2.2 FORMACIÓN CONTINUADA MEDICAMENTOS BIOSIMILARES. Teresa Requena Caturla. María Angeles García Martín. Servicio Madrileño de Salud (Madrid)

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1 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V 2.2 MEDICAMENTOS BIOSIMILARES Teresa Requena Caturla. Servicio Madrileño de Salud (Madrid) María Angeles García Martín. Servicio de Farmacia Hospital La Paz.(Madrid)

2 SUMARIO INTRODUCCIÓN 2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 2.1. Tipos de medicamentos biológicos 3. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS 4. PRODUCCIÓN DE PROTEINAS RECOMBINANTES 4.1. La tecnología del ADN recombinante 8. INICIOS DE TRATAMIENTO Y CAMBIOS EN LA TERAPIA CON MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES AUTORIZADOS: FARMACOVIGILANCIA Y TRAZABI- DAD. SOSTENIBILIDAD ECONÓMICA 9. TABLAS 10. BIBLIOGRAFÍA 5. MEDICAMENTOS BIOSIMILARES 6. NORMATIVAS Y RECOMENDACIO- NES DE LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO (EMEA) SOBRE MEDICAMENTOS BIOSIMILARES 7. BIOSIMILARES CON AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN EUROPA 29

3 1. INTRODUCCIÓN La utilización de productos de origen biológico en el tratamiento de enfermedades tuvo su comienzo con el descubrimiento de las vacunas. Comenzó con una auténtica innovación, fruto de la necesidad, con la fabricación de la vacuna de la viruela por el médico británico Edgar Jenner en 1796, consistente en linfa de viruela vacuna con la que inmunizaba a los pacientes. Luis Pasteur en 1822 fue el artífice de la microbiología al administrar una forma debilitada o atenuada del mismo microorganismo que producía la infección, provocando la formación de anticuerpos específicos que defendían al organismo de la enfermedad. Durante los primeros treinta años del siglo XX tuvieron lugar descubrimientos muy relevantes que hicieron posible las transfusiones de sangre humana. En 1900 el patólogo austriaco Karl Landsteiner descubrió la existencia de los tipos de sangre y constató que estos no siempre eran compatibles entre sí, por lo que era necesario un análisis para asegurar la compatibilidad entre el donante y el receptor, y esto junto con el descubrimiento del citrato sódico como anticoagulante, requerido para la conservación de la misma, permitió la utilización masiva de la sangre en la Primera Guerra Mundial (1). En los años 70 los Centers for Disease Control (CDC) de EEUU constataron que las transfusiones de sangre habían producido la transmisión del virus de la hepatitis B, calculando que la tasa de transmisiones a través de la sangre ascendía a por año en su país. Este hecho provocó que se mejoraran los procesos de detección del virus y la selección de donantes. Más tarde se detectarían las transmisiones de Hepatitis C y en los años 80 del virus del síndrome de inmunodeficiencia humana, una vez que se habían contaminado miles de personas a través de transfusiones sanguíneas o de derivados plasmáticos, en los años 90 se detectó la trasmisión del virus de la Hepatitis A (2). La historia de todos estos acontecimientos derivó en la introducción de normas legales que abarcaban la detección de los riesgos infecciosos reales y potenciales conocidos en todos los productos biológicos. En los años 70 los avances en múltiples disciplinas como la genética, bioquímica, biología molecular y la fisico-química, hicieron posible el aislamiento de un gen, dando origen a las técnicas de clonación mediante la tecnología del ADN recombinante. La síntesis química de productos biológicos de pequeño tamaño molecular, así como la utilización de las técnicas de ADN recombinante en la síntesis de productos de mayor tamaño o complejidad, permite aumentar la producción y abastecer las necesidades terapéuticas. La síntesis química de productos biológicos evita la transmisión de enfermedades, mientras que las proteínas o glucoproteínas recombinantes conservan un potencial de transmisión infeccioso al utilizar material biológico en su producción. 31

4 Cuando los productos biológicos pierden su patente, pueden ser producidos por otros fabricantes, que deben cumplir los requisitos impuestos por las agencias reguladoras, que darán la autorización de comercialización del nuevo fármaco, como fármaco biosimilar de un fármaco referente ya en el mercado (3). 2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS La Ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, regula las garantías sanitarias específicas de las vacunas y demás medicamentos biológicos, los medicamentos de origen humano y los medicamentos de terapia avanzada entre otros, incluyéndolos en el capítulo V dedicado a medicamentos especiales (4). La Agencia Europea del Medicamento EMEA es la responsable desde su constitución de la comercialización en la Unión Europea de los productos biológicos (5) Tipos de medicamentos biológicos Los medicamentos biológicos son productos que contienen derivados de origen microbiológico, animal o humano en su composición y que han sido calificados por las Agencias reguladoras como medicamentos por haber demostrado su calidad, eficacia y seguridad para el diagnóstico, la prevención, el tratamiento o la rehabilitación de enfermedades. Muchos medicamentos biológicos tienen una complejidad molecular mayor que la de los medicamentos sintetizados químicamente, mayor peso molecular y estructura en tres o cuatro dimensiones. Además la consistencia del producto final requiere un control exhaustivo de los materiales de partida y del sistema de producción. Por su origen biológico necesitan además procesos de validación de la inactivación y la eliminación viral. Los diferentes tipos de medicamentos biológicos se recogen en la tabla 1. La EMEA recoge todas las guías que deben seguir los productos biológicos que quieran obtener una autorización (6). Estas guías se clasifican en requerimientos de los diferentes grupos de sustancias biológicas: Fabricación, caracterización y control Especificaciones ( controles analíticos) Productos derivados del plasma Vacunas Estabilidad Así como por los requerimientos en los diferentes grupos de productos farmacéuticos finales: Desarrollo farmacéutico Información del producto Evaluación de seguridad de agentes adventicios y seguridad viral Encefalopatía espongiforme transmisible ( animal y humana) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob transmisible Productos farmacéuticos biológicos para investigación clínica Riesgos medioambientales de organismos modificados genéticamente 3. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS Los productos biotecnológicos son obtenidos por la implantación de material genético en organismos vivos, mediante la tecnología del ADN recombinante, de forma que estos se convierten en productores de la sustancia natural o modificada que necesitamos, normalmente una proteína, y que conocemos como proteína recombinante. La tecnología del ADN recombinante comenzó en 1972 cuando Paul Berg aisló y empleó una enzima de restricción para cortar el ADN y después unirlo formando una molécula circular híbrida, la primera molécula de ADN recombinante. En 1973 los investigadores Stanley Cohen y Herbert Boyer cortaron secciones de ADN viral y bacteriano para crear un plásmido con resistencia dual a antibióticos y lo insertaron en una bacteria, por lo que produjeron el primer organismo recombinante. Se considera el comienzo de la ingeniería genética. En 1976 Herbert Boyer y Robert Swanson fundaron Genentech Inc, la primera compañía biotecnológica dedicada al desarrollo y comercialización de productos basados en el ADN recombinante, y al año siguiente Genetech notificó la producción de la primera proteína humana fabricada en una bacteria, la somatostatina, este fármaco no se llegó a comercializar. En 1978, junto con The City of Hope National Medical Center, anunciaron la producción exitosa en laboratorio de insulina humana usando la tecnología del ADN recombinante (Humulin), aprobada por la FDA en Posteriormente serían comercializados en los años 80: la vacuna de hepatitis B recombinante, interferon alfa 2a y 2b y eritropoyetina y en los años 90: Filgrastim, interferon beta 1b, molgramostim, interferon beta 1a, entre otros. En la tabla 1 se recoge una relación de medicamentos biotecnológicos. La Directiva 75/318/ECC de la Comunidad Económica Europea sobre producción y control de calidad de los productos medicinales derivados de la tecnología del ADN recombinante, fue adoptada en 1987 y la última versión entró en vigor en En ella se recoge la información requerida a los fabricantes de medicamentos biotecnológicos de uso humano para la obtención de la autorización de comercialización, hace referencia a otras normativas ya en vigor que afectaban a productos biológicos, en cuanto a los procesos de fabricación, calidad y seguridad viral, así como a la Directiva 90/219/ECC sobre el uso de microorganismos genéticamente modificados (7). La primera normativa europea sobre la producción y control de calidad de los anticuerpos monoclonales data de 1994.La Farmacopea Europea ya adoptó en 2004 una monografía general sobre anticuerpos monoclonales de uso humano, que entró en vigor en julio de La EMEA recoge en un borrador, todavía no adoptado, la evolución y entrada en el mercado de nuevos productos, terapéuticos o para el diagnóstico in vivo, derivados de los anticuerpos monoclonales, como son fragmentos de los mismos, anticuerpos de cadena única, anticuerpos biespecíficos y triespecíficos, proteínas de fusión y conjugados, así como de la evolución de los anticuerpos derivados de hibridomas y anticuerpos murinos hacia anticuerpos quiméricos, humanizados y humanos (8). 4. PRODUCCIÓN DE PROTEINAS RECOMBINANTES En la figura 1 se esquematiza la síntesis de la somatostatina a partir de un gen sintético (9)

5 FIGURA 1. Tomado de Bolívar Zapata(9) PRODUCCIÓN DE SOMATOSTATINA HUMANA EN BACTERIAS Esquema en el que se muestran los procedimientos para sintetizar y clonar un gene híbrido que permitió la producción de la hormona humana somatostatina en la bacteria Escherichia coli. Este fue el primer experimento en que se demostró que es posible producir proteínas humanas en bacterias. En este caso, el gene sintético que codifica para la hormona, el cual estuvo construido a partir de ocho fragmentos de DNA sintéticos, fue unido al extremo del gene que codifica para la enzima ß-galactosiada de la bacteria E.coli y ambos fueron clonados en el plásmido pbr322. Después de transformar a la bacteria con el DNA recombinante, el plásmido híbrido permitió la síntesis de una proteína híbrida ß-galactosidasa-somatostatina (con el segmento de somatostatina en el extremo carboxilo de la proteína), que al ser purificada y tratada con bromuro de cianógeno, permitió liberar a la hormona somatostatina, a la cual se le comprobó su actividad biológica. NH 2 ori Ap r Promotor P pbr322 -Gal-somatostanina Tc 5 Proteína Híbrida Gene de -Galactosidasa gene sintético de somatostanina humana Transcripción en RNA mensajero y traducción en proteína híbrida Met Ala Cly Cys HO s s Cys Lys Ser Asn Phe Thr Phe Phe Thr Trp Lys 4.1. La tecnología del ADN recombinante La tecnología del ADN recombinante ha requerido innovaciones en el conocimiento sobre las herramientas celulares capaces de manejar los ácidos nucleicos in vitro: Enzimas que manejen los ácidos nucleicos. Síntesis de oligopéptidos de ADN, que actúen como iniciador de la replicación del mismo ( primero.de ADN) Vehículos moleculares o vectores de clonación molecular, con capacidad de replicarse de forma autónoma (plásmidos microbiológicos, plásmidos de diseño, o virus). Sistemas de expresión de materiales genéticos para la producción de proteínas: bancos de células procariotas (sistemas bacterianos) o eucariotas (levaduras, células de mamíferos). Los pasos necesarios para la clonación del ADN, una vez identificado el gen productor de la proteína de interés son los siguientes: 1. Generación de fragmentos de ADN: Cortando el ADN en las posiciones precisas por las endonucleasas de restricción o ADNc (ADN complementario) obtenido por copiado enzimático de moléculas de RNAm con la transcriptasa inversa. 2. Unión de los fragmentos obtenidos a través de la ADN ligasa 3. Selección de una pequeña molécula de ADN capaz de autoreplicarse, como los plásmidos o ADNs virales (vectores de clonación), e inserción del fragmento de ADN, consiguiendo moléculas de ADN compuestas de material genético de diferentes fuentes, denominado ADN recombinante. 4. Inserción de los vectores de clonación en células específicas, que contienen toda la maquinaria genética para la expresión de la información contenida en el vector (células huesped). 5. Selección o identificación de las células que contienen el ADN recombinante. 6. Cultivo de las células con ADN recombinante, que liberaran en el citoplasma la proteína recombinante La selección del vector y de las células huesped para la producción de proteínas recombinantes está en función de las características de éstas. Así, mientras las bacterias son útiles como sistemas de expresión en moléculas polipeptídicas relativamente pequeñas, por ejemplo: somatostatina, insulina y hormona del crecimiento, son necesarios otros sistemas para proteínas humanas más complejas, que requieren de cierto tipo de modificación a nivel postransduccional para ser funcionales en el cuerpo humano, por ejemplo la acetilación, glicosilación, metilación, proteolisis El primer ejemplo de proteína recombinante producida en células de mamífero fue el activador del plasminógeno, la tpa. La producción de anticuerpos monoclonales. Anticuerpos monoclonales recombinantes de uso in vivo. En 1984 Jerne, Milstein y Köhler recibieron el Premio Nobel de Medicina por describir la técnica que permitía el cultivo de hibridomas: células híbridas de linfocitos B y células plasmáticas tumorales de mieloma múltiple (Figura 2)

