CARBOXIMALTOSA FÉRRICA 1 FERINJECT?

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1 CARBOXIMALTOSA FÉRRICA 1 FERINJECT? (Uriach) ANEMIA FERROPÉNICA La anemia es un síndrome clínico que constituye una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Es debida a la disminución de la masa eritrocitaria y de la hemoglobina (Hb) del organismo, lo que conlleva una disminución de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. La anemia se define como la disminución de la concentración de Hb superior a dos desviaciones estándar por debajo de los valores normales estimados para un sujeto en función de su edad, sexo, condiciones medioambientales y estado fisiológico. En términos generales, se considera como anemia cuando la concentración sanguínea de hemoglobina es:? <13 g/dl en el varón adulto,? <12 g/dl en la mujer adulta,? <11 g/dl en la mujer embarazada.? En el recién nacido y en la infancia los valores varían con la edad. Los parámetros más habitualmente utilizados en hematología, en relación con la anemia, son: - Hematocrito: proporción entre el volumen de hematíes y el volumen plasmático total. - Contenido de Hb reticulocitaria (Chr): mide la Hb de los reticulocitos, en picogramos (pg), y posiblemente es el mejor detector de ferropenia y anemia ferropénica en niños y en pacientes en hemodiálisis en tratamiento con eritropoyetina (EPO). - Volumen corpuscular medio (VCM): es el valor medio del volumen de cada hematíe. Permite clasificar las anemias por el tamaño del eritrocito. - Hemoglobina corpuscular media (HCM): valor medio de Hb que existe en cada hematíe. Permite valorar las alteraciones de la coloración de los hematíes. La hipocromia es la más frecuente. - Amplitud de distribución eritrocitaria (ADE): informa de la heterogeneidad del tamaño de los hematíes. Un ADE elevado sugiere, inicialmente, anemia ferropénica, hemólisis o hemorragia aguda. - Porcentaje de reticulocitos: son hematíes inmaduros, más grandes que el eritrocito adulto. Su presencia en sangre periférica se debe a una respuesta medular en casos de anemia. En caso de anemia grave su cifra puede estar sobreestimada por lo que deben ser corregidos por una fórmula [Reticulocitos corregidos (%)= reticulocitos(%) x hematocrito/45]. - Sideremia (concentración de hierro en sangre): o Aumenta en: hemocromatosis, talasemia y anemias hemolíticas. o Disminuye en: anemia ferropénica, anemia de enfermedad crónica e hipoproteinemias. - Transferrina: proteína transportadora del hierro plasmático. o Aumenta en anemia ferropénica. o Disminuye en: hipoproteinemias y estados inflamatorios (reactante inverso de fase aguda). - Índice de saturación de la transferrina (IST): sideremia/transferrina x 100. Un IST <16% es criterio diagnóstico de anemia ferropénica. 1 Es habitual encontrar en la literatura científica el término Hierro(III)-carboximaltosa. El término dextriferrón está incorporado a la clasificación internacional como DCI.

2 - Receptor sérico de la transferrina (RST): parámetro de utilidad para el diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica y la anemia de enfermedades crónicas. - Ferritina: refleja el estado de los depósitos de hierro. Tiene una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de ferropenia. - Haptoglobina: proteína que se une a la hemoglobina que ha sido liberada por los hematíes. o Aumenta en los procesos inflamatorios. o Disminuye en hemólisis y hepatopatías graves. Las anemias normocíticas pueden expresar una disminución en la producción de hematíes, un aumento en la destrucción o pérdida de eritrocitos, un aumento del volumen plasmático o por una mezcla de patologías que produzcan anemias macro y microcíticas. La forma más frecuente es la anemia por enfermedad crónicas, que se caracteriza por un bloqueo del hierro de los depósitos que impide su utilización para una eritropoyesis eficaz. Su patogénesis es multifactorial y está relacionada con una menor actividad de la médula ósea, con una inadecuada producción de eritropoyetina o una pobre respuesta a ésta y una leve disminución de la vida media de los eritrocitos. Otras formas de anemia normocítica son: Anemia hemolítica, hemorragia aguda, anemia ferropénica (infrecuente), anemia megaloblástica, aplasia medular, invasión medular o síndromes mielodisplásicos Finalmente, las anemias macrocíticas tienen como causas más frecuentes las no hematológicas, como el alcoholismo (es la causa más frecuente de macrocitosis), hapatopatía crónica, tabaquismo, hipotiroidismo e hipoxia. Entre las causas hematológicas se encuentran la anemia megaloblástica (cuya causa más frecuente es el déficit de ácido fólico), síndromes mielodisplásicos, hemorragia aguda (por la reticulocitosis), anemia hemolítica (por la reticulocitosis) y aplasia medular. Por su parte, las anemias microcíticas expresan un trastorno en la síntesis de la Hb por alteración