ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO CAMBIANDO DE ENFOQUE

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1 ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO CAMBIANDO DE ENFOQUE

2 Autora: Deborah Kukielka Zunzunegui, PhD. Directora Unidad de Investigación Estratégica en Salud. Luzán 5 Título original: ENFERMEDADES RARAS: EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO. CAMBIANDO DE ENFOQUE 2016, Luzán 5. Todos los derechos reservados. Las conclusiones, hallazgos y comentarios que aparecen reflejados en esta obra son propios de los autores y, por tanto, son responsabilidad única y exclusivamente de los mismos. Se podrían mencionar opciones terapéuticas que podrían contener indicaciones, posologías y/o formas de administración de productos no autorizados actualmente en España. Se recuerda que cualquier fármaco mencionado deberá ser utilizado de acuerdo con la ficha técnica vigente en España. Los titulares del se oponen expresamente a cualquier utilización del contenido de esta publicación sin su expresa autorización, lo que incluye la reproducción, modificación, registro, copia, explotación, distribución, comunicación pública, transformación, transmisión, envío, reutilización, publicación, tratamiento o cualquier otra utilización total o parcial en cualquier modo, medio o formato de esta publicación. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).

3 We cannot solve problems using the same thinking that we used to create them. Albert Eintsein

4 ÍNDICE 1. Introducción 3 Contexto actual Contexto en España 2. Características comunes de las enfermedades raras e implicaciones en su abordaje 7 3. Impacto socio-económico de enfermedades raras 9 Evaluaciones económicas en enfermedades raras Estrategias para reducir el impacto socio-económico de las enfermedades raras 4. Identificación y diagnóstico de enfermedades raras 15 El valor del diagnóstico genético. Nuevas herramientas para la mejora del diagnóstico Análisis genéticos que facilitan el diagnóstico Tipos de técnicas Impacto del diagnóstico genético Impacto socio-económico del diagnóstico genético Evaluación de test monogénicos Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas de secuenciación exómica y genómica Evaluación de test con paneles de genes y de plataformas de secuenciación exómica y genómica 5. Conclusiones Bibliografía 26

5 1. INTRODUCCIÓN CONTEXTO ACTUAL Las enfermedades raras (EERR) atraen cada vez más la atención de la industria farmacéutica, decisores políticos y de la opinión pública, debido a su gran importancia socio-económica y sanitaria. Un 6% de la población mundial se ve afectada de forma directa en algún momento de su vida por una enfermedad rara. En EEUU, una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de americanos 1. En Europa, se considera una enfermedad rara aquella que afecta a 1 persona de cada (o a menos de un 0,05% de la población) y como ultra rara a aquella que afecta a 1 persona por cada Se estima que existen más de tipos de enfermedad rara, y que en la UE se ven afectadas de forma directa entre 27 y 36 millones de personas 2. A pesar de su gran variabilidad, en general estas enfermedades se caracterizan por ser crónicas, debilitantes e incluso incapacitantes y con alta tasa de comorbilidad y mortalidad. Además, llevan asociadas un gran abanico de implicaciones sociales debido a la necesidad de asistencia y la dependencia de muchos de los pacientes que las sufren. Aunque el colectivo de EERR sufre de una gran carencia en cuanto a datos epidemiológicos, actualmente existen iniciativas que intentar paliar este problema. La organización internacional Orphanet recoge estudios de prevalencias que, pese a ciertas limitaciones en cuanto a la exactitud de los datos, permiten extraer estimaciones epidemiológicas de estas enfermedades, pudiendo inferir que la mayoría de ellas afectan a 1 de cada personas en Europa 3. Actualmente, los últimos datos indican que la prevalencia varía desde el de la mastocitosis cutánea macupapular (al nacimiento) hasta el 0,005 del síndrome de progeria Hutchinson-Gilford 3. Además, existen 651 registros de pacientes con EERR en la UE, 46 de ellos en España. Todos ellos presentan gran variabilidad en cuanto a su naturaleza (regional, nacional, global, etc.) y afiliación (privada, pública, etc.). De todas las enfermedades que se definen como raras, independientemente de los matices conceptuales entre Europa y EEUU, un 80% son de origen genético, y por tanto hereditarias. Este hecho permite inferir el impacto sobre la Salud Publica que pueden suponer estas enfermedades. Así, desde que en 1979, la Food and Drug administration (FDA) americana desarrollara la primera reglamentación conocida sobre medicamentos huérfanos (MH) y de forma asociada sobre EERR 4, y en 1999 la UE incluyera el término de enfermedad rara en el primer Plan de Acción de Enfermedades Poco Comunes 5, el ecosistema que rodea a las EERR ha experimentado un gran crecimiento, no solo en el campo de la investigación, sino también en lo relativo a sus tratamientos. Este crecimiento al alza ha aumentado el potencial económico del campo de las EERR, hasta el punto de que el 20% de los medicamentos innovadores que genera la industria farmacéutica está destinado al campo de las EERR. Las características diferenciales de las EERR, incluyendo la baja prevalencia y la escasez de conocimiento en torno a las mismas, han hecho que esta área adquiera su propia identidad, con gran valor añadido en las políticas sanitarias de la UE y en los planes 3

