María Emilia Carretero Accame

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1 PLANTAS MEDICINALES PARA ALTERACIONES DEL SUEÑO, ANSIEDAD Y DEPRESIÓN (V): VALERIANA María Emilia Carretero Accame Continuando con las plantas medicinales que pueden emplearse para tratar alteraciones del SNC, se dedica este artículo a una de las mas conocidas y utilizadas, la valeriana, conocida como hierba de los gatos y ya empleada por sus propiedades medicinales en la época de los griegos y romanos para incrementar la diuresis, tratar algunos procesos dolorosos y para combatir la tos. Parece ser que hasta el siglo XVIII no se empezó a utilizar para tratar el nerviosismo y las alteraciones del sueño, aunque algunos historiadores opinan que en el siglo I d.c., Dioscórides ya describió sus efectos sedantes y en el siglo II de nuestra era, Galeno la prescribió para tratar el insomnio. Según Flora Europea se trata de una especie muy polimorfa que incluye varias subespecies que se diferencian entre sí por su grado de poliploidia. Se localiza en bosques húmedos, cunetas y cursos de agua de zonas templadas Euroasiáticas. Se cultiva con fines medicinales en Bélgica, Inglaterra, este de Europa, Francia, Alemania, Holanda, Rusia y Estados Unidos. Se trata de una planta herbácea y vivaz, en ocasiones de gran tamaño pues puede alcanzar los 2 metros de altura. Posee tallos erectos huecos, a veces ramificados en la parte superior. Las hojas son pinnatisectas, con 11 a 19 foliolos lanceolados de la misma longitud. Las basales se disponen en roseta y las del tallo son opuestas. Las flores, de color blanco rosado, se agrupan en inflorescencias cimosas terminales. El fruto es un aquenio que incluye una única semilla. En fitoterapia se emplean los órganos subterráneos: rizoma cilíndrico de color amarillento, raíces estrechas y estolones que presentan nudos prominentes y entrenudos con estrías longitudinales. En Farmacopea Europea, la droga (Valerianae radix) está descrita como órganos subterráneos desecados, enteros o fragmentados de Valeriana officinalis L. s.l., incluyendo el rizoma acompañado por las raíces y los estolones. Debe contener al menos 4 ml/kg de aceite esencial respecto a la droga seca; y como mínimo 0,17 % m/m de ácidos sesquiterpénicos expresados en ácido valerénico, en relación a droga seca. Figura además: - Raíz de valeriana cortada (Valerianae radix minutata), órganos subterráneos de Valeriana officinalis L. s.l., para su utilización en infusión. Se indica un contenido mínimo de aceite esencial de 3 ml/kg de droga desecada y 0,10% m/m de ácidos sesquiterpénicos expresados como ácido valerénico.

2 - El extracto seco acuoso (Valerianae extractum aquosum siccum): extracto obtenido a partir de raíces de valeriana por tratamiento con agua a temperatura no menor de 60ºC. Debe contener al menos un 0,02% m/m de ácidos sesquiterpénicos expresados como ácido valerénico. - El extracto seco hidroalcóholico (Valerianae extractum hydroalcoholicum siccum) obtenido con etanol (45 a 80% V/V) o metanol (40 a 55% V/V) con un contenido mínimo de 0,25% m/m de ácidos sesquiterpénicos expresados en ácido valerénico. - Tintura de valeriana (Valerianae tinctura), obtenida a partir de la raíz de valeriana (1 parte de droga y 5 partes de etanol -60 a 80% V/V- por un procedimiento adecuado). Debe contener al menos un 0,015% m/m de ácidos sesquiterpénicos expresados como ácido valerénico. Es importante el establecimiento de estos límites pues la composición química puede variar dependiendo de la subespecie, edad de la planta, condiciones de crecimiento, época de recolección, etc. Toda la planta despide un olor fuerte, desagradable, debido a CH 3 R su contenido en compuestos H volátiles constitutivos del aceite esencial. Se han identificado monoterpenos (pinenos, canfeno y ésteres de bornilo) y sesquiterpenos (valerenal y valerenona). Además se han identificado otros sesquiterpenos no volátiles como el ácido valerénico, ácido carboxílico H 3 C CH 3 ciclopentánico considerado hoy día principal responsable de los efectos farmacológicos atribuidos a esta planta medicinal. Ácido Valerénico R = H A. Acetoxivalerénico R = OAc COOH Posee además triésteres iridoídicos no heterosídicos denominados genéricamente valepotriatos, bastante inestables por la presencia en su estructura de un grupo epoxi y por ello no presentes en los preparados fitoterápicos finales. Los mas abundantes son el valtrato y el isovaltrato (aprox. 