en la síntesis del grupo Hem o de la globina. Su causa más frecuente es la anemia ferropénica, siendo las causas más frecuentes de ésta las pérdidas sanguíneas ginecológicas en la mujer de edad fértil y las gastrointestinales (esofagitis, úlcera, AINE, neoplasias, angiodisplasia de colon, pólipos, hemorroides) en hombres y mujeres posmenopáusicas. Otras pérdidas se asocian a parasitosis intestinales, donantes de sangre, deportistas, etc. También puede haber una disminución de la absorción del hierro contenido en la dieta, debido a gastrectomía o a procesos de malabsorción. Por otro lado, en determinados estados fisiológicos, como el embarazo, la lactancia o el crecimiento durante la adolescencia, pueden producirse anemias ferropénicas, si no se compensa debidamente mediante complementos el incremento de la demanda metabólica de hierro. La anemia ferropénica afecta al 30% de la población mundial. Es microcítica, hipocroma, con ferritina disminuida, sideremia disminuida, IST disminuido y ADE aumentado. Normalmente, el contenido total de hierro en el organismo de un humano adulto es de 2000 a 4000 mg, que se distribuyen básicamente en dos compartimentos: uno de almacenamiento y otro funcional. El compartimento de almacenamiento representa el 30 % del hierro total, y se encuentra en forma de ferritina y hemosiderina principalmente en las células del sistema reticuloendotelial del hígado, bazo y médula ósea, así como en los hepatocitos. Por su parte, el compartimento funcional está constituido por el hierro que actúa como cofactor de proteínas como mioglobina, citocromos y flavoproteínas, así como el hierro que está incorporado a la hemoglobina, que respresenta del 65 % del total corporal. El hierro es intercambiado entre los compartimentos funcional y de almacenamiento y trasportado en el plasma unido a la transferrina, una glucoproteína; un 0,1 % del hierro corporal total aproximadamente 3 mg circula unido a esta proteína. La transferrina es reconocida a través de un receptor específico cuya expresión en la superficie celular aumenta en relación

3 directa con las necesidades tisulares de hierro. Bajo condiciones normales, la pérdida diaria de hierro es de apróximadamente 1 mg en el hombre y 2 mg en la mujer premenopáusica. Solo 5-10 % del hierro ingerido con los alimentos es absorbido, principalmente en el duodeno y parte alta del yeyuno. La absorción mejora con la acidez gástrica que estabiliza el hierro férrico, y los agentes reductores como el ácido ascórbico, que convierte el hierro a la forma ferrosa más soluble. El tratamiento de elección de la anemia ferropénica consiste en la administración de hierro oral. Los preparados con mejor absorción son las sales ferrosas. Se aconseja una dosis diaria de mg/día de hierro elemental, repartidos en 3 o 4 tomas. Se recomienda su toma fuera de las comidas para favorecer su absorción. El aumento de la hemoglobinemia en 2 g/dl por encima del valor basal al cabo de 3 semanas es criterio de respuesta adecuada. Si no hay respuesta al tratamiento, hay que considerar que existe falta de cumplimiento o un equilibrio negativo, una malabsorción intestinal o una anemia de etiología mixta. Por otro lado, hay alimentos (huevos, té, fitatos, café, salvado, fibras vegetales ) y fármacos (antiácidos, calcio, bicarbonato, cloranfenicol, tetreciclinas, etc.) que disminuyen la absorción digestiva del hierro. Las formas parenterales de hierro se utilizan como alternativa a las orales en casos de malabsorción o intolerancia al hierro oral que impida el tratamiento y especialmente en las personas con anemia extrema cuando se considera que los riesgos de insuficiencia cardíaca debida a anemia grave superan los riesgos de los efectos adversos potenciales de la administración parenteral de hierro. La normalización del hemograma se realiza habitualmente en el siguiente orden: 1º Hb, 2º VCM y 3º ferritina. En general, el tratamiento se debe continuar durante 4-6 meses después de normalizada la cifra de hemoglobina y no debe suprimirse hasta que los valores de VCM, ADE y ferritina estén dentro de los límites normales. En España están actualmente comercializadas dos formas de hierro III parenteral, el hierro (III)-dextrano y el hierro (III)-hidróxido sacarosa. Ambos son formas eficientes de suplementación de hierro, aunque el primero se asocia a una importante incidencia de efectos adversos, incluyendo reacciones anafilácticas. Por su parte, el hierro (III)-hidróxido sacarosa es un complejo polinuclear de hidróxido de hierro (III) con sacarosa (30%), que permite, tras su administración endovenosa, un intercambio competitivo rápido de hierro entre el complejo y las proteínas selectivas fijadoras de hierro. Hay datos clínicos que demuestran su eficacia, pero también ha sido relacionada con la aparición eventual de efectos adversos graves, como trombosis. ACCIÓN Y