6 1. INTRODUCCIÓN estratégicos de la industria farmacéutica. Reflejo de esta importancia socio-económica fue por ejemplo la comunicación de la Comisión sobre los retos de Europa en el campo de las EERR (11 de noviembre de 2008) y la recomendación del Consejo relativa a un plan de acción específico en el ámbito de las EERR (08 de junio 2009). Estas acciones, junto con otras que las han sucedido, tienen como objetivo establecer una dirección única para llevar a cabo las actividades comunitarias relacionadas con EERR, con el fin de mejorar el acceso a la equidad, la prevención, diagnóstico y tratamiento para todos los pacientes que las sufren en la UE. Todo ello, desarrollado bajo el marco de EUCERD (Comité de la UE de expertos en EERR) y en última instancia, de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Actualmente, a pesar de los esfuerzos por mejorar la calidad de vida de estos pacientes, aún quedan numerosas necesidades sin atender que deben ser cubiertas con el objetivo de ofrecer una atención sanitaria de calidad, disminuyendo el impacto socio-económico de las mismas. Algunas de estas necesidades son la falta de equidad en el acceso a tratamientos farmacológicos y no farmacológicos (fisioterapia, apoyo psicológico, medidas de integración social, atención hospitalaria domiciliaria etc ), mayor conocimiento de la etiología de la mayoría de las enfermedades registradas, falta de formación del personal sanitario en cuanto al diagnóstico de las mismas y escasez de políticas sanitarias que aseguren el correcto alcance de todas estas necesidades. Todas ellas forman parte de las prioridades recogidas en las estrategias nacionales de los países miembros de la UE. De forma independiente a la comisión europea, EURORDIS, la organización europea de enfermedades raras, ha generado un documento con previsiones del 2014 al 2020 donde recoge todas las necesidades existentes en el campo de la investigación en EERR, basándose en el análisis de la situación de la última década, cuando mayor crecimiento ha experimentado el campo de EERR. Destacan la generación de registros unificados de pacientes, la comprensión de los mecanismos biológicos que dan lugar a EERR, la traslación de la investigación a tratamientos eficaces y la extensión del tratamiento farmacológico a tratamiento terapéutico, reforzando los aspectos no farmacológicos que requieren los pacientes con EERR. A nivel mundial, estas iniciativas se ven apoyadas por el Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC), consorcio promovido desde la Unión Europea y los Institutos Nacionales de Salud de los EEUU cuyos objetivos son la búsqueda de nuevos tratamientos y el desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos para estas patologías. Esta situación actual deja patente la complejidad del contexto en el que se encuentran los afectados por EERR, así como las instituciones, públicas o privadas, responsables de responder a las necesidades de estas enfermedades. Como todos los implicados declaran, para poder hacer frente a los retos que suponen las EERR, es necesario un enfoque integral en el que la coordinación de todos los interesados sea el eje que permita conseguir el objetivo común de la mejora en la calidad de vida de los pacientes con EERR. 4

7 1. INTRODUCCIÓN CONTEXTO EN ESPAÑA Según datos publicados por la Federación Española De Enfermedades Raras (FE- DER), en España existen al menos 3 millones de personas que sufren una enfermedad rara. Si estimamos una media de 4 personas por familia, en España hay unos 12 millones de personas que conviven diariamente con una enfermedad rara, bien por padecerla directamente o alguno de sus familiares más cercanos. La ya desaparecida Red de Investigación en Epidemiología de las Enfermedades Raras (REpiER) desarrolló una aproximación a la epidemiología de unas 700 EERR en España entre los años Los datos empleados para dicho análisis procedían de registros de altas hospitalarias y del conjunto mínimo básico de datos (CMBD) de las consejerías de Sanidad o del Ministerio de Sanidad, con los sesgos que los mismos pueden conllevar, pero aun así obtuvo datos relevantes en relación a la distribución geográfica de EERR en el territorio español, sentando antecedentes sobre estudios de epidemiología analítica relativos a EERR. Este desarrollo de conocimientos epidemiológicos ha sido heredado por el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) que actualmente, entre otras iniciativas, ha puesto en marcha el proyecto denominado Red Nacional de Registros de Enfermedades Raras para la Investigación (SpainRDR- Como medida más reciente, el 4 de Diciembre de 2015 se aprobó el Real Decreto por el que se crea el Registro Estatal de Enfermedades Raras. Con esta herramienta se pretende mantener un censo de pacientes, conocer la incidencia y prevalencia de las EERR y orientar la planificación y gestión sanitaria de estas patologías. Además, el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI), aprobó en 2009 la estrategia nacional para EERR que fue evaluada en el 2012 y actualizada por última vez en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud del 11 de junio de En este documento se recogen siete líneas de actuación prioritarias: Línea estratégica 1: Información sobre las EERR. Línea estratégica 2: Prevención y detección precoz. Línea estratégica 3: Atención sanitaria. Línea estratégica 4: Terapias. Línea estratégica 5: Atención sociosanitaria. Línea estratégica 6: Investigación. Línea estratégica 7: Formación. 5

8 1. INTRODUCCIÓN Para llevar a cabo dicha estrategia, a nivel nacional los recursos disponibles se concentran en: Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER): incluye Servicios de Referencia y de Promoción de Autonomía Personal y Atención Especializada. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), con el Servicio de Orientación e Información (SIO) sobre EERR. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el socio español de Orphanet (base de datos de información de EERR y de medicamentos huérfanos a nivel europeo). Por último, en este año se ha aprobado una Proposición no de ley relativa a la creación de un grupo de coordinación sobre enfermedades raras, aprobado a su vez por todos los grupos políticos en el Congreso el 25 de marzo de

9 2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE Las características específicas de las EERR las convierten en una entidad propia que supone grandes desafíos para el SNS y con un alto impacto socio-económico. Todas ellas se pueden resumir en la tabla I. CARACTERÍSTICA Presentan tendencia a la cronicidad y a la discapacidad Importante carga de enfermedad CONSECUENCIAS E IMPACTO Alto coste familiar, social y sanitario Limitan la calidad de vida en las personas afectadas y su entorno Dificultad actual para conocer la distribución de los pacientes y los recursos sanitarios Bajos recursos en investigación de su etiología y tratamiento Etiología desconocida Diagnóstico complejo Pronóstico complejo Gran variabilidad genotípica y fenotípica Escasa prevalencia Ausencia de datos epidemiológicos Escasa rentabilidad para el SNS Escasez de centros de referencia, equipos profesionales e investigadores Inexistencia de tratamientos curativos o baja accesibilidad a los mismos debido a su alto coste. Inequidad Aumentan el gasto sanitario Aumentan el gasto sanitario Aumentan el gasto sanitario Dificultad para su clasificación y estudio. Dificultad para crear registros homogéneos y clasificaciones Dificultades para desarrollar estudios clínicos con baja población muestral. Encarecimiento del tratamiento Dificultad en determinar incidencia y prevalencia exactas y de conocer el número real de afectados Problemas de equidad y sostenibilidad Tabla I. Características principales de EERR e implicaciones en su abordaje. Fuente: Elaboración propia. 7