6 Figura 2. Producción de anticuerpos monoclonales por medio de la técnica de hibridación. Tomada de Machado NP:, Téllez GA, Castaño JC (11) La tecnología de los anticuerpos monoclonales ha generado múltiples utilizaciones en investigación y en clínica centradas en la caracterización de moléculas, inmunoensayos, y técnicas diagnosticas de uso rutinario en la actualidad. Pero es necesario diferenciar las especificaciones que requieren los anticuerpos monoclonales destinados a su uso in vitro de aquellas necesarias para su uso in vivo. La utilización en clínica del primer anticuerpo monoclonal derivado de hibridomas de origen murino, para evitar el rechazo en el transplante de órganos, puso en evidencia las propiedades inmunogénicas de los anticuerpos derivados de ratón, la creación de anticuerpos frente a los mismos, con pérdida de actividad, así como reacciones alérgicas. La introducción de las técnicas de ADN recombinante, y en general de la biología molecular e ingeniería de proteínas ha permitido nuevas generaciones de anticuerpos monoclonales no derivados de hibridomas, en los que la fracción variable que determina la unión al antígeno proviene de ratón u otro animal, mientras que el resto de la estructura de la inmunoglobulina es humana. Los anticuerpos monoclonales quiméricos conservan un 30 % de parte animal, mientras que los anticuerpos humanizados, sólo conservan un 10% de parte animal, la estrictamente necesaria para el reconocimiento antigénico, las regiones CDR (Complementary Determinig Regions) (figura 3). Con ello se ha conseguido disminuir la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales (11). Los anticuerpos monoclonales humanos se han conseguido utilizando fagos filamentosos, virus que infectan bacterias, mediante la técnica de Presentación de Anticuerpos en Superficie de Fagos (Phage Display), que consiste en utilizar un bacteriófago, generalmente el M13, e insertarle por medio de la tecnología del ADN recombinante los genes que codifican la producción de las cadenas variables de los anticuerpos, específicamente las CDRs. Al infectar a la bacteria E. coli, el fago recombinante utilizará las Figura 3. Estructura general de los anticuerpos. Tomada de Genoma España (12) Los linfocitos B estaban programados, por inmunización de ratón, para producir un anticuerpo específico, pero dada su incapacidad de multiplicación in vivo, se requería su fusión por métodos físico-químicos, polietilen glicol-centrifugación, con las células del mieloma con gran capacidad de crecimiento. La combinación de la información genética y la capacidad de multiplicación indefinida permitía la síntesis de anticuerpos específicos a gran escala. El crecimiento en el medio de cultivo de las células tumorales se impedía al haber eliminado en las células de mieloma la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa ( HGPRT), y con ello la posibilidad de crecimiento en un medio determinado, en el que sí crecían los hibridomas (medio HAT). Cada hibridoma es específico para un determinante antigénico o epitomo (10)

7 Figura 4.Técnica de Presentación de Anticuerpos en la superficie de Fagos (DISPLAY). Tomada de Genoma España (12) funciones vitales de la misma para reproducirse, y de esta forma se formaran más fagos con la misma información genética (figura 4). La técnica permite la producción de fragmentos variables de cadena única sc-fv (Single Chain Fv) (12). Esta técnica ha supuesto una revolución tecnológica, y en la actualidad se pueden encontrar bibliotecas de fragmentos de anticuerpos o genotecas de expresión de fagos para la generación de múltiples sc-fv correspondientes a múltiples anticuerpos humanos activos frente a fármacos,.tóxicos, moléculas que intervienen en el cáncer o en las enfermedades autoinmunes. En la actualidad se utilizan fagómidos, plásmidos de diseño construidos con ADN del fago M13 y la información genética de interés para actuar como vectores en E. coli. Recientemente se ha publicado la consecución de anticuerpos monoclonales humanos frente al virus de la gripe, a través de la inmunización con vacuna trivalente de personas sanas, extracción a los 7 días de linfocitos B secretores de anticuerpos (ACS) y cultivo de 50 diferentes anticuerpos monoclonales humanos que se ligan a las tres cepas del virus de influenza con alta afinidad (13). 5. MEDICAMENTOS BIOSIMILARES Los medicamentos biosimilares son proteínas complejas, de elevado peso molecular o largas cadenas, obtenidas mediante procesos biotecnológicos una vez que la patente del medicamento innovador de referencia ha expirado (10 a 11 años). En los medicamentos genéricos, se exige bioequivalencia en sujetos sanos pero no es preciso demostrar mediante ensayos clínicos la equivalencia terapéutica, se asume la eficacia clínica y la seguridad del innovador. Los biosimilares son obtenidos utilizando nuevas líneas celulares y nuevos procesos. En general, se utilizan a las mismas dosis que el producto biológico de referencia en la misma indicación. La dificultad para caracterizar los resultados clínicos y la inmunogenicidad de los biosimilares está relacionada con la complejidad estructural y la variabilidad potencial en estructura y composición del producto final. Estos aspectos se deben, a su vez, a la complejidad del proceso de fabricación con sistemas vivos. Por tanto, el perfil de eficacia y seguridad de los biosimilares está relacionado con el proceso de fabricación. Por ello, el posible intercambio respecto al innovador debe evaluarse a partir de ensayos clínicos en los que los pacientes son tratados secuencialmente con ambos medicamentos, con especial énfasis en la posible detección de anticuerpos neutralizantes. No puede emplearse un biosimilar como comparador. 6. NORMATIVAS Y RECOMENCIONES DE LA AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO (EMEA) SOBRE MEDICAMENTOS BIOSIMILARES La EMEA ha sido pionera en la regulación de biosimilares, tomando como marco legal la Directiva 2001/83/EC de la Unión Europea, modificada por la Directiva 2003/63/EC llamada Anexo I, y la 2004/27/EC, que entró en vigor en Octubre de 2005 (14, 15). Establece que un producto biológico similar a otro de referencia generalmente no reúne todas las condiciones para considerarlo como genérico, debido al proceso de fabricación; también se refiere a los aspectos de calidad, seguridad y eficacia. El Working Party on Biotechnology and Pharmacy se constituyó en 1986 como asesor del CHMP en temas de calidad de los productos Tema Título Aplicación Global Calidad No clínico y clínico Anexos no clínicos y clínicos Guideline on similar biological medicinal products Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues A todos los biosimilares Epo G-CSF Insulina IFN α GH HBPM A productos específicos 38 39

