridad acerca de sus indicaciones. Las guías actuales de la ASGE (Asociación Americana de Cirujanos Gastroenterologos) 15 indican que los hallazgos de la ecografía con dilatación de la vía biliar extra hepática, le presencia clínica de colangitis y el aumento de la bilirrubina total> 4 mg/dl son predictores fuertes de coledocolitiasis, seguidos por la elevación de las enzimas hepáticas, la edad superior a 55 años y la presencia de pancreatitis, considerados moderados. Sin embargo, existen pocos modelos que especifiquen el uso práctico de estos predictores y algunos de ellos adolecen de debilidades entre las que se encuentran errores de metodología y de aplicabilidad clínica. En primer lugar la determinación de las variables consideradas predictores fuertes, ha sido determinada con métodos de análisis multivariado, que sin embargo, no son claros en ofrecer información acerca de la forma cómo se obtuvieron los puntos de corte (mayor o menor de 4 mg/dl), cuál es el peso global de la variable en el modelo predictivo (equivalente al OR) y si existe interacción entre ellas (es igualmente predictor tener ictericia y dilatación de la vía biliar de manera independiente que tenerlas juntas). Estos elementos introducen sesgo y debilitan la capacidad predictiva del modelo. De otro lado, la mayoría de modelos existentes, hacen una clasificación dicotómica (tener o no tener riesgo de coledocolitiasis, o tener riesgo alto o bajo) basados en la frecuencia esperada de coledocolitiasis, sin aportar información al respecto de cómo se establecieron estos umbrales y que ocurre con el grupo de pacientes que quedan en un riesgo medio, no considerado usualmente. 16 Tampoco se suelen asociar informaciones acerca de la conducta que 172

14 Desarrollo de un modelo para la predicción de coledocolitiasis: análisis e impacto de la discriminación de riesgo... se debe tomar y el efecto que esta conducta tenga sobre los costos de las estrategias diagnósticas. Finalmente, la forma de presentación suele hacerse con los coeficientes de la regresión, y sin pensar en la aplicabilidad clínica de dichas ecuaciones. 16 Así, como una forma de sobrepasar estas debilidades y de cara a la evaluación interina del modelo de predicción que viene siendo utilizado por el Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Col.), fue que se decidió diseñar una regla de predicción clínica. La función de las reglas de predicción clínica son hacer uniforme y objetiva la evaluación de las diferentes características de una condición, establecer niveles de riesgo (discriminar) y establecer conductas basadas en sus resultados En el contexto de la economía de la salud, también ofrecen utilidad como una forma de realizar un uso racional de los recursos, tratando de obtener el mejor desempeño para cada prueba que se utilice. Este análisis mostró que individualmente, las características operativas de las variables clínicas, bioquímicas y de imágenes, son pobres. No obstante, cuando ellas son combinadas en un modelo, su desempeño mejora de manera ostensible, al igual que su capacidad discriminativa. Bajo nuestro modelo tradicional, el riesgo se determina utilizando una opción sumatoria, donde la presencia o ausencia de una de las variables por cada categoría (clínica, bioquímica o de imágenes) establece el riesgo potencial de coledocolitiasis. Sin embargo, esta opción, considera que la presencia de una variable tiene el mismo riesgo que la de varias en la misma categoría, lo cual sesga el resultado. Es claro que tener ictericia junto con colangitis, no tiene el mismo peso que tener cada una de ellas de manera individual. Lo mismo se puede asumir entre categorías, esto es, tener ictericia y aumento de las bilirrubinas no es igual que tener ictericia y aumento de la fosfatasa alcalina. El modelo tradicional ofrece una buena capacidad predictiva de acuerdo al valor del área bajo la curva ROC, pero su capacidad de discriminación se ve comprometida. Si se acepta que para cada nivel debe tomarse una conducta diagnóstica (de acuerdo a las guías de la ASGE, pacientes de bajo riesgo (riesgo de coledocolitiasis <10%) deben ser sometidos colangiografía intraoperatoria; mediano riesgo (10-50%) deben llevarse a endosonografía endoscópica, CRMN, CPRE o exploración laparoscópica de la vía biliar) y alto riesgo (>50%) deben someterse a una CPRE, la perdida de la capacidad discriminativa redunda en un uso inadecuado de recursos, como indica la evaluación