10 2. CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES RARAS E IMPLICACIONES EN SU ABORDAJE Teniendo esto en cuenta, los desafíos actuales en EERR denotan un panorama complejo donde destaca el requerimiento de un mayor apoyo y esfuerzo socio-económico para atender las necesidades de los pacientes y familiares. Esto implica reforzar al paciente con EERR y promover su intervención en todo el ciclo de vida de la investigación en EERR, que a su vez debe ser integrador e incluir todos los factores esenciales mencionados previamente. Todo ello, desarrollado bajo el paraguas de la sostenibilidad de infraestructuras y proyectos en desarrollo y futuros, para lo que es necesario favorecer la colaboración público-privada en todo el ámbito de las EERR (figura 1). ENFERMEDADES RARAS Relacionado con la enfermedad: Rareza Heterogeneidad Distribución geográfica Ausencia de diagnóstico específico Severidad Ausencia de tratamiento INCERTIDUMBRE Relacionado con el tratamiento: Campo en rápida evolución Efecto del tratamiento Heterogeneidad en el efecto del tratamiento Ausencia de guías de práctica clínica Consecuencias éticas y legales Investigación: Mayor financiación Acceso a mercado: Mayor rapidez Ausencia de umbral establecido de coste-efectividad Autorización del medicamento: Garantizar exclusividad Reduccion de tasas Desarrollo de protocolos Valor y disposición de pagar Equidad en el acceso Necesidad de una metodolgía y estrategia de evaluación propia DESAFÍOS AUSENCIA DE POLÍTICAS/ ARMONIZACIÓN INCENTIVOS Figura 1. Principales retos el entorno de EERR en UE 7. Fuente: Adaptación de ISPOR Rare Disease SIG - Challenges in Assessment and Appraisal of Diagnostics and Treatments Working Group. 8

11 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO EVALUACIONES ECONÓMICAS EN ENFERMEDADES RARAS A pesar de las grandes carencias que presenta el colectivo de EERR relativas a la disponibilidad de datos epidemiológicos, cada vez existen más acciones destinadas a aumentar esta área de conocimiento. En el caso específico de las EERR, los costes de la enfermedad y su impacto social deben ser calculados con el objetivo de poder resolver los problemas que actualmente rodean a este colectivo, así como para poder mejorar la organización y distribución de recursos humanos y sanitarios para su correcto abordaje, minimizando las consecuencias negativas que pueden tener estas EERR sobre los pacientes y en general, sobre la sociedad. Estas consecuencias pueden clasificarse en tres tipos principales: Directas: sobre la salud de los individuos que las padecen, mortalidad prematura, disminución en la calidad de vida de los pacientes y cuidadores. Indirectas: sobre la productividad laboral o capacidad productiva por los cambios en la salud del individuo afectado. Derivadas del empleo de recursos destinados a la enfermedad en su conjunto: prevención, diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Cuando se habla de estudios de coste de enfermedad (ECE), que suponen la cuantificación del impacto económico de las enfermedades sobre el individuo y sobre la sociedad, se parte de la base de que los recursos son limitados y que nunca van a llegar a ser suficientes para satisfacer todas las carencias. Así, debido a que los recursos sanitarios destinados a EERR son cada vez más costosos, su asignación se encuentra con retos económicos y éticos únicos. Además, no solo los costes de la enfermedad deben ser evaluados, sino también los resultados en salud obtenidos de la aplicación de intervenciones alternativas. Por ello, el desarrollo de este tipo de estudios se hace más esencial que nunca como base para establecer La importancia de la existencia de este tipo de datos radica en su gran utilidad para el desarrollo de estudios de costes de enfermedad y evaluaciones económicas, estudios que resultan imprescindibles para poder estimar el impacto socio-económico de las EERR y de cualquier intervención relacionada con las mismas. 9

12 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO estrategias de priorización en la asignación de recursos, evaluando sus costes socio-sanitarios así como los resultados en salud que pueden suponer las innovaciones en este campo. Sus conclusiones indican qué intervenciones tienen más beneficios y, por ello, estos estudios se pueden emplear como herramienta para la justificación y establecimiento de políticas sanitarias y de prevención. En el caso de EERR, la perspectiva de las evaluaciones económicas debería tener como objetivo en última instancia, una mejora en la calidad de vida del paciente, generalmente basada en un mayor acceso a nuevos tratamientos así como a otros recursos sanitarios. Los estudios que recogen exclusivamente la estimación de costes se denominan estudios de costes de enfermedad; los que además evalúan los resultados en salud son considerados evaluaciones económicas (EE). Como valor añadido, las evaluaciones económicas permiten pronosticar y modelizar situaciones potenciales donde la evaluación del beneficio socio-económico es el objetivo final. Ese beneficio obtenido afectará a un elemento u otro dependiendo de la perspectiva de análisis: sociedad, sistema sanitario o paciente y podrá ser expresado en diferentes unidades de medida. Este hecho supone un aumento de la carga económica de la enfermedad como consecuencia de la baja prevalencia, severidad y bajo coste-efectividad de las intervenciones relacionadas con EERR y que, por ello, es fuente de controversia a la hora de asignar recursos económicos a pacientes y cuidadores de EERR. Además de la perspectiva, es importante establecer claramente el tipo de costes que se tendrán en cuenta. Lo más habitual es tener en cuenta costes: Directos: sanitarios (en general los salarios monetarios del personal sanitario, el gasto en infraestructuras sanitarias, la inversión en tecnología médica, los medicamentos) y no sanitarios (el tiempo de espera de los pacientes, el coste del desplazamiento al centro de salud o el hospital) asociados a la enfermedad. Indirectos: asociados a la pérdida de productividad debido a la morbilidad o a la mortalidad prematura. Intangibles: evalúan el sufrimiento o dolor pero debido a la dificultad de cuantificación no se suelen incluir en las evaluaciones. Una gran limitación de cara a la comparación de diversas enfermedades relativas una misma enfermedad o contexto, es la disponibilidad y validez de datos y variables a tener en cuenta en su desarrollo. No todas las evaluaciones económicas clasifican o estiman los tipos de costes de la misma manera, existiendo grandes variaciones en cuanto a metodología, lo que dificulta las comparaciones. En el caso de las EERR, son muy 10