8 emergentes resultantes de procesos biotecnológicos. En 1995, el Biotechnology Working Party se estableció como grupo permanente. Actualmente, el Biologics Working Party (BWP) proporciona recomendaciones a los comités científicos sobre temas de calidad y seguridad de los medicamentos de origen biológico y biotecnologico. Estos grupos han desarrollado diferentes guías (guidelines), como documentación complementaria a la Farmacopea Europea. Establecen cómo el medicamento biológico a evaluar ha de demostrar un perfil similar al innovador en aspectos de calidad, seguridad y eficacia. Junto con los anexos a estas guías (p.e. EMEA/CHAMP/89249/2004) y los concept papers, permiten la aproximación caso a caso (figura 5): - El CHMP/437/04, Guideline on similar biological medicinal products (16), entró en vigor en Octubre de Es el documento que engloba las recomendaciones de la EMEA sobre biosimilares, los criterios que han de cumplir dos productos biológicos para demostrar que son similares en seguridad y en eficacia. Se recoge el obligado cumplimiento de los requisitos técnicos de las monografías de la Farmacopea Europea y cuanto sea definido como relevante en aspectos clínicos y no clínicos, y de calidad en diferentes guías del CHMP y en las ICH relativas a estos temas. De acuerdo con esta guía, no debe aplicarse el enfoque de los medicamentos genéricos a los medicamentos biológicos/ biotecnológicos. Debido a su complejidad molecular, estructura tridimensional, etc., los cambios en el proceso de fabricación, que podrían a priori suponerse irrelevantes, pueden dar lugar a alteraciones de las que pueden esperarse diferencias en seguridad y eficacia entre los medicamentos biológicos de diferentes fabricantes o comparados con los medicamentos de referencia. Distingue entre comparabilidad, que se refiere a la semejanza entre diferentes lotes del mismo fabricante y es aplicable a productos altamente purificados y caracterizables, y similitud, o grado de semejanza de un biosimilar a su innovador, para medicamentos biológicos difíciles de caracterizar por las técnicas analíticas disponibles. El medicamento autorizado en la UE que se elija de referencia será el comparador en aspectos de eficacia, de seguridad y de calidad. El medicamento a estudio será similar tanto a nivel molecular como a nivel biológico; así, no pueden considerarse el interferón alfa-2a de referencia para el alfa 2b ni viceversa. Se establece la necesidad de proporcionar información adicional en caso de tratarse de forma farmacéutica, dosis o vía de administración diferentes a las del innovador. - EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (Jun 2006) (17). Se refiere a la determinación de comparabilidad frente al medicamento de referencia, en el proceso de fabricación de los medicamentos biosimilares. Define los requisitos que ha de reunir el producto de referencia, los métodos de análisis, la caracterización físico-química, la actividad biológica, la pureza y las especificaciones del medicamento biosimilar. El fabricante ha de demostrar consistencia y robustez tanto en las características del medicamento biosimilar, incluidas las impurezas, como en el proceso, e impurezas del propio proceso que puedan afectar a las características moleculares. Debe incluir siempre estudios relativos a la formulación, de estabilidad, compatibilidad e integridad del principio activo. En caso de introducir cambios en el proceso de fabricación debe adjuntarse el estudio de comparabilidad correspondiente (siguiendo la ICH Q5). No se excluyen diferencias entre los medicamentos comparados, pero cualquier diferencia en la calidad del biosimilar respecto al comparador debe explicarse en relación a las potenciales implicaciones en seguridad y eficacia. Las modificaciones relevantes, p.e. el perfil de impurezas, determinarán los datos clínicos y no clínicos a aportar. Los métodos analíticos empleados deben ser métodos validados representativos del estado del conocimiento. - EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues (Jun 2006) (18). Si el medicamento innovador tiene diferentes indicaciones, el medicamento que se estudia ha de justificar que es biosimilar en cada indicación. En algún caso podría extrapolarse la similitud terapéutica, en función de la evidencia disponible, según el mecanismo de acción o el receptor de unión sean o no el mismo en todos los casos. Incluye el tipo y características de los estudios no clínicos a efectuar: In vitro, p.e. de unión a receptores, según el caso. In vivo, estudios de farmacodinamia en animales, de toxicidad no clínica determinada en, al menos, un estudio de dosis repetidas, y determinaciones toxicocinéticas, con titulación de anticuerpos, reactividad cruzada y capacidad de neutralización; su duración debe ser la suficiente para detección de diferencias relevantes con el medicamento de referencia. Generalmente, no se requieren estudios de mutagenicidad, carcinogenicidad o toxicidad en la reproducción, salvo que así lo indiquen los resultados de toxicidad en dosis repetidas. Los estudios clínicos dependen del estado del conocimiento en relación al medicamento de referencia, considerando, en su caso, las guías clínicas disponibles. En el documento se indica la necesidad de considerar características específicas de la farmacocinética (FC) de proteínas de vida larga media, el tipo de estudio, teniendo en cuenta que los criterios desarrollados para comparar medicamentos de síntesis química y administración oral no son necesariamente apropiados para biosimilares; además, deben definirse los rangos de comparación adecuados. Los estudios de farmacodinamia (FD) combinados con los FC pueden proporcionar información acerca de la relación exposición/ efecto

