Tema 8 REGIMENES TERAPÉUTICOS Regímenes de infusión constante

Transcripción

1 Tema 8 REGIMENES TERAPÉUTICOS Regímenes de infusión constante No hay enfermedades, Hay enfermos. Los regímenes de infusión constante pretenden mantener una concentración constante en la biofase. Esta biofase suele traducirse como el plasma aún cuando con técnicas modernas de infusión se usa la infusión en sistema nervioso central, por vía sub- o peridural, para mantener analgesia con opiáceos (fentanyl) o con compuestos que no atraviesan la barrera hematoencefálica como el ziconotido (Prylan, Elan CA) un polipéptido aislado del veneno de caracoles del genero Conus, que ha sido sintetizado y propuesto como analgésico central en administración crónica a pacientes con dolores intratables 1. A diferencia de la administración en bolo que produce un pico de concentración, la infusión constante bien empleada puede determinar una concentración constante de droga en el plasma. La figura 1.8 presenta un esquema de compartimientos para un regímen de infusión continua intravascular. 1 R.J. Lewis, et al., Novel -conotoxins from Conus catus discriminate among neuronal calcium channel subtypes, J.Biol.Chem. 275, ,

2 Figura 1.8 Esquema cinético de infusión continua intravascular con eliminación desde el plasma (compartimiento central) y difusión reversible hacia el compartimiento extratravascular (llamado en el cuadro periférico). Los símbolos son: r(t) tasa de infusión como función del tiempo; el, constante cinética de eliminación; K cp, constante cinética de paso de plasma a espacio extravascular; K pc, constate cinética de paso de espacio extracelular a plasma. V c, volumen central (V p en la notación que hemos usado). Observe que hay gran semejanza con esquemas ya discutidos en el curso, con la salvedad de que la tasa de infusión de droga es una variable dependiente del tiempo. La dependencia del tiempo permite usar este esquema cuando se hace una infusión iv variando el flujo de infusión. De hecho si hablamos de infusión constante r (t)= Δ D Δt =δ donde es una constante. El valor meseta o la concentración plasmática en estado estable A cualquier tiempo durante una infusión la tasa de cambio de la droga en el organismo es en términos de masa de droga administrada dd dt =r t ss D [1.8] donde ss es la tasa de eliminación sistémica. puesto en términos de volumen de distribución en estado estable y depuración ( clearance sistémico) es dc (t ) =r(t )V dt { ss} C(t ) [2.8] como la Ec. [18.4] ss = Cl S =Cl S τ ss [18.4]

3 en las ecuaciones se usa porque es el volumen de distribución durante el estado estable, para simplificar las ecuaciones de ahora en adelante reemplazaremos C(T) simple mente por C sobreentendiendo que C es función de tiempo. La solución de esta expresión requiere que integremos la ecuación [2.8] así dc=[r (t ) Cl S C ]dt [3.8] si en primera aproximación hacemos r (t)=δ constante, como dijimos, y hacemos un cambio de variables la ecuación anterior queda: dc=α dt [4.8] donde obviamente α=δ Cl s C [5.8] y por tanto con depuración constantes d α= dc [6.8] reemplazando de [5.8] en [3.8] se tiene d = dt [7.8] de modo que d = dt [8.8] que se integra t d 0 = t 0 dt ln t = t [9.8] 0 como cuando t=0, α=δ porque aún no se tenido tiempo de elevar la concentración en plasma la ecuación [9.8] es también ln C =ln 1 C = t [10.8] si ahora exponenciamos a ambos lados 1 C=e t y finalmente despejamos C= t V 1 e ss [11.8] de donde se ve que la concentración en estado estable con una infusión constante es

4 lim C=C ss = [12.8] t lo cual demuestra que el valor de la concentración plasmática en un régimen de concentración constante solo depende de la tasa de infusión y la depuración. La ecuación [11.8] nos permite entonces ver que C =1 e C ss t C es la mitad de C ss tenemos V e ss t=0.5 ln 0.5 = t t V 1/2 =ln 2 [13.8] ss en un t ½ la concentración va de 0 a la mitad de C ss, en otro intervalo igual sube la mitad de lo que le falta para llegar a C ss y así sucesivamente. En 4 t ½ s le alcanza el 98% del valor meseta. Si la concentración plasmática inducida por un bolo iv decae exponencialmente como C t =C inf.max e t ss =C inf.max 2 t 1/2 [14.8] t donde en la ecuación [7.5] vimos que la ss de [16.8] es también ss = en principio sería posible administrar un bolo inicial que nos de un pico rápido de concentración plasmática y combinarlos de modo tal que a medida que el pico baja y la concentración inducida por la infusión suba y la concentración plasmática sea constante. De este modo con [11.8] y [14.8] C ss = D e t + δ (1 e ss t )= δ D e ss t + δ δ e ss t = δ D e ss t = δ e ss t D = δ D δ = = ss [15.8] de modo que para mantener un nivel constante basta que el bolo guarde con la tasa de infusión la misma relación que el volumen de distribución con la depuración sistémica o sea ss. La figura 2.8 ilustra esta situación:

5 Figura 2.8 La llegada al estado estable solo depende de la vida media de la droga. Si se coloca un bolo al inicio de la infusión se puede obtener un nivel terapéutico rápidamente y en forma estable (linea negra horizontal). La simple y elegante de ecuación [15.8], fue deducida suponiendo el decaimiento de bolo es es una simple exponencial y esto solo es aproximadamente cierto si los tiempos medios de distribución y disposición son muy distintos. El tiempo medio de residencia (MRT) Trasfondo teórico Una dosis de droga comprende una cantidad enórme de moléculas. Por ejemplo 1 mg de una droga con peso molecular de 300 Da contiene υ D ω = moleculas mole g 300 g mole moleculas. Donde υ es el número de Avogadro, ω es elpeso molecular de la droga y D es la masa de droga que se administró. Cuando un bolo de ese tamaño se administra todas esa moléculas permanecerán tiempos distintos en el organismo, algunas para toda la vida del indiduo que recibe la dosis. Por ello se requiere un enfoque estadístico para definir la permanencia de una droga en el cuerpo. El tiempo medio de residencia (MRT en notación inglesa) es el promedio del tiempos t i que cada uda una de las N moléculas administradas permanece en el organismo, esto es MRT = N i=1 t i N. Como ni los t i ni N se pueden medir en la práctica, se requiere traducir esta

6 definición a terminos mas prácticos. Esto se puede lograr condiderando ensambles de n j moleculas de droga en el cuerpo con tiempos de permanencia t j iguales en cada ensamble j. De aquí obviamemte podemos expresar MRT = j=1 t j n j n j = t j n j N manipulando la ecuación [16.8] como MRT = j=1 t j n j ω/ υ = n j ω/υ j=1 t j D j D j [16.8] donde D j es la masa de droga en gramos (g). Que la droga la estudiamos en el compartimiento central que corresponde al volumen de distribución V c a su vez podemos reescribir como MRT = j=1 t j D j /V c D j /V c = j=1 t j C(t ) j C(t ) j expresión que si t j y C(t ) j son variables reales ( t j R y C(t ) j R) entonces en el límite MRT =lim j=1 t j C (t ) j C(t ) j = 0 0 t C(t )dt C (t )dt Como habíamos definido anteriormente = AUMC AUC Algunos aspectos prácticos. Ya anteriormente introdujimos y definimos el término tiempo medio de residencia como el tiempo medio que una molécula de droga permanece en en el organismo. Este parámetro es particularmente interesante al considerar los regímenes de infusión constante, cuando un sistema con flujo constante llega a estado estable es obvio que la tasa de infusión y eliminación están en equilibrio. Entonces el tiempo medio que las moléculas permanecen en el organismo es: MRT = D δ [17.8] la expresión refleja la intuición hay que suministrar moléculas en una unidad de tiempo para mantener la masa de moléculas en estado estable (D) y que cualquier molécula que esta en el organismo es susceptible de ser eliminada con

7 la misma probabilidad en cada instante. Con la ecuación [15.8] nuevamente o MRT = 1 ss [18.8] MRT t 1/ 2, ss [19.8] y también MRT = [20.8] que es consistente con la ecuación [19.4] y afines. Debo señalar aquí que la vida media de algunas drogas es larga, y que como se desprende de la ecuación [13.8] el tiempo que toma llegar es en teoría infinito, en la práctica llegar a 99% del valor meseta sea una buena aproximación. De la ecuación [13.8] podemos calcular que esto toma 4.6 o 6.6 vidas medias. En el caso de la teofilina, que ya mencionamos, con una infusión de 60 mg/h se cargan unos 428 mg en el cuerpo en la meseta de concentración (toma unas 17 h alcanzar la meseta con 90% de precisión en este caso o 3.3 vidas medias y por tanto unas 34 h llegar al 99%). Si suspendemos la infusión, a las 17 h todavía quedan unos 43 mg en el organismo (10% del valor meseta a las 3.3 vidas medias). Cambios en la tasa de infusión Frecuentemente la tasa de infusión debe ser cambiada durante la terapia, ya sea porque el paciente resulta hipersensible y presenta signos de toxicidad, o porque el régimen escogido inicialmente resulta insuficiente. Si se desea pasar de la meseta presente a otra mayor o menor el problema es meramente aditivo o sustractivo y depende solamente de la vida media de la droga. La figura 3.8 ilustra esto gráficamente.