MECANISMO Se trata de un complejo de hierro (III) con un polímero glucídico (dextrina) parcialmente hidrolizado, que permite la administración intravenosa de hierro a pacientes que requieran un tratamiento de la deficiencia de hierro cuando los preparados de hierro orales sean ineficaces o no puedan utilizarse. El complejo glucídico permite una fácil cesión de Fe 3+ a la ferritina y a la transferrina, haciendo más rápida la reconstitución de los compartimentos orgánicos de hierro. En pacientes con anemia ferropénica, en general la utilización del hierro aportado por el fármaco es superior al 90%, aunque en pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis dicha ut i- lización es del 60-85%. El hierro administrado es retirado rápidamente del plasma, con una semivida de eliminación de 7-12 h. ASPECTOS MOLECULARES Se trata de una solución coloidal de un complejo de hidróxido férrico Fe(OH) 3 con dextrina parcialmente hidrolizada. Concretamente, se trata de una forma polinuclear de hidróxido

4 de hierro(iii)-4(r)-(poli-(1? 4)-O-alfa-D-glucopiranosil)-oxi-2(R),3(S),5(R),6-tetrahidroxihexanoato. Cada mililitro de solución contiene 50 mg de Fe 3+. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas del fármaco han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos, tanto orales como parenterales, si bien solo se dispone de un único ensayo clínico comparativo con otras formas de hierro parenteral. Los datos clínicos proceden de estudios tanto controlados como abiertos, mayoritariamente realizados sobre pacientes anemia ferropénica (con niveles de hemoglobina iguales o inferiores a 10 g/dl), asociada a insuficiencia renal, posparto o enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes recibieron el carboximaltosa férrica en infusión IV de hasta 15 minutos de duración (según la dosis administrada) en dosis de hasta 1000 mg/semana (o 15 mg mg/kg/semana), ajustada al peso y a la concentración de hemoglobina. Como criterios de eficacia se empleó el porcentaje de pacientes que experimentaron un aumento de al menos 1 g/dl de hemoglobina a un tiempo dado (entre 4 y 12 semanas en los estudios revisados), así como los incrementos medios de las concentraciones de hemoglobina y ferritina, así como de la saturación de transferrina. También se valoró la variación de los depósitos totales de hierro. El único estudio clínico disponible comparando carboximaltosa férrica con otro derivado férrico parenteral es un ensayo clínico abierto de fase III (SMC, 2008) realizado frente a hierro (III)-sacarosa, en un grupo de 240 pacientes con anemia ferropénica asociada a insuficiencia renal crónica 2. Los pacientes fueron estratificados según la concentración de hemoglobina (=10,0 g/dl o >10,0 g/dl a =11,5 g/dl), asignándoles aleatoriamente a recibir 200 mg of carboximaltosa férrica (CMFe) o hierro (III)-sacarosa (SacFe) dos o tres veces a la semana, hasta alcanzar la dosis individual acumulativa. Un 61% de los pacientes también recibieron epoetina durante el studio. El 46% de los pacientes tratados con CMFe experimentaron un incremento de los niveles de hemoglobina de al menos 1 g/dl durante las primeras cuatro semanas, comparado con el 37% de los tratados con SacFe. Considerando su condición de partida, estos porcentajes fueron respectivamente del 50% y 46% para los pacientes con niveles de hemoglobina =10.0g/dL, mientras que en aquellos con Hb >10.0g/dL a =11.5g/dL, las respuestas fueron del 38% y 21%, respectivamente. Por otro lado, la concentración media de hemoglobina fue incrementada desde 9,3 g/dl a 10,6 (CMFe) y 10,3 (SacFe), observándose un incremento medio máximo de 1,5 y 1,3 g/dl, respectivamente. Se han llevado varios ensayos comparativos de carboximaltosa férrica frente a hierro oral en pacientes con anemia ferropénica posparto. En el primero de ellos (Seid, 2008) se estudió a un grupo de 291 pacientes menos de diez días después del parto y con niveles de hemoglobina de 10 g/dl o inferiores, a las que se administró carboximaltosa férrica (CMFe) IV semanalmente hasta alcanzar la dosis de restauración calculada (máximo de 2500 mg) o sulfato ferroso (SuFe) por vía oral (325 mg/8 h), durante seis semanas. Los resultados mostraron que las pacientes alcanzaron la concentración de hemoglobina deseada (12 g/dl) más rápidamente con CMFe que SuFe; asimismo, también elevaron las tasas de hemoglobina en 3 o más g/dl más rápidamente e incrementaron más la saturación de transferían y los niveles de ferritina. La incidencia de efectos adversos fue inferior en el grupo tratado por vía IV (CMFe). En otro estudio controlado de similares características al anterior y realizado sobre 352 mujeres con anemia ferropénica posparto (Van Wick, 2007), el tiempo medio requerido para in- 2 Definida por una concentración de hemoglobina =11.5g/dL una saturación de transferrina <20% o ferritina sérica <200?g/L.