de nuestro modelo actual. De otro lado, la creación de grupos de riesgo, permite que los exámenes diagnósticos tengan una mayor capacidad predictiva en cada uno de ellos, dado que la prevalencia por grupo se mantiene dentro de rangos aceptables, que hacen que los valores predictivos sean lo suficientemente altos como para tomar una conducta terapéutica. Por ejemplo, para el caso de los pacientes de bajo riesgo, donde la probabilidad de coledocolitiasis es mínima, el uso de exámenes diagnósticos de alta sensibilidad y costos no ofrecen ventajas clínicas pues la probabilidad postest después de aplicar el examen se mantendrá relativamente baja sin que logren sobrepasar el umbral terapéutico, haciendo su uso poco eficiente. Los resultados de disminución del uso de recursos, cercano a los 28 millones de pesos, ocurre por una mejor discriminación de los pacientes entre los grupos de bajo y riesgo medio, en donde consideramos que los cirujanos, y en general los clínicos que se enfrentan a este tipo de pacientes, deben definir con claridad cual es el limite mínimo (umbral) que están dispuestos a asumir para admitir cálculos residuales o al mismo tiempo para estudiar de forma sistemática a todos los pacientes, dado que todos pueden estar en una situación de riesgo. 173

15 Domínguez Luis Carlos, Niño Nelson, Rubio Oscar, Valdivieso Eduardo, Rugeles Saúl, Sanabria Álvaro Nosotros asumimos un ejercicio estadistico que involucra nuestra prevalencia de coledocolitiasis y al mismo tiempo nuestros recursos y experiencia. No obstante, bajo este análisis los grupos quirúrgicos deben establecer su propio análisis de costos y tecnología y adoptar una decisión individual. De acuerdo a este principio, el grupo intermedio de la estrategia antigua (dos variables) disminuye en su proporción, aumentando el número de pacientes en el grupo bajo, donde el examen diagnóstico recomendado es mucho más barato, sin aumentar significativamente la frecuencia esperada de coledocolitiasis (sin aumento del riesgo). Además, esta disminución hace que se usen menos CRMN, el cual es un examen altamente sensible pero de alto costo. Una reducción menos importante ocurre en el grupo de alto riesgo. De igual manera creemos que en este grupo (riesgo medio), la disminución en el número de pacientes, hace que la CPRE se evite como examen diagnostico y que los pacientes sometidos a los riesgos potenciales derivados de este procedimiento invasivo, sean también menores. Algunos costos que no fueron considerados en este análisis, como el efecto que tiene la toma de decisiones inmediatas en la estancia hospitalaria en los servicios de urgencias, la descongestión potencial de los servicios diagnósticos, y la disminución del riesgo de eventos adversos de los exámenes invasivos, pueden aumentar la diferencia de costos respecto a la estrategia tradicional. Incluso, es posible pensar que, dado el riesgo tan bajo de coledocolitiasis para el grupo normal y de bajo riesgo, estos dos grupos podrían agruparse en uno solo, sin uso de ningún recurso diagnóstico y con procedimientos terapéuticos a necesidad, pero esto debe evaluarse en un estudio específicamente diseñado para tal fin. Respecto al análisis comparativo de diversos modelos, este estudio pretende mostrar como el problema principal del enfoque de el paciente en riesgo de coledocolitiasis no depende de forma exclusiva de la identificación de factores predoctores que ofrecen resultados dicotómicos (tener o no tener riesgo), como se presenta en los modelos de Houdart, Sgourakis, Sheen y Stain, los cuales ofrecen curvas ROC variables, sino que depende de la distribución progresiva del riesgo que varia en función del numero de factores, pero mas allá, del peso relativo de cada variable como ha sido discutido previamente. En este contexto nuestro modelo ofrece una alternativa novedosa para enfrentar estos desafíos. Algunas debilidades del presente estudio se relacionan con la no inclusión de variables clínicas y bioquímicas que han demostrado ser útiles en otros estudios como la coluria, y la medición de gama glutamil transpeptidasa. 5,7,13,20 De otro lado, los resultados de este estudio deben validarse en una población diferente, debido al riesgo de sobreestimación del modelo que se tiene cuando se prueban los resultados en la misma población de origen. Otra debilidad se relaciona con el uso de una simulación en vez de los costos reales y del análisis de costos limitado al uso de los recursos diagnósticos sin considerar los efectos tardíos de la aplicación de la regla de predicción sobre los costos de procedimientos terapéuticos, que pueden subvalorar los resultados económicos aquí expuestos. En conclusión, la regla de predicción clínica propuesta ofrece una buena capacidad de predicción y discriminación del riesgo de coledocolitiasis, sin incurrir en costos extras de pruebas bioquímicas o de imágenes diferentes a las que se utilizan de rutina y representa un ahorro en el uso de recursos diagnósticos en los servicios de urgencias. CONFLICTO DE INTERÉS: Ninguno reportado. 174

16 Polimorfismo c 3435 t del gen abcb1 (mdr1) en pacientes con epilepsia refractria en tres centros de referencia... REFERENCIAS 1. Shaffer EA. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: Freitas ML, Bell RL, Duffy AJ. Choledocholithiasis: evolving standards for diagnosis and management. World J Gastroenterol 2006; 12: Topal B, Fieuws S, Tomczyk K et al. Clinical models are inaccurate in predicting bile duct stones in situ for patients with gallbladder. Surg Endosc 2009; 23: Tse F, Barkun JS, Barkun AN. The elective evaluation of patients with suspected choledocholithiasis undergoing laparoscopic cholecystectomy. Gastrointest Endosc 2004; 60: Shiozawa S, Tsuchiya A, Kim DH et al. Useful predictive factors of common bile duct stones prior to laparoscopic cholecystectomy for gallstones. Hepatogastroenterology 2005; 52: Alponat A, Kum CK, Rajnakova A et al. Predictive factors for synchronous common bile duct stones in patients with cholelithiasis. Surg Endosc 1997; 11: Barkun AN, Barkun JS, Fried GM et al. Useful predictors of bile duct stones in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. McGill Gallstone Treatment Group. Ann Surg 1994; 220: Houdart R, Perniceni T, Darne B et al. Predicting common bile duct lithiasis: determination and prospective validation of a model predicting low risk. Am J Surg 1995; 170: Onken JE, Brazer SR, Eisen GM et al. Predicting the presence of choledocholithiasis in patients with symptomatic cholelithiasis. Am J Gastroenterol 1996; 91: Abboud PA, Malet PF, Berlin JA et al. Predictors of common bile duct stones prior to cholecystectomy: a meta-analysis. Gastrointest Endosc 1996; 44: Kama NA, Atli M, Doganay M et al. Practical recommendations for the prediction and management of common bile duct stones in patients with gallstones. Surg Endosc 2001; 15: Prat F, Meduri B, Ducot B et al. Prediction of common bile duct stones by noninvasive tests. Ann Surg 1999; 229: Yang MH, Chen TH, Wang SE et al. Biochemical predictors for absence of common bile duct stones in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 2008; 22: Saltzstein EC, Peacock JB, Thomas MD. Preoperative bilirubin, alkaline phosphatase and amylase levels as predictors of common duct stones. Surg Gynecol Obstet 1982; 154: Maple JT, Ben-Menachem T, Anderson MA et al. The role of endoscopy in the evaluation of suspected choledocholithiasis. Gastrointest Endosc 2010; 71: Grande M, Torquati A, Tucci G et al. Preoperative risk factors for common bile duct stones: defining the patient at high risk in the laparoscopic cholecystectomy era. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2004; 14: Toll DB, Janssen KJ, Vergouwe Y et al. Validation, updating and impact of clinical prediction rules: a review. J Clin Epidemiol 2008; 61: Reilly BM, Evans AT. Translating clinical research into clinical practice: impact of using prediction rules to make decisions. Ann Intern Med 2006; 144: Laupacis A, Sekar N, Stiell IG. Clinical prediction rules. A review and suggested modifications of methodological standards. JAMA 1997; 277: Wang CH, Mo LR, Lin RC et al. Rapid diagnosis of choledocholithiasis using biochemical tests in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Hepatogastroenterology 2001; 48: Sgourakis G., Dedemadi G., Stamatelopoulos A. et al Predictors of common bile duct lithiasis in laparoscopic era. World J Gastroenterol 2005 June 7;11(21): Sheen S. Asthana; A. Al-Mukhtar; M. Attia; G. J. Toogood Preoperative Determinants of Common Bile Duct Stones During Laparoscopic Cholecystectomy. Int J Clin Pract. 2008;62(11): Stain SC, Marsri LS, Froes ET, Sharma V, Parekh D.Laparoscopic cholecystectomy: laboratory predictors of choledocholithiasis. Am Surg Oct;60(10): Recibido: 23 de junio de 2011 Aceptado: 21 de julio de 2011 Correspondencia: ldominguez@javeriana.edu.co 175