90% del total de valepotriatos). Por efecto del calor y la humedad se degradan a aldehídos insaturados de color amarillo denominados baldrinales. Los iridoides de la valeriana tienen estructuras muy próximas entre ellos y forman una mezcla difícil de separar. Algunos autores han detectado además la presencia de ácido? aminobutírico (GABA), aminoácidos como glutamina y arginina, alcaloides piridínicos, lignanos, ácidos fenólicos, flavonoides, terpenos y almidón. Aunque aún no se sabe con certeza cual o cuales son los principios activos responsables de su actividad sedante, inductora del sueño y ansiolítica, algunos trabajos experimentales apuntan hacia los sesquiterpenos no volátiles, al ácido valerénico y sus derivados. Sin embargo no es descartable la posibilidad de que sea consecuencia de una acción sinérgica entre éstos y otros componentes de la raíz de valeriana como el GABA, algunos flavonoides (metil-apigenina, hesperidina y linarina) y lignanos (hidroxipino-resinol y derivados de olivilo). Por el contrario, los valepotriatos no parecen intervenir en la actividad al no estar presentes en los preparados comercializados debido a su elevada inestabilidad. En cuanto al posible mecanismo de acción, estudios in vitro indican que los extractos acuosos e hidroalcohólicos son capaces de inhibir la recaptación y favorecer la liberación del GABA en sinaptosomas de rata y el ácido valerénico actuar como agonista de

3 receptores GABAA, preferentemente sobre las subunidades ß3. La intervención de estas subunidades ß3 del receptor GABAA se ha confirmado en estudios in vivo pues animales que presentan una mutación en esa subunidad no manifiestan la actividad ansiolítica del ácido valerénico, mientras que si responden al diazepam. Estas actividades se verían favorecidas por el propio GABA incluido en los extractos. Por otra parte, el ácido valerénico y el lignano hidroxipinoresinol parecen ser capaces de actuar como agonistas parciales de los receptores de serotonina (5-HT5A) implicados en la regulación de los ritmos circadianos en el hombre. Los flavonoides, hesperidina y 6-metilapigenina pueden contribuir al efecto ansiolítico mediante la inhibición de la metabolización del GABA y su capacidad para actuar como sustratos del receptor GABAA. También algunos estudios relacionan la actividad sedante e inductora del sueño de la valeriana con una actividad agonista parcial de receptores de adenosina. El extracto hidrometanólico y uno de los lignanos presentes en él (derivado de olivilo) han mostrado afinidad por el receptor A1, receptor que está implicado en la acción sedante de la adenosina. Los estudios realizados en animales, principalmente ratas y ratones, confirman la acción sedante y ansiolítica tanto para los extractos como para algunos de sus componentes como el ácido valerénico y sus derivados. El extracto acuoso reduce la motilidad espontánea en ratón y prolonga el sueño inducido por barbitúricos y, el extracto etanólico, disminuye el periodo de latencia para la conciliación del sueño en ratas, además de incrementar significativamente la actividad delta del sueño No REM por lo que mejora la calidad del sueño. En un estudio reciente se ha comprobado que la actividad ansiolítica, evaluada mediante el test del laberinto elevado en cruz con ratones, es mayor en los extractos que poseen mayor concentración de ácido valerénico respecto a los que poseen su derivado ácido acetoxivalerénico, proponiendo además a este último como posible inhibidor de la actividad ansiolítica del primero. Esta contraposición de actividades podría ser una de las causas de los diferentes resultados encontrados en los ensayos clínicos realizados con preparados de valeriana no normalizados en cuanto al contenido de ambos ácidos. Parece necesario por tanto limitar, en la medida de lo posible, la presencia del ácido acetoxivalerénico en los preparados de valeriana. En otras especies del género Valeriana también se han confirmado estas actividades. Por ejemplo, se ha evaluado la