9 En ciertos casos, pueden ser suficientes para demostrar comparabilidad clínica (FC y FD del innovador conocidas, relación dosis/ exposición y respuesta/eficacia bien caracterizadas, al menos un marcador es aceptado como variable surrogada de eficacia, p.e., recuento de neutrófilos para G-CSF). Deben definirse y justificarse a priori los márgenes de los parámetros FC y FD que definen la comparabilidad clínica. Han de ser relevantes y superar un análisis de sensibilidad. En cuanto a la eficacia, deben especificarse y justificarse los márgenes de comparabilidad, con análisis de sensibilidad incluido. En seguridad clínica y farmacovigilancia, ha de incluirse un plan de gestión de riesgos con especial atención a la inmunogenicidad de los biosimilares. Un biosimilar puede presentar una eficacia comparable con el medicamento de referencia, con diferencias en su perfil de seguridad no identificadas durante los estudios preclínicos. Por ello, debe evaluarse el riesgo-beneficio estrechamente tras su autorización, comparando tipo, gravedad y frecuencia de las RAM. El laboratorio solicitante debe presentar una especificación de riesgos, que considere las posibles diferencias en tolerancia que podrían resultar de un proceso de fabricación diferente del del innovador. El programa de gestión de riesgos contemplará tanto los riesgos identificados como los potenciales, así como cualquier monitorización en aspectos de seguridad referida al medicamento innovador de referencia. En los informes periódicos de seguridad (PSUR), el licenciatario incluirá y evaluará la posible causalidad y frecuencia de cualquier RAM o acontecimiento adverso comunicado. El cumplimiento de todos estos aspectos será, a su vez, estrechamente controlado. El riesgo de inmunogenicidad debe estudiarse por separado en las distintas indicaciones terapéuticas y durante un período de tiempo largo, a intervalos predeterminados; en caso, de terapias crónicas, será obligado un año de seguimiento preautorización. Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-fármaco frente a proteínas y péptidos, con gran variabilidad interindividual en clase, afinidad y especificidad de los anticuerpos (Ac). Esta posible respuesta inmune depende de diferentes factores, relativos al producto, al proceso (p.e. impurezas), a las características de administración, a la población diana o al propio paciente, ya se trate de factores genéticos o adquiridos. Solo los Ac neutralizantes alteran el efecto FD pero todo Ac puede modificar las características FC y, como resultado de modificaciones en la eficacia y la seguridad esperadas, la respuesta final. Las consecuencias, por tanto, pueden ser irrelevantes o llegar a suponer una amenaza para la vida del paciente. De cara a los aspectos de seguridad y eficacia, es preciso establecer una estrategia que incluya el empleo de tests validados, con sensibilidad y especificidad eleva- das, de acuerdo con el estado del conocimiento, a fin de caracterizar la respuesta inmune observada, habitualmente no predecible en estudios animales, y determinar la correlación entre Ac y FC y FD. En caso de detectarse diferencias en la respuesta inmune frente al comparador, deben añadirse los análisis pertinentes a fin de caracterizar la repercusión en seguridad clínica, eficacia y FC. Si existe riesgo para la proteína endógena y su única función biológica, el test de Acs debe incluirse en todos los ensayos clínicos. El laboratorio deberá estudiar la posible implicación de la inmunogenicidad en reacciones a la infusión, hipersensibilidad, autoinmunidad, pérdida de respuesta, etc, promoviendo estrategias de comunicación de acontecimientos adversos. Varios Anexos a la EMEA/CPMP/42832/05 concretan los requisitos clínicos y no clínicos del procedimiento de autorización para diferentes productos biosimilares a otros comercializados, producto a producto, junto con Concept Paper para actualización de documentos previos: EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005. Guidance on similar medicinal products containing somatropin (Febrero 2006) (19). EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005. Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (Junio 2006) (20). EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005. Guidance on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin (Junio 2006) (21). EMEA/CHMP/BMWP/170734/2008. Concept paper on the revision of the guidance of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Octubre 2008) (22). EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006. Guideline on similar medicinal products containing recombinant interferon alpha (Draft) (23). EMEA/CHMP/BMWP/496286/2006. Concept paper on similar biological medicinal products containing low molecular weight heparins. Non clinical issues (Draft) (24) EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007. Guideline on similar medicinal products containing low molecular weight heparins (Draft) (25). Estos documentos coinciden en los siguientes términos: Se diseñarán estudios no clínicos, comparativos entre el biosimilar y el de referencia, con objeto de detectar diferencias en respuesta fármaco-toxicológica. Deben efectuarse estudios farmacodinámicos tanto in vitro, de reactividad, p.e. de unión al receptor, como in vivo, en un modelo adecuado, a fin de obtener datos cuantitativos. Se realizará, al menos, un estudio toxicológico de dosis repetidas en una especie relevante, con una duración mínima de cuatro semanas, y especial atención a la respuesta inmune. Deben proporcionarse datos acerca de la tolerancia local en, al menos, una especie. No se consideran de rutina los estudios de seguridad farmacológica, toxicología en la reproducción, mutagenicidad ni genotoxicidad. Los estudios clínicos incluirán farmacocinética, farmacodinamia, eficacia, seguridad y plan de gestión de riesgos. Las características farmacocinéticas se determinarán a partir de un estudio cruzado de 42 43

10 dosis única y administración sc. Se establece como variable primaria AUC y Cmáx y T 1/2, como secundarias. Es recomendable que las características farmacodinámicas formen parte del estudio farmacocinético. La dosis debe ser elegida en la zona ascendente de la curva dosisrespuesta. Se establece la variable de actividad para cada principio activo. Debe demostrarse eficacia clínica comparable mediante, al menos, un ensayo clínico randomizado, paralelo, con poder estadístico adecuado, doble ciego, preferiblemente, y, en caso contrario, garantizar el enmascaramiento en la asignación del tratamiento. Para las epoetinas, se establece un mínimo de dos ensayos clínicos. Se definen criterios de inclusión ineludibles para cada principio activo, variables primarias y secundarias. Deben definirse y justificarse los márgenes de comparabilidad. Se considera que los ensayos clínicos de eficacia proporcionan datos suficientes de seguridad precomercialización. Deben aportarse datos comparativos de inmunogenicidad correspondientes a doce meses de segimiento, empleando técnicas validadas, con sensibilidad y especificidad adecuadas. Para epoetina se especifica al menos 12 meses. El plan de farmacovigilancia/ programa de gestión de riesgos debe considerar los riesgos identificados y los potenciales, fundamentalmente de inmunogenicidad, y como se gestionarán en el seguimiento postcomercialización. La extensión de indicación por extrapolación de los datos de seguridad y eficacia, a otras indicaciones para las que no se