8 Figura 3.8 Ilustración de los efectos aditivos y la dependencia de la vida media. Se alcanzó una meseta de 7.5 m/l infundiendo a 30 mg/h. A las 7 h se duplicó la tasa de infusión. En la figura se ve que duplicar la tasa de infusión de 30 a 60 mg/ equivale a sumarle a la meseta de 30 mg/l el efecto de otra infusión a 30 mg/l. De hecho, si se nos muestra la curva de decaimiento al final de una infusión sin mas información, es imposible saber si la curva es post infusión o resultado de un bolo como (ecuación [18.8]): D= ss δ= 1 τ ss δ= ln(2) t 1/2, ss δ [21.8] que para los ejemplos de teofilina sería ln h 60mg L 1 8 mg en el primer caso y 4 mg en el caso de la figura [3.8]. Distinto es el caso si consideramos la cantidad total D en el organismo que se muestra en la figura 3.8.

9 Figura 4.8 Masa de droga (linea sólida) en el cuerpo cuando se infunde solamente (linea segmentada) o con un bolo linea punteada. Como se ve en todos los casos se llega a la misma meseta pero por caminos distintos. Observe que con las dosis señaladas se producen masa en el cuerpo que son muy altas y que en consecuencia con bolos intravenosos producirían concentraciones plasmáticas muy altas. Infusión y bolo En el caso de la teofilina toma mas de 17 h alcanzar una meseta. Si uno quiere obtener una respuesta terapéutica rápida se pueden tomar dos caminos. Si lo que se quiere es producir una concentración plasmática constante lo predicho por la ecuación [23.8] es lo mas indicado, de este modo si la respuesta es una función de la concentración plasmática obtendremos una respuesta predecible. La otra aproximación se desprende de la figura 4.8; al inicio de la infusión se da un

10 bolo igual a la masa total de droga que esperamos tener en el cuerpo al llegar a la meseta que es el estado estable. De este modo se mantiene constante D, en el prime caso se mantienen constante C p. El segundo método tiene un cierto atractivo lógico, pero no se puede olvidar que la infusión se usa aveces también para dar una dosis continua baja del medicamento y llegar así a un nivel terapéutico adecuado. La necesidad de la infusión continua que produce concentraciones plasmáticas bajas puede obedecer a intolerancia vascular de concentraciones altas, como por ejemplo la inducción de flebitis, en ese caso el mantener C p constante desde el inicio es más apropiado que mantener D. En el texto de Rowland y Tozer hay una consideración parecida a la ecuación [15.8] como sigue: C t =C 0 e t C ss 1 e t [22.8] lo cual quiere decir que si doy un bolo e infundo la concentración que obtengo es igual a la que produce el bolo mas la que da la infusión. De esa expresión y recordando la definición de tiempo normalizado de la clase 5 T = t t 1/ 2 al despejar tendremos e t =2 T = C ss C t C ss C 0. [23.8] Determinación de parámetros farmacocinéticos Con sólo datos de plasma Además de ilustrar las farmacocinética de la droga en pacientes que están sujetos a un régimen de infusión continua, la discusión precedente nos permite tener un marco de referencia para determinar parámetros farmacocinéticos al infundir continuamente. En otras palabras para usar la infusión continua como fuente de información farmacocinética nueva. Si sólo disponemos datos sobre la fase inicial de la infusión que podemos deducir? En primer lugar de la ecuación [14.8] podemos obtener la depuración sistémica como Cl S = C ss En segundo lugar la vida media es fácil de determinar ya que es el tiempo que le lleva llegar a la mitad del valor meseta y se puede obtener con más precisión con una regresión lineal en plano semilogarítmico graficando C ss C(t) contra el tiempo (figura 5.8, flechas rojas).

11 Figura 5.8 Representación gráfica de los parámetros a medir para obtener in formación sobre cinética cuando se hace infusión constante. En la fase de alzada lo que se mide se representa aquí por flechas color café. En la fase post infusión se miden los puntos negros. De la ecuación [20.8] se puede obtener el tiempo medio de residencia a partir del tiempo medio para llegar a la meseta MTR= t 1/ 2, ss ln 2 [19.8] y de la ecuación [16.8] obtenemos la masa total corporal de la droga en estado estable D=MTR, el volumen de distribución en estado estable se obtiene a partir de la ecuación [19.18] como =MTR con algo más de álgebra y las definiciones que dimos en el tema 4 podemos obtener AUC y AUMC para la fase de descarga de modo que la información es mucha. Si disponemos datos solo de la fase infusión se obtiene la misma información. Con sólo datos de orina Si sólo se disponen de datos de orina y la depuración es constante entonces es linealmente proporcional a la concentración plasmática y estamos en el caso anterior. Además como la tasa de infusión es igual a la de eliminación durante la meseta podemos determinar la tasa e excreción urinaria del compuesto no metabolizado y entonces :

12 Tasa de excresion urinaria durante la meseta F e = δ [24.8]. Datos de plasma y orina Cuando se tiene información sobre plasma y orina estamos en la situación ideal y se puede determinar la depuración renal y los otros parámetros farmacocinéticos. De hecho el experimento de infusión constante es el experimento ideal para determinar la depuración renal. En la meseta se puede obtener datos precisos sobre tanto plasma como sobre excreción urinaria.