13 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO escasas las enfermedades desarrolladas hasta la fecha y destacan sobre todo los estudios desarrollados en el marco del proyecto de financiación europea BURQOL-RD 8. En general, y a pesar de diferencias metodológicas, sus conclusiones indican que el impacto socio-económico de 10 EERR (Fibrosis quística, síndrome de Prader-Willi, Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Epidermolisis Bullosa, síndrome de la X frágil, escleroderma, mucopolisacaridosis, artritis idiopática juvenil e histiocitosis) es elevado, y se debe mayoritariamente a los costes indirectos (asociados a la pérdida de productividad debido a la morbilidad o a la mortalidad prematura), los cuales superan a los directos, a pesar de las escasez generalizada de datos. De las enfermedades analizadas, solo cuando existe tratamiento, como en hemofilia, los costes indirectos son similares a los directos, debido a que los pacientes tratados evitan hospitalizaciones y disrupciones en la actividad productiva del paciente. Este hecho debería ser de gran importancia a la hora de decidir si un tratamiento para una enfermedad rara es coste-efectivo o no. En lo relativo a España, los costes de enfermedad (costes directos e indirectos) y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con 8 EERR también han sido estimados 9. Los resultados son aplicables a la Distrofia Muscular de Duchenne, Epidermolisis Bullosa, Esclerodermia, Fibrosis Quística, Hemofilia, Histiocitosis, Síndrome de Prader-Willi y Síndrome X Frágil (las mismas enfermedades recogidas en el estudio BURQOL-RD). La CVRS fue medida por cuestionarios universales validados realizados a cuidadores y pacientes que fueron clasificados en base a la gravedad de su discapacidad/dependencia. Tanto este estudio como otros de coste de enfermedad y/o evaluaciones económicas internacionales llegan a las mismas conclusiones: el impacto socioeconómico de las EERR es muy alto y los costes directos sanitarios son mucho menores que los no sanitarios y que los indirectos juntos. De nuevo, es evidente que en el caso de que aquellas EERR con tratamientos eficaces, su administración, a pesar de aumentar los costes directos, disminuiría en gran medida los indirectos, demostrando ser con gran probabilidad, coste-efectiva. Los resultados quedan recogidos en la tabla II. 11

14 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO ENFERMEDAD COSTES DIRECTOS SANITARIOS ( ) COSTES DIRECTOS NO SANITARIOS (A DEFINIR) ( ) COSTES INDIRECTOS (PÉRDIDAS DE PRODUCTIVIDAD) ( ) COSTES TOTALES/AÑO ( ) DMD EB ESCL FQ HEMO HISTIO PW XFRAGIL Tabla II. Costes anuales medios por enfermedad y categoría ( ).Fuente: Elaboración propia a partir del proyecto IMSERSo nº167/10 9. DMD: Distrofia Muscular de Duchenne, EB: Epidermolisis Bullosa, ESCL: Esclerodermia, FQ: Fibrosis Quística, HEMO: Hemofilia, HIS- TIO: Histiocitosis, PW: Síndrome de Prader-Willi y XFRAGIL: Síndrome X Frágil. De la misma manera, tras el análisis del impacto de las EERR sobre pacientes y cuidadores desde una perspectiva exclusivamente social, tanto en España 10,11 como a nivel internacional 12, se observa que los afectados por EERR, sus cuidadores y los clínicos implicados experimentan carencias en todos los ámbitos de la enfermedad, desde la aparición de síntomas, diagnóstico, tratamiento y seguimiento. El retraso diagnóstico y la dificultad de tratamiento son los mayores motores de la baja calidad de vida en los afectados por EERR. Respecto a la situación socio-sanitaria de los pacientes de EERR en España, existen pocos datos y estudios epidemiológicos a los que referirse. Destacan los estudios ENSERio 1 y 2 10,11. Sus resultados serán discutidos en los siguientes apartados de este documento. ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO DE LAS ENFERMEDADES RARAS Además de conocer el impacto socio-económico de las EERR, es necesario identificar intervenciones para reducirlo, mediante la mejora de la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores así como minimizando el coste necesario para alcanzar este objetivo. Una vez identificadas las intervenciones (ejemplo: tratamiento), previamente a su implantación hay que determinar su utilidad, efectividad y su coste. 12

15 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO En los modelos de coste-efectividad, se expresan los resultados en unidades no monetarias, las cuales suelen ser medidas de resultados intermedios (valores de variables clínicas) o finales; en este caso, casi siempre haciendo referencia a la calidad de vida: año de vida ganado, muertes evitadas, etc, que varían según la enfermedad o proceso en estudio. Permiten comparar intervenciones (tratamientos, test...) y su objetivo es siempre obtener un ratio coste-efectividad donde se establezca un coste por unidad de cada intervención relacionada con su resultado (coste por año de vida ganado, coste por muerte evitada). En enfermedades genéticas se puede plantear, por ejemplo, el coste por paciente detectado, si se están comparando dos estrategias de cribado. Aquella que permite detectar casos nuevos a un precio menor sería considerada la más coste-efectiva. Si existiera una estrategia de cribado barata pero que solo detecta la mitad de los casos, al compararla con una de mayor coste pero que los detecta a todos, la más económica resultaría más coste-efectiva, pero habría que analizar si su elección es ética. En un caso como éste, el análisis económico ayuda a estimar cuánto más se debería estar preparado a pagar por cada paciente adicional detectado con la tecnología de mayor coste. Esto se conoce como la razón de coste-efectividad incremental (RCEI). Así, la medida más empleada para determinar el coste-efectividad de una intervención que es más cara y más efectiva que otra se conoce como RCEI. Se define como cuál es el coste adicional que se debe pagar por cada unidad adicional de efectividad que se gana y es ampliamente empleada para la evaluación de tecnologías de la salud (figura 2). Impacto sobre el estado de salud i. Supervivencia ii. Calidad de vida iii. Capacidad para trabajar Alternativa A GRUPO DE PACIENTES Alternativa B Impacto sobre costes Impacto sobre el estado de salud Impacto sobre costes i. Hospitalizaciones ii. Medicamentos iii. Procesos médicos iv. Costes para los familiares y la comunidad i. Supervivencia ii. Calidad de vida iii. Capacidad para trabajar i. Hospitalizaciones ii. Medicamentos iii. Procesos médicos iv. Costes para los familiares y la comunidad Figura 2. Modelos de simulación en evaluación económica. Fuente: Servicio canario de Salud. 13

16 3. IMPACTO SOCIO-ECONÓMICO En el caso de que se quieran evaluar los resultados no solo en cuanto a cantidad (año de vida ganado, muerte evitada), sino en cuanto a calidad, se realizan estudios de coste-utilidad, donde la unidad de medida más empleada a nivel internacional son los años de vida ajustados por calidad (AVAC), muy importantes si lo que se quiere tener en cuenta es la calidad de vida, esencial en el ámbito de EERR. Independientemente del tipo de evaluación que se realice, debido al elevado número de carencias existentes en el ámbito de las EERR, las estrategias posibles para reducir su impacto socio-económico son muy numerosas y de naturaleza diversa. En la literatura científica se registran incontables intervenciones dirigidas a minimizar este alto impacto socio-económico, todas ellas relativas a la mejora del diagnóstico, búsqueda y financiación de nuevos tratamientos (una gran mayoría), aumento de la investigación básica relacionada con las EERR, y un largo etcétera. Debido a su amplitud, este documento se centrará en el análisis de las evaluaciones de aquellas estrategias orientadas a mejorar el diagnóstico de EERR de origen genético, que constituyen un 80% de las EERR y ultra raras descritas hasta el momento. 14

17 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO El número estimado de afectados por EERR en Europa es de entre 27 y 36 millones de personas 3. Dentro de esta cifra, muchas de estas personas no cuentan con un diagnóstico adecuado, sufriendo múltiples consecuencias en su salud y calidad de vida. Así, unos de los mayores problemas existentes en el manejo de las EERR es el retraso diagnóstico, el cual es de origen multifactorial y presenta gran complejidad. Consecuencias del retraso diagnóstico: El correcto diagnóstico y tratamiento de una enfermedad tiene como consecuencia el aumento de la calidad de vida del paciente. A nivel internacional, estudios 12 desarrollados en Reino Unido (RU) y en EEUU muestran el impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes: pacientes, cuidadores, clínicos, pagadores y líderes de opinión (políticos, investigadores) (n= 1025). De acuerdo con los datos de pacientes encuestados, lleva una media de 7,6 años recibir un diagnóstico definitivo de su EERR en EEUU y 5,6 en RU, datos que son similares a la media estimada por Orphanet y FEDER en toda Europa y España. Además, el paciente debe visitar una media de 8 clínicos: 4 de atención primaria y 4 especialistas, para llegar a un diagnóstico certero tras haber recibido entre 2 y 3 diagnósticos erróneos. El gran impacto económico de los recursos sanitarios consumidos hasta la obtención del diagnóstico correcto fue reconocido por el 97,5% de pagadores encuestados así como la existencia de incertidumbre en relación a la cobertura médica de los pacientes con EERR debido a la ausencia de estándares de calidad y guías de práctica clínica. La calidad de vida registrada en los pacientes fue la mitad de la que tendrían si estuvieran sanos y fue ligeramente menor en aquellos pacientes con EERR sin tratamiento (figura 3). Evaluaciones económicas desarrolladas recientemente en varias EERR con tratamiento específico han demostrado que el incremento en la calidad de vida de aquellas personas diagnosticadas y tratadas ha supuesto un ahorro considerable sobre el sistema sanitario y productivo 13, demostrándose que este abordaje no es sólo ético, sino también coste-efectivo