actividad de V. wallichii en ratas. Esta especie, conocida como valeriana de la India, es utilizada tradicionalmente para tratar la ansiedad, el insomnio, la epilepsia y el nerviosismo. Se ha comprobado en ratas que la administración oral de un extracto acuoso de las raíces de esta especie, mejora la calidad del sueño, incrementando las fases de sueño profundo. Esta actividad parece estar relacionada con la modulación de los neurotransmisores en distintas áreas cerebrales, en concreto con una disminución de los niveles de serotonina y dopamina. Además de la acción sedante del SNC, también se le atribuye actividad antidepresiva, espasmolítica y anticonvulsivante. Por el contrario, parece descartada la actividad miorrelajante. En el año 2007 se publicó en esta revista un artículo en el que se referenciaban las últimas evidencias científicas relacionadas con esta especie medicinal. Entre otras cosas, se incluyó una revisión de los ensayos clínicos mas relevantes publicados hasta ese momento. Posteriormente se han publicado al menos tres nuevas revisiones. Salter y Brownie (2010) realizaron una revisión en la que incluyeron exclusivamente los ensayos de mayor calidad metodológica (aleatorizados y preferentemente doble ciego y controlados frente a placebo), descartando aquellos en los que no se evaluaban parámetros como tiempo de sueño total, tiempo de latencia hasta la conciliación del sueño, despertares nocturnos, calidad de sueño y medida de ondas del sueño. También descartaron los estudios en los que se incluían alteraciones del sueño originadas por modificación de los ritmos circadianos o secundarias a afecciones psiquiátricas, medicación u otras enfermedades. En todos los ensayos los preparados de valeriana, tanto

4 en forma de droga pulverizada como sus extractos hidroalcohólicos, se administraron por vía oral. El periodo de tratamiento varió entre 1 y 42 días. Los resultados de los doce trabajos incluidos (nueve doble ciego y controlados frente a placebo; dos también doble ciego pero no controlados frente a placebo; y uno simple ciego y controlado frente a placebo) indican en su mayoría (excepto tres) la eficacia de la valeriana para mejorar alguno de los parámetros evaluados, en algún caso en potencia similar al oxazepam, si bien los autores indican algunos fallos metodológicos que es necesario tener en cuenta. En el año 2011, Nunes y Sousa llevaron a cabo una revisión con el fin de evaluar la eficacia y seguridad de valeriana en el tratamiento de trastornos de ansiedad y sueño. Fijaron como criterios de inclusión: ensayos con adultos de 16 o mas años diagnosticados o con síntomas de ansiedad y/o insomnio, que estuvieran controlados frente a placebo o frente a otros fármacos ansiolíticos o hipnóticos y que valoraran la eficacia, tolerabilidad y efectos adversos. Los criterios de exclusión fueron: estudios en mujeres embarazadas y en pacientes con otras comorbilidades psicológicas/psiquiátricas o físicas. Después de consultar numerosas bases de datos recopilaron 173 estudios, de los cuales solo seleccionaron cuatro que cumplían los criterios fijados. Estos ensayos están incluidos en la revisión comentada anteriormente. Según Nunes y Sousa, las evidencias son insuficientes para recomendar el empleo de valeriana en los trastornos de ansiedad y muestran un efecto ligero a moderado en el tratamiento del insomnio. Los autores recomiendan la realización de mas ensayos de calidad. Por último, también en el año 2011, Fernández-San Martín et al., revisaron de nuevo los ensayos clínicos realizados con preparados de valeriana, seleccionando 18 por su calidad metodológica (Jadad 2 a 5): todos aleatorizados, controlados frente a placebo y con procedimientos normalizados para la valoración de los efectos sobre la calidad del sueño (SQS, SL, EEG, VAS, etc.). La mayor parte de estos ensayos, también fueron incluidos en las revisiones anteriores. El número total de pacientes fue de 1317, con rangos de edad muy variable, la mayoría con alteraciones del sueño o insomnio en diferente grado de severidad. En uno de los ensayos, se valoró la eficacia en niños de 7 a 14 años de edad, insomnes y con problemas de déficit intelectual, si bien el número fue muy pequeño (5). Las dosis