Manejo farmacológico de la hipotensión inducida por anestesia espinal en cesáreas electivas: Fenilefrina versus Efedrina

Transcripción

1 UNIVERSIDAD DE VALPARAÍSO ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA CRITICALLY APPRAISED TOPICS Manejo farmacológico de la hipotensión inducida por anestesia espinal en cesáreas electivas: Fenilefrina versus Efedrina Francisco Farías Rozas Gabriel Iglesias Valenzuela - Dra. Verónica Chamy Picó Bottom line La hipotensión inducida por anestesia espinal es una complicación frecuente en mujeres sometidas a operación de cesárea. Estudios recientes respecto a su manejo farmacológico no han logrado demostrar mayor efectividad de la fenilefrina sobre la efedrina considerando efectos adversos neonatales. Escenario clínico La hipotensión es un efecto adverso común de los anestésicos locales administrados dentro del SNC (1,2). Es causada por un bloqueo en los nervios simpáticos, dilatación del lecho vascular y disminución del retorno venoso. La definición precisa de hipotensión en este contexto es controversial, pero una reducción de un 20% en la presión arterial media o una sistólica <100 mmhg son los criterios más utilizados (3) La hipotensión es considerada clínicamente significativa si se asocia con síntomas maternos tales como mareos, náuseas y/o deterioro de la frecuencia cardíaca fetal, una señal de peligro de la perfusión útero-placentaria. Debe tratarse con pequeñas dosis de fenilefrina o efedrina que se administran cuantas veces sean necesarias hasta que la hipotensión sea corregida (4,5), sin embargo, la elección del vasopresor ha sido objeto de largo debate. Por mucho tiempo se pensó que la fenilefrina al ser un alfa-agonista puro y aumentar la resistencia vascular periférica, disminuiría el flujo uterino con efectos deletéreos para el neonato por lo que se prefería la utilización de la efedrina (6,7). En el año 2002 se realizó un meta-análisis comparando ambos fármacos, encontrándose que eran igualmente eficaces en relación al manejo de la hipotensión, pero la fenilefrina se relacionaba con valores más altos de ph de cordón umbilical por lo que desde ese entonces comenzó a preferirse (8). Adicionalmente, estudios recientes han evaluado las consecuencias metabólicas de la administración de vasopresores; así, la efedrina se asoció a concentraciones aumentadas de lactato, glucosa y catecolaminas en el plasma fetal (9). Por estos motivos, el 2010 la fenilefrina fue declarada como el vasopresor de primera elección en este escenario (10), siendo esta recomendación adoptada por la sociedad alemana de anestesiología (11). Sin embargo la evidencia para apoyar tal decisión pareciera ser confusa, ya que las mediciones de ph de cordón, que fueron consideradas como outcomes principales, no arrojaron valores de ph en rango de acidosis real para el grupo de efedrina, sino que acidosis relativa en relación al grupo de la fenilefrina. Es por ello que la significancia clínica de estos hallazgos parece poco clara (12,13). Más aún estudios recientes han descrito efectos similares de ambos

2 fármacos, incluso favoreciendo a la efedrina en cuanto a la eficacia en prevenir la hipotensión (13,14,15). Considerando lo controversial que continúa siendo el tema, la presente revisión tiene como objetivo esclarecer el debate con la mejor evidencia disponible. Pregunta clínica En pacientes sometidas a operación de cesárea con anestesia espinal: es la fenilefrina más efectiva que la efedrina para el manejo de la hipotensión secundaria? Pacientes: Mujeres sometidas a operación de cesárea con hipotensión inducida por anestesia espinal Intervención: Uso de Fenilefrina Comparación: Uso de Efedrina Outcomes: Hipotensión materna, efectos adversos neonatales. Estudios: Estudios clínicos randomizados y revisiones sistemáticas de la literatura Estrategia de Búsqueda Términos: "Anesthesia, Spinal"[Mesh], "Hypotension"[Mesh]), "Cesarean Section"[Mesh] "Phenylephrine"[Mesh], Ephedrine [Mesh] Sitios de búsqueda: PubMed, The Cochrane Library, LILACS, Tripdatabase. Tipos de estudio: Revisiones sistemáticas de la literatura, meta-análisis y ECR Restricción de idioma: Sin restricción de idioma. Se encontraron 5 RSL, 49 ECR. Artículo seleccionado Título: Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section: An Updated Meta-Analysis Autores: Fu-Qing Lin 1, Man-Tang Qiu 2, Xiang-Xiang Ding 2, Shu-Kun Fu 1 & Quan Li 1. (1) Department of Anaesthesiology, Shanghai Tenth People s Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai, China (2) First Clinical College of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu, China Publicación: CNS Neuroscience & Therapeutics Volume 18, Issue 7, páginas , Julio 2012 Cita: Lin, F.-Q., Qiu, M.-T., Ding, X.-X., Fu, S.-K. and Li, Q. (2012), Ephedrine Versus Phenylephrine for the Management of Hypotension During Spinal Anesthesia for Cesarean Section: An Updated Meta-Analysis. CNS Neuroscience & Therapeutics, 18: doi: /j x Financiamiento: Este estudio fue parcialmente financiado por la Fundación de Ciencias Naturales de Shanghai. No se explicita el financiamiento restante. Conflictos de interés: Autores declararon que no hubo. Descripción del artículo Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura. Meta-análisis de Estudios Clínicos Randomizados (ECR) que incluye 15 ECR que abarcan el tema del manejo farmacológico de la hipotensión inducida por anestesia espinal (14 raquídea y 1 combinada) en cesárea electiva. De ellos, 8 se centran en la prevención de la hipotensión y 7 en cuanto a tratamiento. Objetivo:

3 Evaluar la efectividad en el tratamiento y prevención de la hipotensión inducida por anestesia espinal comparando el uso de fenilefrina versus efedrina en mujeres sometidas a cesárea electiva. Criterios de inclusión/exclusión: Criterios de Inclusión Estudios clínicos randomizados publicados, que comparen: a) Efedrina y fenilefrina Prevención o tratamiento de hipotensión secundaria a anestesia espinal o combinada b) Cesáreas Electivas Criterios de exclusión Estudios no randomizados Anestesia Epidural Cesáreas no electivas Pacientes con comorbilidades o complicaciones durante el embarazo Pacientes: Mujeres sin comorbilidad descompensada (ASA I o II), sometidas a operación de cesárea electiva con anestesia espinal o combinada. Intervención y Comparación: Uso profiláctico de fenilefrina o efedrina para prevención de hipotensión, y uso terapéutico de fenilefrina o efedrina en caso de hipotensión; sin restricción de dosis, vía, tiempo previo de administración para ninguno de los dos vasopresores. Outcomes: Primarios: Hipotensión Materna: Post administración profiláctica de efedrina o fenilefrina Post tratamiento con efedrina o fenilefrina. Secundarios: Efectos adversos neonatales ph Arterial y Venoso Umbilical Post administración profiláctica de efedrina o fenilefrina Post tratamiento con efedrina o fenilefrina. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas MEDLINE, EMBASE y Cochrane, usando los términos clave: ephedrine, phenylephrine, hypotension, cesarean section, spinal, anesthesia, combined spinal-epidural anesthesia ; considerando también conceptos alternativos. No se restringieron parámetros de fecha hasta el 26 Septiembre de 2011, ni idiomas. Además se realizó una búsqueda incorporando las referencias y artículos relacionados. No se describe revisión de la literatura gris. Estudios Primarios Incluidos: Se identificaron 962 estudios en total, de los cuales 940 fueron excluidos luego de leer sus abstract. De los 22 estudios restantes, se estudió el texto completo y se retiraron 7 más (2 por incluir cesáreas no electivas, 3 por no contar con la intervención apropiada, en 1 no se pudo conseguir la información necesaria y el último era una artículo de conferencia). Finalmente se incluyeron 15 estudios, 8 sobre prevención y 7 sobre tratamiento, con un total de 742 pacientes.

4 Validez Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica? Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la pregunta? Es la búsqueda lo suficientemente amplia? Hubo evaluación de sesgo de los estudios primarios? Hubo 2 revisores independientes? Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? Comentarios: 1. El meta-análisis aborda una temática actual y atingente, de manera lógica y bastante específica ya que se enfoca en pocos outcomes. 2. Los criterios de inclusión están bien explicitados, precisos y se corresponden con la pregunta clínica. Así mismo, los criterios de exclusión se deducen adecuadamente. 3. La búsqueda fue completa, en las bases electrónicas más importantes, sin restricción de idioma ni de fecha. A su vez realizaron búsquedas manuales según referencias y artículos relacionados, y en revistas de conferencias aunque no describen otras revisiones de la literatura gris. Además se realizó un funnel plot con 9 estudios que reportaron hipotensión, el cual sugirió presencia de sesgo de publicación, por lo que realizaron pruebas estadísticas (Egger s and Begg s) para evaluar el grado de asimetría, cuyos resultados fueron negativos para tal sesgo. 4. La evaluación de sesgo de los estudios primarios en primera instancia es confusa. En primer momento se describe y se mencionan tablas de evaluación de riesgo de sesgos, sin embargo, éstas no se encuentran adjuntas en el artículo y no son claras en la información suplementaria. Por este motivo nos contactamos directamente con los autores del trabajo y pudimos acceder y corroborar que tal evaluación si se hizo de acuerdo a las guías de Cochrane para tal efecto.