han efectuado ensayos clínicos, debe justificarse científicamente. Así, Omnitrope está autorizado para las mismas indicaciones que el innovador, Genotropin, basándose en la larga historia de utilización de la hormona de crecimiento (GH) en clínica, el amplio márgen terapéutico, la baja frecuencia de aparición de Ac neutralizantes, la posibilidad de caracterización de la estructura y la actividad biológica y la variedad de análisis disponibles para caracterizar tanto el principio activo como las sustancias relacionadas. La EMEA en estos Anexos, indica para cada producto, la población a incluir por ser la más sensible. Además de estos documentos, todas las guías e ICH relativos a calidad y seguridad de los productos biológicos deben, igualmente, aplicarse a los biosimilares. Los fabricantes de productos biológicos/biotecnológicos efectúan con frecuencia modificaciones en el proceso de producción, a fin de introducir mejoras en el propio proceso, en el fármaco, o para adaptarse a nuevas regulaciones. Los productos obtenidos tras los cambios deben ser comparables en calidad, seguridad y eficacia con los previos. Es preciso demostrar la comparabilidad de un producto antes y después de las modificaciones que puedan tener lugar tanto durante el desarrollo como tras la aprobación para comercialización, como establecen los siguientes documentos: - ICH Topic Q5E. Note for guidance on biotechnological/biological products subject to changes in the manufacturing process (Jun 2005). - EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006 Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing: non-clinical and clinical issues (Nov 2007). 7. BIOSIMILARES CON AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN EUROPA Los primeros biosimilares fueron aprobados por la EMEA en Su aprobación sigue un procedimiento abreviado. Actualmente, están autorizados para comercialización los medicamentos que aparecen en la tabla 2, si bien, solo Omnitrope está disponible. La EMEA ha rechazado la producción de interferón alfa (Alfeon) como biosimilar de Roferon, debido a la mayor incidencia de RAM y recurrencia más frecuente de la patología que con el innovador de referencia, y falta de validación del proceso de producción y del test para evaluación de la respuesta inmunológica potencial. La tabla 3 muestra los principales estudios de eficacia clínica y seguridad que la EMEA ha evaluado para autorización de los diferentes biosimilares. En la tabla 4 se resume el plan de gestión de riesgos para los biosimilares autorizados por la EMEA. 8. INICIOS DE TRATAMIENTO Y CAMBIOS EN LA TERAPIA CON MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES AUTORIZADOS: FARMACOVIGILANCIA Y TRAZALIDAD. SOSTENIBILIDAD ECONÓMICA. Actualmente, ha expirado la protección de patente de diferentes productos biológicos y han sido autorizados por la EMEA varios biosimilares, como se refleja en la tabla 2. Los biosimilares tratan de reproducir el proceso de producción del biotecnológico innovador pero no es posible acceder a él, puesto que es propiedad intelectual. Los argumentos en contra de la utilización de medicamentos biosimilares, como la complejidad molecular, los materiales de partida, el estado del conocimiento de los métodos para caracterización de proteínas y detección de variaciones que puedan repercutir en aspectos de eficacia y seguridad clínicas, e inmunogenicidad son problemas, como hemos visto, comunes a todos los productos biológicos. El hecho de que los biosimilares se autoricen mediante procedimiento abreviado es resultado de los conocimientos generados por el producto original y de la experiencia acumulada en su utilización. De ahí, que los planes de riesgo de los biosimilares se enfoquen a los mismos problemas detectados con el uso de las moléculas originales con las que se comparan. Por tanto, dado que se requiere la autorización de la EMEA antes de su puesta en el mercado, los medicamentos biosimilares pueden ser utilizados en todas las indicaciones aprobadas. La trazabilidad de los medicamentos biológicos siempre ha sido considerada un elemento de calidad en la asistencia a los pacientes. Es 44 45

11 práctica habitual en la administración de sangre y hemoderivados, aunque no está claramente establecido para otros medicamentos biológicos, como las inmunoglobulinas iv y, en general, para ninguno de los productos biotecnológicos, en la actualidad. La trazabilidad permite imputar específicamente a cada producto las sospechas de reacciones adversas. Así, debe quedar constancia en la historia clínica del paciente, en los registros de dispensación y administración del medicamento biológico utilizado por el paciente, de forma que si sufre una RAM pueda establecerse la posible relación de causalidad. Por tanto, los argumentos acerca de la trazabilidad de los productos biosimilares son extensibles a todos los medicamentos biológicos. En la actualidad el Ministerio de Sanidad y Consumo ha anunciado una experiencia piloto sobre trazabilidad de medicamentos para el año 2009 (26). daje diferente al de la sustitución por el farmacéutico. En España, la Orden SCO/2874/2007 (32), de 28 de Septiembre de 2007, prohíbe la sustitución, sin la expresa aprobación del médico, de los medicamentos biológicos, entre ellos, los biotecnológicos, junto a medicamentos de estrecho margen terapéutico no iv, de especial control médico o seguimiento y los administrados por vía inhalatoria para terapia respiratoria. Las aclaraciones solicitadas por los farmacéuticos de hospital a las autoridades competentes excluyen el ámbito hospitalario de la competencia de esta norma, siendo exclusivamente aplicable a las oficinas de farmacia (33). En el seno de un hospital, se toman decisiones colegiadas, a través de la Comisión de Farmacia y Terapéutica, se hace selección de medicamentos, se establecen criterios de uso y protocolos terapéuticos de forma consensuada con los servicios clínicos (4). adversas susceptibles de tratamiento con fármacos biosimilares. Se prevé que, para el 2010, aproximadamente el 50% de los medicamentos sean biológicos. Posiblemente, la comercialización de biosimilares irá asociada a reducción de costes frente a los innovadores. Sin embargo, quizá será menos acusada que la relativa a los genéricos, debido a los costes de producción y comercialización asociados y a la duración de los procesos de fabricación. El desarrollo e inversión en la comercialización de un producto glicosilado complejo puede suponer de 5-10 años y no menos de 60 millones de euros. Se estima una disminución frente al precio de los innovadores del % (34). Puesto que en la actualidad muchos medicamentos biológicos originales han reducido sus costes, precisamente por la existencia de alternativas terapéuticas, el hospital se planteará