18 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO TIEMPO MEDIO EN RECIBIR DIAGNOSTICO DEFINITIVO EEUU: 7,6 años Reino Unido: 5,6 años MÉDICOS QUE DEBEN VISITAR ANTES 4 Atención Primaria y 4 especialistas CONSECUENCIAS DEL RETRASO 27,98% de pacientes sufre un agravamiento 20% requiere atención psicológica TRATAMIENTO INADECUADO 27,26% de los pacientes, con 2 y 3 diagnósticos erróneos de media Figura 3. Impacto del retraso diagnóstico sobre todos los afectados de 466 EERR diferentes. Cuando nos referimos a España 10, 11, debido al retraso diagnóstico, un 27,26% de pacientes con EERR ha experimentado un tratamiento inadecuado. El agravamiento de la enfermedad (27,98%) es común entre los afectados, siendo mayor en enfermedades respiratorias o del tejido conectivo y uno de cada cinco afectados ha precisado atención psicológica debido al retraso diagnóstico. Además, este retraso afecta más a familias con un nivel económico menor, atribuido a la menor disponibilidad de recursos y tratamiento sintomáticos alternativos (físicos y psicológicos). Así, en la mayoría de los casos, el tiempo transcurrido hasta el diagnóstico correcto va a determinar el tratamiento sanitario del paciente y la evolución de su enfermedad. EL VALOR DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO. NUEVAS HERRAMIENTAS PARA LA MEJORA DEL DIAGNÓSTICO Son muchos y de diversa índole los desafíos a los que se enfrenta el campo del diagnóstico de EERR: ausencia de información relativa a la enfermedad, falta de conocimiento por parte de los clínicos, heterogeneidad clínica, escasez de políticas centrales y recursos económicos insuficientes. No es sencillo desarrollar estrategias para atajar todos estos problemas pero actualmente existen intervenciones en marcha que están siendo evaluadas de cara a determinar su coste-eficacia e impacto socio-económico. El origen genético de la mayoría de las EERR conocidas hasta el momento hace que las estrategias dirigidas a mejorar su diagnóstico se basen en análisis genéticos (variedad de técnicas moleculares) acompañadas, en el mejor de los escenarios, de un conocimiento clínico de las consecuencias de las alteraciones detectadas. Actualmente, la incesante evolución de técnicas de secuenciación genética ha supuesto un incremento exponencial en la cantidad de datos disponibles relativos a EERR de origen genético. La UE y el Instituto de Salud de los EEUU (NIH) han dedicado grandes esfuerzos económicos para el desarrollo de proyectos de investigación destinados a generar estos 16

19 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO datos, compartirlos y encontrar su aplicación a nivel clínico. Es en esta fase, la de traducir los datos genéticos a información útil para el diagnóstico clínico de EERR donde surgen las mayores dificultades. Hay que recalcar que la importancia de los análisis y posterior diagnóstico genético radica en su utilidad de cara a conocer el origen de la sintomatología que sufre el paciente y encontrar sino un tratamiento farmacológico dirigido a la diana terapéutica, al menos un tratamiento sintomático adecuado al/los síndrome/s que sufre el paciente. Como problema añadido, la complejidad de la interpretación de los datos genotípicos (genotipo) del paciente se ve dificultada debido a la heterogeneidad clínica de las EERR (fenotipo). La gran variedad de síntomas que se observan en pacientes de EERR hace que, incluso presentando un mismo trastorno genético, las manifestaciones clínicas no sean las mismas. A nivel comunitario, la UE ha apoyado el desarrollo de centros de excelencia en investigación de EERR. El comité de la UE de expertos en EERR (EUCERD), que desde julio del 2013 pasó a denominarse Grupo experto de la comisión europea en EERR 15, nace con el objetivo de minimizar las grandes necesidades en el ámbito de las EERR a nivel europeo. Así, en 2011 se desarrollaron las recomendaciones sobre criterios de calidad para los Centros Expertos en EERR en los Estados miembros. Actualmente, la mayoría de países tienen centros de referencia en EERR, a pesar de que el proceso para designarlos es aun heterogéneo. Una vez identificados estos centros, se ha promovido la consolidación de una red internacional de colaboración entre los mismos. En la tabla III se recoge el número de proyectos de investigación básica orientados al diagnóstico de EERR de origen genético en Europa actualmente. TIPO DE ESTUDIO/PROYECTO NÚMERO DE ESTUDIOS/PROYECTOS Identificación de genes 513 Búsqueda de mutaciones 595 Perfil de expresión génica 281 Correlación genotipo-fenotipo 393 Estudios de funcionalidad in-vitro 1048 Creación/estudio de modelos animales 509 Estudios de fisiopatología humana 748 Tabla III. Número y tipo de estudios de investigación orientada al diagnóstico de EERR. Fuente: Orphanet 16 17

20 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO Dentro de esta red y de sus recursos, los laboratorios clínicos dedicados a la mejora del diagnóstico de las EERR ocupan una parte importante de los esfuerzos económicos destinados a las EERR. Los grandes avances desarrollados a nivel de identificación genética han sido traducidos a test diagnósticos, los cuales son ofrecidos de forma internacional en los sectores público y privado. La organización pública Orphanet 16 ha construido una base de datos sobre información genética y los test disponibles, donde es posible la búsqueda por gen o por nombre de la enfermedad. Al comienzo de 2014, los laboratorios registrados en Orphanet presentaban pruebas para genes y enfermedades. Aun así, en enero de 2014, el ofrecimiento de estas pruebas difiere mucho de un país a otro: Alemania (1.880 genes), España (1.635 genes), Francia (1.472 genes), Italia (1.101 genes), Reino Unido (738 genes) 17. Todo ello demuestra la baja prevalencia de estas enfermedades y la necesidad de coordinar los esfuerzos internacionales para alcanzar una mayor equidad en el acceso al diagnóstico. Como valor añadido, este tipo de iniciativas pretende paliar, junto con el retraso diagnóstico, otra de las grandes carencias del ámbito de las EERR: su nomenclatura y clasificación. Hasta ahora, ayudada por la OMS y por los estudios genéticos, Orphanet ha desarrollado una clasificación estable que recoge EERR en En paralelo con estas acciones, y dentro del papel de EUCERD como impulsor de acciones en el ámbito de las EERR, se han desarrollado proyectos e indicadores de calidad para incentivar la ejecución e implementación de las iniciativas recogidas en aquellos planes estratégicos nacionales de EERR en todos los países miembros que los poseen 18. En España, la estrategia nacional para EERR, dentro de su línea estratégica 2: Prevención y detección precoz, promueve la detección precoz, el consejo genético-que debe acompañar al diagnóstico-, el diagnóstico genético y los análisis genéticos. Todas ellas definidas como actuaciones que van desde los programas poblacionales de detección precoz, debidamente contrastados en base al conocimiento científico disponible e implantados con criterios de calidad y eficiencia y el fomento de la investigación aplicada al diagnóstico, hasta garantizar la equidad de acceso de todas las personas afectadas a las pruebas diagnósticas que se requieran en cada caso 19. Para que un análisis genético, definido como: procedimiento destinado a detectar la presencia, ausencia o variantes de uno o varios segmentos de material genético, lo cual incluye las pruebas indirectas para detectar un producto génico o un metabolito específico que sea indicativo ante todo de un cambio genético determinado, sea incluido en la cartera del SNS debe cumplir una serie de requisitos de validez analítica y clínica, utilidad clínica e impacto en la salud (social, ético, económico, legal). Dentro de estos análisis genéticos, los 6 tipos que se contemplan son: análisis genéticos diagnósticos, análisis genéticos presintomáticos, análisis genéticos de portadores, análisis genéticos para diagnóstico prenatal, análisis para el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) y análisis de farmacogenética y farmacogenómica. Actualmente, la 18