5 Se observa que en general la calidad metodológica de los ensayos incluidos es adecuada. Se catalogó + cuando el riesgo de sesgo se consideró bajo y? cuando no se explicitaba. a) Cabe destacar que los estudios con riesgo incierto son los estudios más antiguos incluidos en el metanalisis ( ) a excepción del efectuado por Gomaa (2003). b) No nos parece adecuado lo que realizaron en el ítem de reporte selectivo de outcomes, ya que al no tener el acceso a los protocolos originales de cada estudio asumieron que estaban libres de reporte selectivo cuando no debieran haberlo hecho. 5. Hubo 2 revisores independientes, que en caso de discrepancias recurrieron a un tercer revisor hasta llegar a consenso. 6. Se evaluó la heterogeneidad por medio de pruebas adecuadas, utilizando análisis de sensibilidad en la mayoría de los casos con heterogeneidad muy marcada (como en el caso de la comparación del ph arterial de cordón para el tratamiento de la hipotensión). Establecieron un valor de i 2 > 50% para heterogeneidad significativa. En conclusión nos parece que la validez interna del meta-análisis es adecuada como para tomar en consideración sus resultados. Resultados Uso profiláctico de Efedrina y Fenilefrina: 1. Hipotensión Materna: Se analizaron 8 estudios que mostraron eficacia similar en prevenir la hipotensión, con un RR= 1.09, IC 95% [ ]. Sin embargo, la heterogeneidad fue significativa (I 2 67%), por lo que se realizó análisis de sensibilidad para evaluar la causa, encontrándose que un estudio con dosis muy elevada de efedrina era la causa (16). Al retirar este estudio del análisis, los resultados se mantuvieron no significativos (RR= 1.22, 95% [ ], y la heterogeneidad fue aceptable I 2 45%. Se hizo además un estudio de subgrupos según la vía de administración, intramuscular o intravenosa, para evaluar la incidencia de hipotensión. Ninguna vía demostró diferencias significativas (IV RR= 1.08, 95% [ ]; IM RR= 1.24, 95% [ ])

6 2. Ph cordón Umbilical: No hubo diferencias significativas en el uso de profilaxis con ambos vasopresores en cuanto a los valores de ph arterial umbilical, SMD= -0.38, 95% [ ], aunque la heterogeneidad, nuevamente atribuida a Magalahes, fue muy alta (I 2 92%). En cuanto al ph venoso umbilical, tampoco hubo diferencias significativas SMD= -0.14, 95% [ ], con heterogeneidad adecuada (I 2 0%). Según la vía de administración, los valores de ph tanto arterial como venoso se mantuvieron iguales por vía IV o IM (SMD= [ ]. I 2 0%). Uso terapéutico de Efedrina y Fenilefrina: 1. Hipotensión materna: De los 7 estudios analizados, ambas drogas mostraron eficacia similar para el uso terapéutico de los vasopresores RR= (RR = 0.79; 95% CI, [ ]). 2. Ph Cordón Umbilical: hubo diferencias significativas en cuanto a los valores arteriales de ph, SMD= -1.32; IC 95% [ ], P <0.01 favoreciendo a la fenilefrina. Sin embargo no se explicita si en el caso de la efedrina se obtienen valores de acidosis neta. La heterogeneidad fue muy alta I 2 91%, por lo que se realizó un análisis de sensibilidad para disminuirla, y los valores siguieron siendo significativos: SMD= -0.72; 95% IC, [-1.03 a -0.40], I 2 0%.