caso a caso su política de selección de medicamentos biosimilares. La intercambiabilidad de productos biológicos aprobados para las mismas indicaciones solo debería obedecer a la necesidad de un cambio en la terapia del paciente producido por un fracaso terapéutico o una reacción adversa, precisamente por los mismos argumentos que sustentan la necesidad de trazabilidad. Si un mismo paciente ha sido secuencialmente tratado con tres productos biológicos diferentes para la misma indicación, será muy difícil imputar a uno de ellos la reacción adversa que sufra. Por tanto, el problema de la intercambiabilidad (27, 28, 29, 30, 31) tiene un abor- Dentro de los criterios de selección principales se encuentran la eficacia y la seguridad y, solo cuando ellos son equiparables para dos alternativas, se aborda la comodidad y el precio. En el caso de los biosimilares, por su propia definición, el precio adquiere una mayor relevancia en la decisión. Por tanto, si el hospital considera económicamente relevante el precio del biosimilar respecto al de la molécula original puede determinar que sea el fármaco de elección en los pacientes que inician terapia o que precisan cambios motivados por fracasos terapéuticos o por reacciones 46 47

12 9. TABLAS Tabla 1. Tipos de medicamentos biológicos para usos terapéuticos ORIGEN Grupo Medicamentos (ejemplos) Origen microbiológico Origen animal Origen Humano Vacunas atenuadas Vacunas inactivadas, antígenos de superficie y toxoides Bacilos vivos Sueros heterólogos Productos hormonales Otros productos Derivados de la sangre y plasma Derivados de la orina Derivados de órganos o tejidos Vacuna sarampión Vacuna fiebre amarilla Vacuna oral poliomelitis Vacuna antirrábica Vacuna antigripal Toxoide tetánico Toxoide diftérico Vacuna antineumocócica BCG Intravesical Fracción Fab antidigoxina ovina Inmunoglobulina antibotulínica equina Inmunoglobulina antitóxica viperina Globulina antitimocítica de conejo Globulina antitimocítica equina Estrogenos conjugados equinos Corticotropina (ACTH) porcina Tirotropina a (TSH) porcina Calcitonina de anguila Calcitonina de salmón Heparinas porcina y bovina Aprotinina bovina Surfactante pulmonar bovino y porcino Gelatina IV Inmunoglobulinas inespecíficas y específicas( anti Rh, anti hepatitis B, anti CMV, antitetánica, antirrábica, antivaricela) Albúmina Factores de la coagulación plasmáticos: Factor VIII, IX, XI, XIII y complejos protombínicos Antitrombina III Proteina C humana Hemina Inhibidor C1 Esterasa Uroquinasa Gonadotrofina coriónica humana( HCG) Gonadotrofina menopáusica humana (HMG) Antiguas TSH y hormona de crecimiento obtenidas de hipófisis de cadaver Tabla 1. Tipos de medicamentos biológicos para usos terapéuticos ORIGEN Grupo Medicamentos (ejemplos) Productos biotecnológicos Obtenidos por tecnología del ADN recombinante Anticuerpos monoclonales Alteplasa Reteplasa Tenecteplasa Epoetina alfa y beta Darbepoetina Figrastim, lenograstim Antigeno de superficie de hepatitis B Pegvisomant Teriparatida Dotrecogina alfa Deshirudina Lepirudina Insulinas Somatropina Agalsidasa alfa y beta Imiglucerasa Laronidasa Eptacog alfa (Factor VII activado) Octocog alfa ( Factor VIII) Nanocog alfa (Factor IX) Folitropina alfa y beta origen murino Coriogonadotropina alfa Lutropina alfa Rasburicasa Dornasa alfa Murinos: Muromomab CD3 Quiméricos: Basiliximab, Abciximab, Cetuximab, Rituximab, Infliximab Humanizados: Daclizumab, Palivizumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Trastuzumab, Efalizumab, Omalizumab, Natalizumab, Ranibizumab Humanos: Adalimumab, Panitumumab Conjugados murinos con radioisotopos: Ibritumomab tiuxetan, Tositumomab I131 Conjugados humanizados con citotóxicos: Gentuzumab ozogamicin Productos de Terapia avanzada Terapia génica Terapia celular somática Derivados de ingeniería tisular 48 49

13 Tabla 2. Biosimilares autorizados por la EMEA Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica. INN Biosimilar Producto de referencia Aprobación Sistema de expresión hgh:omnitrope Características del estudio N Variable primaria y diseño Resultados Somatropin Epoyetina alfa Epoyetina zeta Filgastrim Omnitrope (Sandoz GmbH) Valtropin (Riopartners GmbH) Abseamed (Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG) Binocrit (Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG) Expoetin alfa Hexal (HEXAL Biotech Forschungs GmbH) Retacrit (Hospira) Silapo (Stada) Biograstim (CT Arzneimittel GmbH) Genotropin (Pfizer) Humatropre (Lilly) Expex/Erypo (Jansen-Cilag) Expex/Erypo (Jansen-Cilag) Expex/Erypo (Jansen-Cilag) Expex/Erypo (Jansen-Cilag) Expex/Erypo (Jansen-Cilag) Neupogen (Amgen) Abril 2006 (4ª rev, 4/2008) Comercializado 7/2006 Abril 2006 (1ª rev, 8/2008) Agosto 2007 (3ª rev, 11/2008) Agosto 2007 (3ª rev, 11/2008) Agosto 2007 (3ª rev, 11/2008) Diciembre 2007 (2ª rev, 10/2008) Corrigendum IT 11/2008 Diciembre 2007 (2ª rev, 8/2008) Septiembre 2008 E.coli Saccharomyces cerevisae Células de mamífero Células de ovario de Hamster chino Eficacia, pivotal (fase III) con 3 subestudios: EP2K-99-PhIII EP2K-00-PhIIIFo, secuenciales, Somatotropina Sandoz (SS) polvo (API Covance) vs Genotropin (ref) EP2K-00-PhIIIAQ, de extensión, Omnitrope vs SS líquida (API Sandoz), 6 meses (m.) después, todos los pacientes a SS líq Seguridad clínica, pivotal, EP2K-02-PhIII-Lyo con Omnitrope, 24 m. hgh:valtropin BP-EU-003, pivotal (fase III), de eficacia y seguridad vs Humatrope, 12 m. Estudio comparativo, de eficacia y seguridad, randomizado, abierto, de 9 meses (6+3) de duración, niños naiveprepúberes con déficit de GH. Estudio multicéntrico,de seguimiento,comparativo, abierto : -Grupo con SS polvo cambia a Omnitrope. -Grupo con Genotropin, a SS liq. Tras 6 m., SS líq Multicéntrico, no comparativo, abierto, no controlado en niños naive prepúberes con déficit de GH. Características Multinacional, randomizado, paralelo, doble ciego, no inferioridad en niños prepúberes con déficit de GH. 44:45 42: (72 pac/año expuestos a Omnitrope del total de estudios) N 99 vs 50 (2:1) Altura y (cambio en) velocidad de crecimiento, y altura y (cambio en) velocidad estandarizadas por edad y sexo. N según hipótesis de superioridad, con posterior rediseño como estudio de equivalencias Altura y velocidad de crecimiento, y altura y velocidad estandarizadas por edad y sexo (eficacia). Análisis estándar de seguridad, incluyendo nivelesy frecuencia de aparición de Ac Variable primaria y diseño Velocidad de crecimiento a los 12 m. Margen no inferioridad = - 2 cm/año. Análisis PP y ITT Limitación: cambio de Humatrope EU a US (fin de comercialización), con posible repercusión en el enmascaramiento. Eficacia terapéutica comparable. Ac anti-gh: no se detecta repercusión negativa en ninguna de las variables de eficacia. No Ac neutralizantes Resultados 12 m. evaluados y continuará seguimiento más allá de los 24 m. previstos inicialmente. 