21 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO cartera común de cribado poblacional neonatal recoge solo 7 patologías que deberán ser cribadas en todo el territorio nacional para la implementación de la estrategia. Teniendo en cuenta la gran variedad de EERR de origen genético existentes y su heterogeneidad clínica, la población diana de estos análisis y diagnósticos genéticos, así como el tipo de test a realizar, deben ser definidos y bien caracterizados. Desde un punto de vista idealista, la vigilancia epidemiológica de estas enfermedades a nivel poblacional permitiría la detección y el descubrimiento de numerosas alteraciones congénitas desconocidas, dando lugar a un mayor conocimiento en cuanto a las mismas, sus consecuencias y posibles tratamientos o intervenciones. Pero desde un punto de vista sostenible, el cribado poblacional presenta problemas debido a la complejidad diagnóstica y sobre todo, a su viabilidad económica. Por ello, es importante y necesario conocer el impacto socio-económico del cribado poblacional y de los análisis genéticos sobre una población diana que haya sido previamente definida. Como ejemplo de programas internacionales de cribado neonatal, han pasado 52 años desde que en EEUU se implantó el cribado neonatal frente a la fenilcetonuria, y actualmente los laboratorios estatales de salud pública criban 4 millones de neonatos frente a más de 50 alteraciones genéticas de los cuales al menos 300 bebes presentan una condición que puede ser detectada mediante cribado neonatal 20. En España, desde el MSSSI, se han establecido los programas de cribado neonatal (PCN) a nivel nacional para la identificación presintomática de las siguientes enfermedades endocrino-metabólicas: hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, fibrosis quística, deficiencia de acil coenzima A deshidrogenada de cadena media (MCADD), deficiencia de 3-hidroxi acil-coa deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD), acidemia glutárica tipo I (GA-I) y anemia falciforme. Estos PCN van acompañados de estrategias para asegurar su calidad y equidad a nivel nacional y han sido evaluados económicamente. Previamente a la adición de una nueva enfermedad a la lista, es necesario que se asegure el cumplimiento de los criterios establecidos en el Documento marco sobre cribado poblacional aprobado por La Comisión de Salud Pública del Consejo Interterritorial del SNS en el año Como complemento a estos programas, la línea 2 de la estrategia nacional en EERR establece medidas para la mejora de la atención sanitaria de pacientes con EERR que van, desde la mejora de la coordinación entre atención primaria y especialista y el desarrollo de una clasificación de EERR, hasta la identificación de Centros, Servicios y Unidades de Referencia del Sistema Nacional de Salud para distintas EERR. Aunque la estrategia nacional en EERR tiene en cuenta los análisis genéticos para diagnóstico prenatal y análisis para el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), ésta monografía no analizará sus implicaciones en el diagnóstico de EERR por asumirse que su- 19

22 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO ponen la obtención de un diagnóstico previo al nacimiento y por tanto, sus implicaciones son diferentes a aquellas EERR no diagnosticadas. ANÁLISIS GENÉTICOS QUE FACILITAN EL DIAGNÓSTICO A pesar de los beneficios y coste eficacia de los PCN, éstos no dejan de ser test dirigidos a la identificación de un número reducido de genes y enfermedades, limitando la búsqueda e identificación de otras alteraciones genéticas que puedan existir en la población. En los últimos años, con el advenimiento de las técnicas de secuenciación masiva y la secuenciación completa del genoma humano, actualmente es posible identificar cualquier mutación presente en el genoma de un individuo. Así, hoy en día estas nuevas tecnologías están suponiendo un cambio en el paradigma del diagnóstico genético clínico. A pesar de las limitaciones que aún pueden existir relativas al análisis de los datos obtenidos y a su aplicación e interpretación clínica directa, los avances desarrollados en la última década hacen que el potencial de estas técnicas como herramienta diagnóstica se vea incrementado de forma exponencial. Son ya muy numerosos los estudios que describen la identificación de alteraciones genéticas y su asociación a fenotipos concretos mediante el empleo de estas técnicas de secuenciación Entre los años , fueron descritos aproximadamente 182 genes responsables de causar enfermedades de origen genético mediante el uso de, principalmente, técnicas de secuenciación masiva 26. Actualmente, uno de los mayores proyectos a nivel internacional es el denominado 1000 Genomes 27, que tiene como objetivo principal la secuenciación masiva de genomas para encontrar variantes genéticas que tienen frecuencias de al menos 1 % en las poblaciones estudiadas, generando un catálogo de variaciones genéticas a libre disposición de toda la comunidad científica. El verdadero reto está ahora en traducir todos esos datos generados a información con relevancia clínica, algoritmos, protocolos y otras aplicaciones directas a la práctica clínica. El desarrollo de test diagnósticos nacidos de nuevos datos acerca de alteraciones identificadas en investigaciones previas necesita superar ciertas barreras que van desde la viabilidad técnica hasta la económica. En relación a estas barreras, para que un test diagnóstico sea viable y pueda ser validado para su uso clínico es necesario que cumpla una serie de características de validez y utilidad. Un test diagnóstico debe tener validez analítica, siendo capaz de determinar la alteración genética de forma específica y robusta, validez clínica, siendo capaz de asociar la alteración genética a las manifestaciones clínicas o fenotipo de la enfermedad a detectar y utilidad clínica, siendo eficaz para el diagnóstico en el contexto clínico 28. De aquí se deduce que no toda la oferta de test diagnósticos existente actualmente cumple con estos requisitos y, por tanto, antes de ser adoptados por cualquier sistema sanitario público, deben haber demostrado que cumplen estas características técnicas y otras de naturaleza económica que veremos más adelante. 20