7 hubo diferencias significativas en cuanto a los valores venosos de ph, SMD = -0.79; 95% [-1.09 a -0.49], P < , I 2 0% Aplicabilidad Es mi paciente similar a los del estudio? Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes? Es la intervención aplicable en nuestro medio? Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos? No No Comentarios: 1. Se recolectaron datos de 742 pacientes embarazadas sometidas a operación de cesárea electiva. Pacientes sin comorbilidad que podríamos encontrar en nuestro medio. 2. Nos parece que no se recolectaron todos los outcomes relevantes para los pacientes, fundamentalmente los resultados clínicamente significativos. Por ejemplo, no se evaluó bradicardia materna y su relación con ambos fármacos, arritmias u otros efectos adversos como hipertensión refractaria. En cuanto a outcomes fetales hubiera sido interesante evaluar hemodinamia neonatal y grado de asociación de acidosis fetal real con APGAR. Aunque estas interrogantes podrían ser resueltas en otras investigaciones. 3. La fenilefrina y efedrina son fármacos disponibles, por lo tanto totalmente aplicables a nuestro medio. 4. Aunque la fenilefrina demostró ser equivalente en cuanto a eficacia respecto de la efedrina en el manejo de la hipotensión secundaria, y aunque sí se demostró una diferencia significativa en los valores de ph arterial y venoso umbilical fetal, no se describe que los valores con efedrina caigan dentro de acidosis real o generen complicaciones clínicas significativas neonatales. Por lo tanto, no quedan claras las reales ventajas de la fenilefrina por sobre la efedrina. Conclusiones Nos parece que es un estudio relevante porque intenta dar respuesta a una controversia actual. Constituye la revisión más reciente de un tema cotidiano, frecuente y con implicancias potencialmente graves tanto para la madre como para el recién nacido. Este meta-análisis concluye que ambas drogas son igualmente eficaces tanto para la prevención como para el tratamiento de la hipotensión secundaria habiendo estudios que favorecen a la efedrina y otros a la fenilefrina. se demuestran diferencias significativas en los valores de ph en cordón umbilical en el uso terapéutico con fenilefrina. Sin embargo no describe los valores de ph para cada fármaco por lo que no se puede concluir que exista significancia clínica en cuanto a efectos adversos. Con la información que nos aporta esta revisión, nos parece que ambos fármacos pueden ser utilizados como primera opción dependiendo de las características particulares de cada paciente.

8 Referencias 1. Anim-Somuah M, Smyth R, Jones, L. Epidural versus non-epidural or no analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev Leighton BL, Halpern SH. The effects of epidural analgesia on labor, maternal, and neonatal outcomes: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(5 Suppl Nature):S Klöhr S, Roth R, Hofmann T, Rossaint R, Heesen M. Definitions of hypotension after spinal anaesthesia for caesarean section: literature search and application to parturients. Acta Anaesthesiol Scand 2010 Sep; 54(8): Ramanathan S, Grant GJ. Vasopressor therapy for hypotension due to epidural anesthesia for cesarean section.. Acta Anaesthesiol Scand. 1988;32(7): Cleary-Goldman J, Negron M, Scott J, Downing RA, Camann W, Simpson L, Flood P. Prophylactic ephedrine and combined spinal epidural: maternal blood pressure and fetal heart rate patterns. Obstet Gynecol. 2005;106(3): James FM 3rd, Greiss FC Jr, Kemp RA. Continuous invasive blood pressure and cardiac output monitoring during cesarean delivery: a randomized, double-blind comparison of low-dose versus high-dose spinal anesthesia with intravenous phenylephrine or placebo infusion. Anesthesiology 1970; 33: Ralston DH, Shnider SM, DeLorimier AA. Effects of equipotent ephedrine, metaraminol, mephentermine, and methoxamine on uterine blood flow in the pregnant ewe. Anesthesiology 1974; 40: Veeser, M., Hofmann, T., Roth, R., Klor, S., Rossaint, R. and Heesen, M. Vasopressors for the management of hypotension after spinal anesthesia for elective caesarean section. Systematic review and cumulative metaanalysis. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2012, 56: Ngan Kee WD, Khaw KS, Tan PE, Ng FF, Karmakar MK. Placental transfer and fetal metabolic effects of phenylephrine and ephedrine during spinal anesthesia for cesarean delivery. Anesthesiology 2009; 111: Ngan Kee WD. Prevention of maternal hypotension after regional anaesthesia for caesarean section. Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23: BDAktuell/DGAInfo. Durchführung von Analgesie- und Anästhesieverfahren in der Geburtshilfe. Anästh Intensivmed 2009; 50: Saravanan S, Kocarev M, Wilson RC, Watkins E, Columb MO, Lyons G. Equivalent dose of ephedrine and phenylephrine in the prevention of post-spinal hypotension in caesarean section. Br J Anaesth 2006; 96: Ngan Kee WD, Khaw KS, Lau TK, Ng FF, Chui K, Ng KL. Randomised double-blinded comparison of phenylephrine vs ephedrine for maintaining blood pressure during spinal anaesthesia for non-elective caesarean section. Anaesthesia 2008; 63: Magalhaes E, Goveia CS, de Arau jo Ladeira LC, Nascimento BG, Kluthcouski SM. Ephedrine versus phenylephrine: Prevention of hypotension during spinal block for cesarean section and effects on the fetus. Rev Bras Anestesiol 2009;59: Mahajan L, Anand LK, Gombar KK. A randomized double-blinded comparison of ephedrine, phenylephrine and mephentermine infusions to maintain blood pressure during spinal anaesthesia for cesarean delivery: The effects on fetal acid-base status and haemodynamic control. J Anaesth Clin Pharmacol 2009;25: