Inflamación (3) MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION. Lo que se comprende en un abrir y cerrar de ojos, no suele dejar huella (Andre Gide)

Transcripción

1 Inflamación (3) MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION Lo que se comprende en un abrir y cerrar de ojos, no suele dejar huella (Andre Gide)

2 Mediadores químicos de inflamación Premisas Moléculas que participan activamente en los mecanismos vasculares y celulares del proceso inflamatorio. Pueden ser locales (producidos en el lugar de la inflamación o circulantes en plasma (sintetizados como precursores inactivos en el higado y que se activan en el foco inflamatorio) Pueden sintetizarse en las celulas (en granulos intracelulares que se secretan con la activacion celular )p ej. Histamina en cels. cebadas o derivarse de proteinas del plasma p ej.cininas o Co.. La mayoria de mediadores inducen sus efectos al unirse a receptores especificos en las celulas diana.

3 Los mediadores pueden estimular las celulas diana para liberar moleculas efectoras secundarias. Las acciones de los mediadores son puntuales y estan muy reguladas y asi una vez activados y liberados de la celulas pueden: - descomponerse rapidamente (p ej,metabolitos del ac.araquidonico.) - inactivarse por enzimas p.ej la bradiquinina se inactiva por la cininasa. - ser eliminados (p.ej metabolitos toxicos de O 2 se elimina por antioxidantes). - ser inhibidos (p.ej,proteinas inhibidoras del complemento)

4 Tipos de mediadores quimicos 1.- Derivados de células 2.- Derivados de las proteínas plasmáticas

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6 I. MEDIADORES QUIMICOS DERIVADOS DE CELULAS 1.- AMINAS VASOACTIVAS: Histamina y Serotonina - En celulas cebadas/mastocitos, plaquetas y basófilos - Mediadores preformados en granulos secretores - Participan en la primera fase inmediata de la inflamación aguda ( aumento de la permeabilidad vascular) - Es inactivada por la histaminasa La histamina preformada se libera de los granulos secretores de las celulas cebadas por estimulos: fisicos (calor,trauma), reacciones inmunitarias mediadas por IgE, anafilotoxinas, neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL1, IL8).

7 La serotonina - 5-hidroxitriptamina- se encuentra en los granulos de los cuerpos densos intraplaquetarios y se libera durante la agregacion plaquetaria. 2.- METABOLITOS DEL AA (Acido Araquidónico) Eicosanoides - Prostaglandinas - Leucotrienios - Lipoxinas Mediadores que participan en todas las fases de la inflamación. Su sintesis aumenta en el foco de respuesta inflamatoria Se sintetizan en leucocitos, celulas cebadas, celulas endoteliales y plaquetas. El metabolismo del AA sigue dos vias enzimáticas: Via de la ciclooxigenasa y Via de la lipoxigenasa

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9 METABOLITOS DE LA VIA DE LA CICLOOXIGENASA Prostaglandinas E (PGE 2, PGD 2, PGα 2, PGI 2, TXA 2 ) La PGD 2 principal metabolito de la via (en celulas cebadas)junto con la PGα 2 causan vasodilatacion y potencian el edema, aumentan la sensibilidad al dolor e interactuan con las citocinas para causar fiebre. METABOLITOS DE LA VIA DE LA LIPOXIGENASA 5-Lipoxigenasa (en neutrófilos) enzima metabolizadora del AA cuyos derivados son la familia de los Leucotrienios: -LTA LTB 4 (producido por neutrófilos y potente agente quimiotáctico para leucocitos.) -LTC 4, LTD 4, LTE 4, (en cebadas) causan aumento de la permeabilidad, broncoespasmo y vasoconstricción.

10 Las lipoxinas como los leucotrienios son metabolitos del AA pero se producen en los leucocitos cuando estan ya en tejidos: Inhiben su quimiotaxis y adhesion al endotelio funcionan como inhibidores de la inflamación.

11 Papel de los inhibidores de los Eicosanoides Los inhibidores de la sintesis de eicosanoides: AAS, AINES inhiben la actividad de la enzima Ciclooxigenasa (COX-2)y la sintesis de prostaglandinas con eficacia en el tratamiento del dolor y la fiebre

12 3.- FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF) Se genera a partir de de las membranas de los fosfolipidos de neutrofilos, monocitos, basofilos, cels. endoteliales y plaquetas por acción de la enzima fosfolipasa A. Induce vasoconstricción y broncoconstricción.es mas potente que la histamina en el aumento de la permeabilidad vascular. Participa en todas las fases de la inflamación: adhesion leucocitaria,quimotaxis, degranulación leucocitaria y estallido oxidativo. Estimula la sintesis de ecosanoides

13 4.- Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1) Producidos principalmente en los macrófagos activados tambien en celulas cebadas y cels. endoteliales. - Su secrecion se activa por productos microbianos (endotoxinas bacterianas), inmunocomplejos y productos de los linfocitos T en las respuestas inmunitarias. - Intervienen en la activacion endotelial y la adhesión leucocito-endotelio - Si entran en la circulación producen la reaccion sistémica de fase aguda: fiebre, letargo, caquexia, liberación de hormona adrenocorticotropa y de corticosteroides, neutrofilia y aumento de proteinas de fase aguda (C-reactiva )

14 5.-QUIMIOCINAS Familia de proteinas 8-10 kd que actuan como quimiotácticas en el reclutamiento para leucocitos (neutrofilos, eosinofilos) o linfocitos (en su redistribucion T y B en el tejido linfoide normal: bazo, ganglios linfaticos ) La mayoria de quimiocinas se activan uniendose a receptores especificos acoplados a la proteina G en las celulas dianas. - CXC :actuan sobre neutrófilos p.ej IL-8 - CC : actuan sobre monocitos p.ej MCP-1, MIP-1α o sobre eosinófilos p.ej eotaxina.