51 pac.: no Ac anti-gh, Ac-anti proteínas E.coli en 1 pac. No diferencias clínicamente relevantes con Genotropin. Resultados Eficacia comparable frente al producto europeo. A petición del CHMP: Análisis del subgrupo tratado exclusivamente con Humatrope EU, mínimo 6 m.: resultados en concordancia con análisis primario, tras ajuste porinconsistencia PP/ITT: Eficacia comparable. Filgrastim ratiopharm (Ratiopharm GmbH) Ratiograstim (Ratiopharm GmbH) Tevagrastim (Teva Generics GmbH) Neupogen (Amgen) Neupogen (Amgen) Neupogen (Amgen) Septiembre 2008 Septiembre 2008 Septiembre 2008 E.coli Seguridad clínica, BP-EU-001, 002 y 003, principalmente. BP-EU-001, fase I, doble ciego, randomizado, controlado, voluntarios sanos, bioequivalencia vs. Humatrope. BP-EU-002, fase III, de eficacia y seguridad no controlado en mujeres con síndrome de Turner, 12 m (sin conclusiones firmes en eficacia). Total 152: (003) 30 Análisis estándar de seguridad, niveles y frecuencia de aparición de Ac Perfil de seguridad conocido, sin diferencias relevantes en inmunogenicidad. Los Ac anti-gh no afectan al crecimiento. Bajo título de Ac antilevaduras. No descrito cepas de S.cerevisiae que amplifiquen la respuesta inmune. Bajo potencial inmunogénico

14 Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica. Epo α - HX 575: Abseamed/ Biocrit/ Epo α Hexal Eficacia y seguridad en anemia en IRC+hemodiálisis INJ-9 (fase III) Eficacia y seguridad en anemia en quimioterapia por tumores sólidos INJ-11 (fase III) Seguridad clínica: INJ-9 y INJ-11 (fase III) + 5 estudios fase I Epo z - SB309 Silapo/Retacrit Estudio (fase III) de eficacia/ seguridad en anemia en IRC+hemodiálisis Características Randomizado, doble ciego, multicéntrico, 28 semanas vs Erypo (eficacia) + 28 semanas adicionales, paso a HX575 (seguridad), iv. Randomizado, controlado, doble ciego, multicéntrico, no comparativo, grupo con Eprex/Erypo como control interno, 12 semanas. Pool de datos Características Multicéntrico, randomizado, controlado vs Erypo, iv, doble ciego, doble simulación, múltiples dosis. Equivalencia terapéutica en fase corrección, 24 sem, respuesta y D. N 314 vs 164 (2:1) sanos 478 IRC 114 cancer N 305 vs 304 (1:1) Variable primaria y diseño Incremento medio Hb a (media absoluta). Margen equivalencia ± 0.5g/dl. Análisis PP e ITT, como análisis de sensibilidad % pacientes con incremento concentración Hb 2.0g/dl, en ausencia de transfusión en las 4 semanas previas. Margen de eficacia, 30% Análisis estándar de seguridad, niveles y frecuencia de aparición de Ac Variable primaria y diseño D media semanal epo y niveles medios Hb, en las 4 últimas semanas de tto. Margenes equivalencia para las diferencias entre los dos brazos: ±14 UI/kg/sem. ± 1g/dl. Análisis: PP, ITTeficacia e ITTseguridad. Resultados Equivalencia terapéutica. IC 95% > margen eficacia. Limitación: N pequeña y diseño del estudio. No puede concluirse equivalencia terapéutica sc por contraindicación de Eprex/Erypo sc en la época del desarrollo clínico. RAM según perfil de seguridad conocido. No detectado aumento de inmunogenicidad, Ac neutralizantes. Sin datos via sc: no se recomienda en pacientes renales. Resultados Eficacia equivalente en niveles de Hb, pero no equivalencia de D: D SB309> D Erypo (10 veces). Tabla 3. Estudios de eficacia y seguridad clínica. Epo z - SB309 Silapo/Retacrit Estudio (fase III) de eficacia/seguridad en anemia en IRC+hemodiálisis Seguridad clínica: en anemia por quimioterapia en pacientes IRC+HD Filgrastim - XM02: (Biograstim/Filgrastim Ratiopharm/Ratiograstim/ Tevagrastim) Estudio XM02-02-INT (fase III, pivotal) de eficacia y seguridad en cancer de mama. Estudio XM02-03-INT (fase III) de eficacia y seguridad en cancer pulmón Estudio XM02-04-INT (fase III) de eficacia y seguridad en LNH agresivo en pacientes naive. Seguridad clínica Características Multinacional, randomizado, controlado vs Erypo, doble ciego, cruzado, múltiples dosis Equivalencia terapéutica en fase mantenimiento, 24 sem, de niveles Hb (12-16sem pretto Erypo). No controlado. Análisis parcial 12 semanas. No controlado. Análisis parcial 28 semanas. Características Multinacional, randomizado, controlado vs Neupogen o placebo (tras el primer ciclo, grupo pcb pasa a XM02) doble ciego (administrador del fármaco, no ciego) Multinacional, randomizado, controlado vs Neupogen, durante primer ciclo. Tras el primer ciclo,grupo Neupogen pasa a XM02 para evaluación de seguridad. Multinacional, randomizado, controlado vs Neupogen, (tras el primer ciclo, grupo Neupogen pasa a XM02 para evaluación deseguridad) Análisis del pool de pacientes de los tres EC. N 313 (1:1) N 140:136:72 (2:2:1) 160:80 (2:1) 63:29 (2:1) 677 Variable primaria y diseño Cambio intra-individual en D/kg/sem media Cambio intra-individual en Hb media. Margenes equivalencia: ±14 UI/kg/sem. ± 0.6 g/dl. Análisis: PP, ITTeficacia e ITTseguridad. Incidencia y gravedad de RAM: Detección de complicaciones trombóticas. RAM. En particular, detección de Ac antiepo. Variable primaria y diseño Duración de neutropenia grave durante el 1er ciclo. Margen equivalencia: ±1día. Análisis ITT eficacia, PP (análisis de sensibilidad), ITT seguridad. Seguridad en administración hasta un máximo de 6 ciclos. La eficacia durante el 1er ciclo y el perfil FC, como Objetivos secundarios. Análisis ITT y PP. Seguridad en administración hasta un máximo de 6 ciclos. La eficacia durante el 1er ciclo y el perfil FC, como Objetivos secundarios. Análisis ITT y PP. Análisis estándar de seguridad, niveles y frecuencia de aparición de Ac Resultados Modificado margen ±14 a 45 UI/kg/sem por error interpretación literatura. Ajustes por bioactividad de lotes (no aceptado) Analisis post-hoc de seguridad de las 4 últimas semanas de tratamiento. Eficacia similar, con D mayores que el de ref. y puede asumirse equiv sc. No diferencias relevantes en perfil de seguridad, en inmunogenicidad ni pérdida de eficacia. Ac-antiepo detectados en fase inicial de screening Fase de corrección: mayor incidencia de hipertensión+ RAM graves relacionadas Inmunogenicidad no estudiada en vía sc por contraindicación temporal del comparador. Resultados No se detectan diferencias entre XM02 y Neupogen. Las diferencias entre los tres estudios, en duración de neutropenia grave, nadir más pronunciado omortalidad parecen relacionados con el curso clínico y la Qt recibida. La diferencia de incidencia de RAMs, para algunas reacciones es mayor frente a Neupogen, aunque sin aparente relevancia clínica. El perfil de RAM es el esperado para G-CSF, similar en los diferentes ciclos, aunque con incidencia más elevada para pacientes con Ca pulmón. Sin hallazgos relevantes en inmunogenicidad