administradas y el tipo de preparados utilizados también es variable. Igualmente se observan diferencias en cuanto a la duración de los tratamientos, de 4 a 56 días. Los primeros estudios se realizaron con extractos acuosos y los últimos con extractos alcohólicos. Los resultados parecen indicar que la valeriana mejora la calidad del sueño considerada desde un punto de vista subjetivo mientras que no se observan diferencias respecto al grupo placebo cuando se aplican escalas de valoración cuantitativas. Por tanto, parecen ser necesarios mas estudios en los que se utilicen preparados normalizados en cuanto a la relación ácido valerénico/acido acetoxivalerénico para confirmar su eficacia. La incidencia de efectos adversos, no incluida en algunos ensayos antiguos, no fue diferente respecto al grupo placebo a excepción de algunos casos de diarrea observados en los pacientes tratados con valeriana. Indicaciones Tal como figura en la monografía de la EMA (2006) los extractos hidroalcohólicos (etanol 40-70% V/V) están indicados, como uso bien establecido, en el tratamiento de la tensión nerviosa moderada y en alteraciones del sueño. También aprueba el uso tradicional del resto de los preparados (droga pulverizada, extractos acuosos secos, tintura, zumo obtenido por presión y aceite) para el tratamiento de síntomas moderados de estrés mental y para mejorar las alteraciones del sueño. La OMS recomienda la raíz de valeriana como sedante suave en casos de irritabilidad y excitabilidad nerviosa y alteraciones del sueño. Por su parte, la monografía de ESCOP incluye indicaciones semejantes. Posología (EMA para mayores de 12 años): Uso bien establecido:

5 ? Extracto hidroetanólico equivalente a 2 a 3 g de droga. Tres veces al día para reducir la tensión nerviosa y una sola dosis de media a una hora antes de irse a dormir para mejorar los trastornos del sueño. En caso necesario se puede administrar una segunda dosis durante la tarde. No sobrepasar cuatro dosis/día. Uso tradicional:? 1 a 3 g de raíces pulverizadas en infusión.? Extracto seco equivalente a 1 a 3 g de droga.? Tintura, cantidad equivalente a 0,3 a 1 g de droga.? 15 ml de zumo? 15 mg de aceite Para mejorar los síntomas de estrés mental, hasta 3 dosis/día. Para ayudar a dormir, una sola dosis de media a una hora antes de irse a la cama y, en caso necesario, una dosis adicional durante la tarde. No sobrepasar las 4 dosis/día. Por sus efectos sedantes, no se recomienda conducir ni manejar maquinaria peligrosa. Tampoco se aconseja su empleo en embarazo y lactancia. Teóricamente, y de acuerdo a las actividades observadas in vitro, podría potenciar los efectos de los barbitúricos y otros depresores del SNC por lo que no se recomienda su empleo de forma concomitante si no es bajo el consejo de un profesional. Tal como se comentó en el artículo anterior, con mucha frecuencia se utilizan combinaciones de valeriana con otras plantas sedantes o favorecedoras del sueño. Las mas usadas son las de valeriana/lúpulo y las de valeriana/melisa pero también se encuentran combinaciones de valeriana/pasiflora y a veces de tres o mas especies como por ejemplo, valeriana/espino blanco/pasiflora o valeriana/hipérico/pasiflora. Es preciso mencionar que la EMA hizo pública el 6 de junio de 2011 la monografía de la combinación Valeriana officinalis L., radix y Humulus lupulus L., flos. En ella se aceptan como indicaciones terapéuticas bien establecidas el uso de la combinación para aliviar los trastornos del sueño y, como indicaciones tradicionales, en síntomas leves de estrés mental y para ayudar a dormir. De algunas de estas asociaciones se han publicado ensayos clínicos que parecen indicar un mayor beneficio para el uso de las mismas que para la valeriana sola. A continuación se comentarán algunos de estos ensayos. En la revisión de 2010 ya mencionada de Salter y Brownie, los autores revisaron los ensayos clínicos publicados entre 1950 y 2009 sobre valeriana y lúpulo en el tratamiento del insomnio primario. Para ello marcaron como palabras clave: herbal medicine, medicinal plants, herbal, Valeriana officinalis, valerian, Humulus lupulus, hops, sleep e insomnia. Las bases de datos revisadas fueron MedLine y AMED (Allied and Complementary