Tema 5.- Respuesta innata II. Fagocitosis. Complemento

Transcripción

1 Tema 5.- Respuesta innata II. Fagocitosis. Complemento

2 Principales características Descubierto por Bordet en 1895 Sistema de mas de 30 proteínas que actúan an de modo secuencial Sintetizadas por los hepatocitos Concentración n en suero variable (1µg/ml hasta 1 mg/ml ml) Componentes inicialmente inactivos Proenzimas Sustancias solubles Activación n por proteolisis Dos fragmentos uno grande y otro pequeño o (b y a) Acción n en cascada Proceso de amplificación

3 Opsonización Quimiotaxis Inflamación Aclaramiento de inmunocomplejos Lítica Vía a de las lectinas......respuesta Innata Vía a alternativa...respuesta Innata Vía a de la proteína C reactiva...respuesta Innata Vía a clásica... sica...respuesta adaptativa

4 nomenclatura Funcionales Vía clásica C1 C9 Vía alternativa Factores B, H, I, D, properdina Reguladoras Factor I, DAF, C1q-inhibidor Receptores CR3b

5 Vías de activación del Vías de activación del complemento complemento Vía Clásica Vía de las lectinas Vía alternativa C1q MBL C3b C1r C1s C4 C2 MASP-1 MASP-2 P D B C3 C5 C6,7,8,9

6 Vía clásica. Reconocimiento: los Ac se unen al antígeno (1) y luego C1q,r,s a las IgG (2) ( 1 ) ( 2 ) C1q C1r C1s

7 Fase de amplificación: ruptura de C4 y C2. Formación de C3 convertasa C4 C1s C4a C2 C2b C4b C4b2a C3 convertasa

8 Amplificación de C3b y formación de C5 convertasa C3 C3a C3a C4b2a3b C4b2a C3b C5 convertasa C3b

9 Vía alternativa. Formación de C3 convertasa C3 naciente H 2 O C3bi Factor B C3(H2O) Factor D Ba C3 C S O Properdina C3(H2O) C3(H2O)B C3(H2O)Bb C3 convertasa Vía alternativa C3(H2O)BbP

10 Vía alternativa. Formación de C5 convertasa C3 C3a C3(H2O)BbP C3(H2O)BbP3b C5 CONVERTASA C3(H2O)BbP3b

11 C5 convertasas de las Vías clásica y alternativa C3b C3b C4b2a3b C3(H2O)BbP3b

12 Fase lítica. Fraccionamiento de C5 C5a C5a C5b C5b C4b2a3b C3(H2O)Bb3b

13 El complejo de ataque a la membrana (MAC) C6 C7 C5b Complejo C5b67 Bicapa Lipídica

14 MAC. Incorporación de C8 y C9 C8 C9 C5b 6 8 7

15 MAC. Formación de poros

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17 Vía de las proteínas de fase aguda. Vía de la proteína C reactiva (CRP) C1r C1q C1s La vía solo llega hasta la activación de C3. La función básica de esta vía es opsonizar a los patógenos para facilitar su fagocitosis CRP Lipolisacarido con fosforilcolina Bacteria

18 Vía de las proteínas de fase aguda. Vía de las lectinas Masp-1 Masp-2 Lectina fijadora del Manano MBL Restos hidrocarbonados Bacteria Act. Complemento, vía de loas lectinas

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20 Resumen complemento. Acción biológica C3a, C5a Mediadores de inflamación (degranulación mastocitos) Reclutamiento de fagocitos (quimiotaxis) C3b Se une a la pared de patógenos y a los receptores del complemento que hay sobre células Opsonización de patógenos Aclaramiento de complejos inmunes C5a, 6, 7, 8 y 9 Complejo de Ataque a la Membrana. Mata por lisis a ciertos patógenos y células