5 crementar en 2 g/dl o más los niveles de hemoglobina fue de 7 días con CMFe IV y de 14 con SuFe oral, aunque la proporción de pacientes respondedora fue similar (96,4% vs. 94,1%). No obstante, sí se observaron diferencias en las proporciones de pacientes que incrementaron en 3 o más g/dl (86,3% vs. 60,4%) y en las de pacientes que alcanzaron el objetivo de 12 g/dl o más (90,5% vs. 68,6%). Otro estudio sobre 344 pacientes de características similares (Breymann, 2008), realizado a lo largo de 12 semanas, mostró que ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en incrementar las tasas de hemoglobina, aunque la CMFe IV lo hizo mucho antes que el SuFe oral (2 vs. 12 semanas). También la terapia IV indujo mayores incrementos en los niveles de ferritina. Salvo por la sensación de quemazón en el punto de inyección, la CMFe fue mejor tolerada que el SuFe. También se ha comparado la carboximaltosa férrica (CMFe) con sulfato ferroso (SuFe) oral (100 mg/12 h) en 200 pacientes con anemia ferropénica asociada a enfermedad inflamatoria intestinal (Kulnigg, 2008), a lo largo de un periodo de 12 semanas. Los resultados mostraron una mejora de las concentraciones medias de hemoglobina desde 8,7 a 12,3 g/dl (SuF) y de 9,1 a 12,1 g/dl (CMFe). Considerando la respuesta clínica como un incremento de los niveles de hemoglobina de al menos 2 g/dl, las correspondientes tasas de respuesta fueron superiores con CMFe que con SuFe, tanto a las 2 como a las 4 semanas. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 28,5% con CMFe y del 22,2 % con SuFe, aunque las tasas de abandono del tratamiento debido a este motivo fueron, respectivamente del 1,5% y 7,9%. Los efectos adversos más frecuentemente descritos son dolor de cabeza (el más frecuente: 3,3%), mareos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, exantema, reacciones en el lugar de inyección, disminución transitoria de los niveles de fosfato en sangre e incremento de alanino transferasa. ASPECTOS INNOVADORES Carboximaltosa férrica es un complejo de hierro (III) con un polímero glucídico (dextrina) parcialmente hidrolizado, autorizado para la administración intravenosa de hierro a pacientes que requieran un tratamiento de la deficiencia de hierro cuando los preparados de hierro orales sean ineficaces o no puedan utilizarse. El complejo glucídico permite una fácil cesión de Fe 3+ a la ferritina y a la transferrina, haciendo más rápida la reconstitución de los compartimentos orgánicos de hierro. Los datos clínicos comparados muestran que es capaz de incrementar de forma rápida y significativa los niveles de hemoglobina en sangre en pacientes con anemia ferropénica asociada a diversas condiciones: insuficiencia renal, anemia posparto o enfermedad inflamatoria intestinal, entre otros. En término medio, aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia renal experimentan un incremento de los niveles de hemoglobina de al menos 1 g/dl durante las primeras cuatro semanas, prácticamente igual que los tratados con hierro (III)- sacarosa, en la única comparación clínica directa disponible. No obstante, es previsible que el nivel de respuesta sea también similar al obtenido con la otra preparación parenteral disponible, el hierro (III)-dextrano. En comparaciones con hierro oral (sulfato ferroso), los resultados globales son similares, aunque la respuesta es notablemente más rápida con la carboximaltosa férrica y la tolerancia digestiva mucho mejor, algo perfectamente esperable. Sin embargo, es obvio que las formas orales no son las alternativas a la caraboximaltosa férrica. Puestos a comparar virtudes y defectos son las otras formas parenterales de hierro, los complejos de sacarosa y de dextrano, los que deben servir como referencia al nuevo preparado. Para empezar, el hierro (III)-sacarosa se administra exclusivamente por vía IV en dosis que no pueden exceder de 200 mg de hierro total, en no más de tres administraciones semanales, re-