Medicine Database). Los autores fijaron unos criterios de inclusión y de exclusión precisos y valoraron una serie de parámetros del sueño. Únicamente 16 de los 397 artículos encontrados cumplieron los criterios para poder incluirse en la revisión. De los 16, doce se refieren al tratamiento con valeriana sola (los comentados anteriormente) y cuatro a la combinación de valeriana y lúpulo: tres son ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados frente a placebo y uno es aleatorizado, simple ciego y no controlado. El primero de los estudios controlados, en orden cronológico, es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con 184 pacientes y el único con resultados negativos ya que no se observó mejoría en ninguno de los parámetros del sueño estudiados (tiempo total, de latencia, calidad del sueño). En otro de los controlados, se comprobó la eficacia de la administración de una dosis única de extracto de valeriana/lúpulo en 42 sujetos (20 verum y 22 placebo) con sueño de baja calidad. Se observó mediante medidas tanto objetivas como subjetivas, que se produce una mejoría en el tiempo total de sueño, la calidad del mismo y el tiempo de sueño profundo. Sin embargo en otro de estos ensayos, 30 pacientes con problemas de insomnio no orgánico recibieron la combinación (Ze 91019) durante cuatro semanas, observándose que el extracto valeriana/lúpulo fue significativamente superior al placebo en la reducción del tiempo de latencia. Además, la combinación es un producto seguro ya que no se

6 registraron efectos adversos en ningún paciente, induce un sueño fisiológico y funciona como un hipnótico de inicio de acción gradual. Los autores indican por tanto, que valeriana/lúpulo podría ser útil en insomnio a largo plazo y en pacientes ancianos. El cuarto trabajo, no controlado frente a placebo, se llevó a cabo con 30 pacientes con insomnio no orgánico de leve a moderado. La administración de Ze (tabletas con 250 mg de extracto de valeriana y 60 mg de extracto de lúpulo) durante dos semanas, produjo una mejoría en el tiempo de latencia, despertares nocturnos y calidad del sueño. Respecto a la combinación valeriana/melisa, algunos ensayos clínicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de trastornos del sueño y del comportamiento, incluso se ha comprobado el efecto positivo en el tratamiento de problemas relacionados con el SNC y disomnias en 918 niños menores de 12 años; el tratamiento duró cuatro semanas alcanzándose una mejoría significativa en la mayoría de los casos con ausencia de efectos adversos. Así mismo se ha comprobado su eficacia ansiolítica en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, con 24 voluntarios sanos. En cuanto a mezclas de tres especies, se puede comentar un ensayo recientemente publicado. Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, observacional, con 115 niños de entre 6 y 12 años con historial de nerviosismo y agitación por problemas afectivos, a los que se administró una combinación de extractos de hipérico, valeriana y pasiflora (60 mg de extracto etanólico al 38% de hipérico, 28 mg de extracto etanólico al 40% de valeriana y 32 mg de extracto etanólico al 60% de pasiflora, por tableta). La duración del tratamiento y las dosis administradas quedaron a discreción de los médicos que intervinieron en el ensayo. En la apreciación de los padres, la mejora fue muy evidente en niños con problemas de atención, aislamiento social y ansiosos o depresivos. Según los médicos, un elevado porcentaje de los niños (81,6-93,9%) no presentaron o solo lo hicieron de forma leve, la mayor parte de los síntomas evaluados. Además la combinación de las tres plantas fue muy bien tolerada en un 97,4% de los niños. Como se puede comprobar, son numerosos los ensayos tanto in vitro, como in vivo y clínicos en humanos, publicados sobre una de las drogas mas utilizadas en la terapéutica actual, la raíz de valeriana. Se conoce bastante bien su mecanismo de acción, se conocen también sus principios activos, si bien, sus propiedades parecen ser debidas a un efecto sinérgico entre ellos y, en la mayor parte de los ensayos clínicos, los resultados son positivos comprobándose su eficacia y la seguridad de su empleo. Sin embargo, se