21 Resumen complemento. Vías de activación CRP Vía clásica Vía de las lectinas Vía alternativa Unión a fosforilcolina en superficie de patógenos Complejos Ag/Ac en la superficie de patógenos Lectina fijadora de manosa en la superficie de patógenos Superficie de patógenos CRP, C1q r s C4 C2 C1q, C1r, C1s C4 C2 MBL, MASP-1, MASP-2 C4 C2 C3 B D C3 Convertasa

22 Receptores del Complemento: CR1 Existen básicamente 4 tipos: CR1, CR2, CR3 y CR4 CR1 (CD35) Se une a C3b. Se encuentra sobre fagocitos (opsonización y fagocitosis) y glóbulos rojos (aclaramiento de IC) C3b Inmunocomplejo Ac Ø CR1 CR1 C3b Macrófago Eritrocito

23 Receptores del Complemento: CR2 CR2 (CD21) Se encuentra en cél. dendríticas foliculares, epiteliales y linfocitos B Fija C3bi (Factor C3 inactivo) Fijación de inmunocomplejos para formación de Linfocitos B memoria CR2 LB C3bi C3bi CR2 Célula dendrítica folicular Superficie del Linfocito B

24 Receptores del Complemento: CR3 y CR4 CR3 (Mac-1) CR4 (CD11bCD18) CD11cCD18) Es una integrina Beta 2 Sus ligandos son el Cb3i y la ICAM-1 Actúa como opsonina y como molécula de adhesión celular Se encuentra en fagocitos y células NK Aclaramiento de inmunocomplejos Es una integrina Beta 2 Su ligando principal es el Cb3i Actúa como opsonina y como molécula de adhesión celular Se encuentra en fagocitos y células NK Aclaramiento de inmunocomplejos Ø CR3 Cb3 Macrófago

25 Receptores para fragmentos del C RECEPTOR CR1 (CD35) CR2 (CD21) CR3 (CD11b /CD18) CR4 (CD11c /CD18) C3aR y C5aR Patógenos opsonizados por C3bi, C3d o C3dg Patógenos opsonizados por C3bi, ICAM-1 y fibrinógeno Patógenos opsonizados por C3b1 C3a y C5a LIGANDOS Patógenos opsonizados por C3b, C4b. MBL y C1q DISTRIBUCIÓN GR, LB, Monos, neutrófilos, eosinófilos, DCs y CDFs LB y CDFs Monos/MCFs, neutros, DCs, CDFs y NK Monos/MCFs, neutros MASTOCITOS, PMN, Monos/MCFs, células endoteliales, plaquetas, musculares lisas y DCs

26 Complemento: Aclaramiento IC Antígeno C3b C3d CR1 CR3 CR3 CR1 CR1 Fagocito RFc Glóbulo rojo Transporte a Bazo e Hígado Endocitosis y destrucción

27 Regulación. C1INH (C1 inhibitor) C1q C1r C1s Inactivación de C1 C1 INH C1r C1q C1s

28 Regulación. El Factor I Compite con C2a para unirse a C4b Factor I + Cofactores C4BP, MCP CR1, H Factor I C4b C4BP Desplaza a C2a (CR1) y Bb (H) de las C3 convertasas H, MCP, CR1 Factor I C2a C4b C4BP (C4-binding protein) MCP (membrane cofactor protein)

29 Regulación. El factor DAF (Decay accelerating factor) Cofactor DAF C2a C2a C4b C2a INACTIVACIÓN C2a C4b C3b Bb C3bBb

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31 Regulación Vía alternativa: el ácido siálico Las bacterias son deficitarias en este elemento En las membranas de las células de mamíferos hay una concentración alta, lo que favorecen la fijación de la proteína reguladora Factor H, que frena la formación de la C3 convertasa de la vía alternativa (Protección de células propias) En las membranas de bacterias hay concentraciones bajas, lo que favorece la fijación del Factor B y la formación de la C3 convertasa de la Vía Alternativa (Destrucción de bacterias)

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