15 6.- ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) Sintetizados por la via de la NADPH oxidasa y son liberadas por neutrófilos y macrófagos activados. Se producen en el interior de los lisosomas y destruyen los microbios fagocitados y celulas necróticas A niveles bajos estimula la cascada inflamatoria A mayores niveles las ROS son responsables de la lesion tisular: - Daño endotelial con trombosis y aumento de permeabilidad vascular - Activacion de proteasas y degradacion de la MEC - Lesion directa a otras celulas: parenquimatosas, hematies, celulas tumorales )

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17 7.- OXIDO NITRIXO (NO) Es un gas radical libre soluble, de vida corta producido por muchos tipos celulares: macrofagos (como metabolito citotoxico que destruye microbios y cels. tumorales), celulas endoteliales (como metabolito vasodilatador y relajante muscular) Se produce a traves de la enzima NOS (oxido nitrico sintetasa) que tiene tres isoformas: tipo I (nnos), tipo II (inos) tipo III (enos) La inos la responsable del NO en las reacciones inflamatorias. Funciones del NO en la inflamación: 1) vasodilatación (por relajación del musculo liso vascular) 2) antagonismo de la activacion plaquetaria 3) reducción en el reclutamiento de leucocitos 4) acción microbicida en los macrófagos activados.

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19 8.- ENZIMAS LISOSOMICAS DE LOS LEUCOCITOS Los granulos lisosómicos de los leucocitos y monocitos contienen muchas moléculas (enzimas) que participan en la inflamacion aguda: -Proteasas acidas (activas en el interior de los fagolisosomas) -Proteasa neutras (elastasa, colagenasa, catepsina) degradan las proteinas de la MEC y producen destrucción tisular. Son contrareguladas por las antiproteasas presentes en suero y en liquidos tisulares. Antiproteasas: α2-antitripsina (inhibidor de elastasa) α2- macroglobulina

20 P ej. En el deficit de la antiproteasa α2-antitripsina hay una activacion constante de las proteasas leucocitarias y destrucción celular donde se acumulan leucocitos, en el caso del pulmon producen un enfisema panacinar grave.

21 II. MEDIADORES QUIMICOS DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMÁTICAS 1. SISTEMA DEL COMPLEMENTO En el plasma son proteinas inactivas (C1 a C9) activandose por proteolisis en su mayoria conllevando una cascada enzimatica. Desempeñan una función importante en la inmunidad e inflamación. Varias proteinas del complemento opsonizan particulas como los microbios ademas de aumentar la permeabilidad y qimiotaxis de leucocitos. El mas importante es el C3 que puede activarse: - por via clasica (al fijarse C1 al complejo Ag-Ac) - por via alternativa (por polisacaridos microbianos: endotoxinas) - por via de las lectinas (la lectina se une a residuos de manosa en los microbios y activa la via clasica)

22 Las tres vias llevan a la formacion de C3 convertasa que desdoblara C3 en C3a y C3b iniciando la cascada. C3b se depositara en la superficie microbiana y unirá al C3 convertasa para formar C5 convertasa que desdoblara C5 en C5a y C5b e iniciar el ensamblaje de C6 a C9 La activación del sistema del complemento genera finalmente un complejo de ataque a la membrana microbiana MAC porelike membrane attack complex que produce agujeros en las membranas de los microbios.

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25 Funciones en la inflamación aguda de los factores derivados del sistema del complemento C3a y C5a -----EFECTOS VASCULARES aumentan la permeabilidad vascular y vasodilatación inducen la liberación de histamina por las celulas cebadas C5a EFECTOS SOBRE ACTIVACION, ADHESION Y QUIMIOTAXIS DE LEUCOCITOS - activa la via lipoxigenasa en neutrófilos y macrófagos - activa los leucocitos aumentando la adhesion endotelial - potente quimiotáctico para neutrofilos, monocitos, eosinofilos y basófilos. C3b y ic3b EFECTOS SOBRE LA FAGOCITOSIS - actuan como opsoninas para neutrofilos y macrófagos potenciando la fagocitosis.

26 2- SISTEMA DE LA COAGULACION Y CININAS Activación del factor HAGEMAN: FACTOR XIIa Inicia 4 sistemas implicado en respuesta inflamatoria: 1) Sistema de las CININAS-----produciendo cininas vasoactivas (bradicinina) 2) Sistema de la COAGULACION-----activa la trombina,fibrinopeptidos y factor X. 3) Sistema FIBRINOLÍTICO----produce plasmina e inactiva trombina 4) Sistema del COMPLEMENTO------produciendo C5a y C3a (anafilotoxinas) Bradicinina aumenta la permeabilidad vascular como la histamina produce dilatacion arteriolar provoca contraccion del musculo liso (broncoconstrición) es mediador quimico del dolor.

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28 EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION (Reacción de fase aguda / Sde. de respuesta inflamatoria sistémica) FIEBRE ( T de1-4º ) Pirogenos exogenos (LPS) estimulan a leucocitos que liberan IL-1 y TFN (pirogenos endogenos) que aumentan niveles de ciclooxigenasa: AA PG Las citocinas IL1 y TNF Inducen la produccion de prostaglandinas en el hipotalamo. Los fcos como AAS inhiben la ciclooxigenasa. PRODUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA (EN HIGADO) Por estimulo de citocinas (IL-6) se producen: Proteina C reactiva Fibrinógeno aumento de la VSG Proteina amiloide A serica (SAA) LEUCOCITOSIS (> leucos/µl) Las citocinas (factores estimulantes de colonias: CSF) estimulan la producción de leucocitos a partir de precursores de la medula ósea. Aumento de precursores en sangre periferica: desviación a la izda.

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