encuentran algunos resultados contradictorios que indican la conveniencia de llevar a cabo nuevos estudios de mejor calidad metodológica y con preparados estandarizados que permitan resolver dichas contradicciones. Bibliografía Anderson GD, Elmer GW, Taibi DM et al. Pharmacokinetics of valerenic acid after single and multiple doses of valerian in older women. Phytother Res 2010, 24(10): Benke D, Barberis A, Kopp S, et al. GABAA receptors as in vivo substrate for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts. Neuropharmacology 2009, 56(1): Brattström A. Evidence for a fixed extract combination (Ze 91919) from valerian and hops traditionally used as a sleepinducing aid. Wien Med Wochenschr 2007, 157(13-14): Carretero Accame ME, Ortega Hernández-Agero T. Raíz de Valeriana: últimas publicaciones científicas. Panorama Actual Med 2007, 31(302): Dietz BM, Mahady GB, Pauli GF, Farnsworth NR. Valerian extract and valerenic acid are partial agonist of the 5-HT 5A receptor in vitro. Mol Brain Res 2005, 138(2): Dimpfel W, Suter A. Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-eeg study in a parallel design using electrohypnograms. Eur J Med Res 2008, 13(5): EMA. Community herbal monograph on Valeriana officinalis L., radix. 26 october EMA/HMPC/340719/2005. EMA. Community herbal monograph on Va leriana officinalis L., radix and Humulus lupulus L., flos. 6 june EMA/HMPC/585558/2007 Corr. Fernández-San-Martín MI, Masa-Font R, Palacios-Soler L et al. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Med 2010, 11(6): Füssel A, Wolf A, Brattström A. Effect of a fixed valerian-hop extract combination (Ze 91019) on sleep polygraphy in patients with non-organic insomnia: a pilot study. Eur J Med Res 2000, 5(9): Hattesohl M, Feistel B, Sievers H et al. Extracts of Valeriana officinalis L. s.l. show anxiolytic and antidepressant effects but neither nor myorelaxant properties. Phytomedicine 2008, 15(1): 2-15.

7 Kennedy DO, Little W, Haskell CF, Scholey AB. Anxiolytic effects of a combination of Melissa officinalis and Valeriana officinalis during laboratory induced stress. Phytother Res 2006, 20(2): Koetter U, Schrader E, Käufeler R, Brattström A. A randomized, double blind, placebo-controlled, prospective clinical study to demonstrate clinical efficacy of a fixed valerian hops extract combination (Ze 91019) in patients suffering from nonorganic sleep disorder. Phytother Res 2007, 21(9): Marder M, Viola H, Wasowski C et al. 6-Methylapigenin and hesperidin: new valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol Biochem Behav 2003, 75(3): Morin CM, Koetter U, Bastien C et al. Valerian-hops combination and diphehydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep 2005, 28(11): Müller SF, Klement S. A combination of valerian and lemon balm is effective in the treatment of restlessness and dyssomnia in children. Phytomedicine 2006, 13(6): Nunes A, Sousa M. Utilizaçào da valeriana nas perturbaçoes de ansiedade e do sono. Qual a melhor evidencia?. Acta Med Port 2011, 24: Sahu S, Ray K, Yogendra Kumar MS et al. Valeriana wallichii root extract improves sleep quality and modulates brain monoamine level in rats. Phytomedicine 2012, 9(10): Salter S, Brownie S. Treating primary insomnia The efficacy of valerian and hops. Aust Fam Physician 2010, 39(6): Sarris J, Byrne G. A systematic review of insomnia and complementary medicine. Sleep Med Rev 2011, 15(2): Schumacher B, Scholle S, Hölzl J et al. Lignans isolated from valerian: identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A(1) adenosine receptors. J Nat Prod 2002, 65(10): Taibi DM, Landis CA, Petry H, Vitiello MV. A systematic rev iew of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Med Rev 2007, 11(3): Trauner G, Khom S, Baburin I et al. Modulation of GABA A Receptors by valerian extracts is related to the content of valerenic acid. Planta Med 2008; 74(1): Trompetter I, Krick B, Weiss G. Herbal triplet in treatment of nervous agitation in children. Wien Med Wochenschr 2013, 163(3-4): Vissiennon Z, Sichardt K, Koetter U, Brattström A, Nieber K. Valerian extract Ze 911 inhibits postsynaptic potentials by activation of adenosine A1 receptors in rat cortical neurons. Planta Med 2006, 72(8):