6 quiriéndose una dosis inicial de prueba de forma precautoria frente a posibles reacciones de tipo anafiláctico. Por su parte el hierro (III)-dextrano también se administra en dosis de hasta 200 mg en un máximo de tres dosis semanales por vía IV, aunque también se puede emplear en inyecciones IM diarias de hasta 100 mg, o en infusión IV de hasta 20 mg/kg administrada a lo largo de 4-6 horas; con cada dosis IV se requiere una dosis de prueba, mientras que con la administración IM solo se requiere la primera vez. Por su parte, la carboximaltosa férrica no requiere dosis de prueba y puede ser administrada por vía IV en una única administración IV de hasta 1000 mg semanal, que no requiere más de 15 minutos de infusión. La primera es una ventaja clara, mientras que la segunda es mucho más relativa, dado que la administración de estos preparados es hospitalaria y no siempre una administración semanal de una dosis elevada se tiene que considerar necesariamente favorable dado que, en caso de sobredosificación, la reversión de sus efectos es también más complicada. Con todo y con ello, un pequeño avance en un tipo de fármacos donde el progreso terapéutico no es frecuente. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicame nto Laboratorio 3 Año Hierro (III), hidróxido-sacarosa Venofer Uriach 2001 Hierro (III), dextrano Cosmofer Pharmis 2006 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis y coste Carboximaltosa férrica Hierro (III), hidróxido-sacarosa Hierro (III), de xtrano DDD mg 100 mg 100 mg Coste DDD 22,71 12,64 16,06 VALORACIÓN DEXTRIFERRON FERINJECT (Uriach) Grupo Terapéutico (ATC): B03AC. SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. Antianémicos: Hierro (III), preparados parenterales. Indicaciones autorizadas: tratamiento de la deficiencia de hierro cuando los preparados de hierro orales son ineficaces o no pueden utilizarse. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la?? terapéutica estándar. Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar.? Novedad físico-química: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones de? uso. BIBLIOGRAFÍA - Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ferinject. Ficha Técnica. df&formulario=fichas. (visitada el 3 de abril de 2009). - Breymann C, Gliga F, Bejenariu C, Strizhova N. Comparative efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose in the treatment of postpartum iron deficiency anemia. Int J Gynaecol Obstet. 2008; 101(1): Grimmelt AC, Cohen CD, Fehr T, Serra AL, Wuethrich RP. Safety and tolerability of ferric carboxymaltose (FCM) for treatment of iron deficiency in patients with chronic kidney disease and in kidney transplant recipients. Clin Nephrol. 2009; 71(2): Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov V, Dudar LV, Karnafel W, Garcia LC, Sambuelli AM, D'Haens G, Gasche C. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the 3 Comercializador actual 4 Dosis Diaria Definida, según la OMS.

7 ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2008; 103(5): Scottish Medicines Consortium (SMC). Ferric carboxymaltose - Iron deficiency il%202008%20amended%201%20july% doc%20for%20website.pdf (visitada el 12 de abril de 2009). Seid MH, Derman RJ, Baker JB, Banach W, Goldberg C, Rogers R. Ferric carboxymaltose injection in the treatment of postpartum iron deficiency anemia: a randomized controlled clinical trial. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199(4): 435.e Tagboto S, Cropper L, Turner J, Pugh-Clarke K. The efficacy of a single dose of intravenous ferric carboxymaltose (Ferinject) on anaemia in a pre-dialysis population of chronic kidney disease patients. J Ren Care. 2009; 35(1): Van Wyck DB, Martens MG, Seid MH, Baker JB, Mangione A. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum anemia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2007; 110(2 Pt 1):