23 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO Tipos de técnicas De forma muy general, la gran variedad de test genéticos disponibles se basa en que dentro del genoma humano existen alteraciones de distinta índole que pueden consistir en anomalías numéricas (alteraciones en el número de copias de cromosomas), o en alteraciones cromosómicas estructurales que se denominan variantes estructurales del genoma (SV), entre las que se incluyen polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), delecciones, inserciones, duplicaciones o inversiones. Estos SNP son considerados la principal causa de diversidad genética existente entre distintas poblaciones del ser humano y principales responsables de enfermedades 29. Cuando aplicamos estos conocimientos y tecnologías a la práctica clínica, los profesionales sanitarios se encuentran con una creciente diversidad de test que deben ser mencionados para la comprensión del gran valor que presenta el diagnóstico genético. A grandes rasgos, según los objetivos diagnósticos, existen: Test monogénicos: orientados a enfermedades genéticas con etiología bien caracterizada, de baja heterogeneidad clínica e incluso síntomas específicos. Ejemplo: test de cribado neonatal mencionados previamente. Test con paneles de genes: desarrollados mediante la técnica de secuenciación masiva de nueva generación (NGS) destinados a desórdenes más heterogéneos y desconocidos de etiología más compleja. Plataformas de secuenciación exómica y genómica: orientados a secuenciar la mayor parte de los genes del individuo (genoma) con técnicas de secuenciación masiva. Menos recomendada para el diagnóstico clínico debido a su gran complejidad y cantidad de datos a interpretar pero en gran expansión por las grandes posibilidades que ofrece y la reducción en sus costes. IMPACTO DEL DIAGNÓSTICO GENÉTICO Como se ha visto, el valor actual y potencial de todas las técnicas empleadas para alcanzar los diagnósticos genéticos es creciente. Dichas técnicas permitirán la identificación de alteraciones o desordenes génicos que pueden llevar a diagnosticar una enfermedad conocida, a caracterizar mejor nuevas patologías e identificar otras desconocidas hasta el momento, permitiendo como consecuencia dirigir la atención sanitaria del paciente y ofrecer una medicina personalizada. A nivel de viabilidad no están exentos de precauciones, ya que debe tenerse en cuenta que la protección de datos, así como el asesoramiento y consejo genético, tienen siempre que acompañar a estos diagnósticos. Además, desde un punto de vista ético, es necesario medir sus consecuencias, ya que la identificación de la causa genética de las EERR no significa su curación, ya que sólo una minoría de EERR tienen tratamiento específico. Aun así, permitirá conocer mejor los desórdenes existentes y dirigir las nuevas in- 21

24 4. IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO vestigaciones hacia el descubrimiento de fármacos específicos para una causa conocida, así como mejorar la calidad de la asistencia sanitaria que recibe el paciente en todas las dimensiones de su enfermedad, repercutiendo de forma directa en su calidad de vida. A su vez, el estudio de las alteraciones génicas responsables de EERR permite emplearlas como modelo de estudio para descifrar nuevos conocimientos en enfermedades crónicas más prevalentes. Desde el punto de vista económico, el caso de las EERR, por su naturaleza y características, supone un reto de cara a la evaluación de intervenciones sanitarias debido al coste de la enfermedad y sobre todo, de sus tratamientos farmacológicos. No debemos olvidar que la historia natural de las EERR descritas hasta el momento hace que la implementación de cualquier intervención relativa a su manejo suponga un Con esta información tan valiosa, es preciso que la sociedad determine, basada en la evidencia científica más precisa posible, cuánto está dispuesta a pagar por una mejora en la calidad de vida de estos pacientes. desafío para el SNS. Por tanto, el hecho de establecer medidas que permitan un diagnóstico precoz, puede traer consigo el dilema ético de si es posible (y sostenible) tratar a todos aquellos pacientes diagnosticados, de ahí la gran importancia de determinar si el diagnóstico precoz es coste-efectivo a la vez que mejora la calidad de vida del paciente. Así, es importante revisar y aportar razones para poder evaluar el impacto del diagnóstico precoz en aquellas EERR de origen genético, dentro del contexto actual que las rodea y sintetizando las evidencias existentes en relación al mismo. Impacto socio-económico del diagnóstico genético Una vez superados los retos técnicos relacionados con su desarrollo y validación, la implantación de cualquier variedad de test diagnóstico en el SNS debe ser analizada desde el punto de vista socio-económico. En relación al impacto social, en el caso de las EERR, un diagnóstico precoz presenta numerosos beneficios, no solo para el paciente sino también para toda la sociedad en su conjunto. Supone tanto una mejora en la calidad de vida del paciente y familiares así como un ahorro en el gasto sanitario por paciente. En este aspecto, es necesario insistir en las implicaciones éticas que presentan las EERR, que deberían ser tenidas en cuenta a la hora de desarrollar evaluaciones de intervenciones y estrategias para mitigar su impacto. Respecto al impacto económico, un estudio real de la implementación de los test sería inviable, y por ello, como ya hemos comentado, se emplean las evaluaciones eco- 22