Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina. Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo11 Lección 3

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1 Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo11 Lección 3 1

2 Regulación de la digestión 1. Hormonas gastrointestinales 1.1 Sistema nervioso entérico Cabe destacar que el tracto digestivo se rige en su accionar mediante un sistema nervioso intrínseco, en cierta forma independiente del sistema extrínseco, integrado por el SNC y el autónomo compuesto por fibras simpáticas y colinérgicas: Neuronas y sus proyecciones, incluidas en la pared intestinal. Plexos: Mientérico de Auerbach Submucoso de Meissner Neuronas motoras: Musculares excitatorias (acetilcolina, taquininas, sustancia P) Musculares inhibitorias (NO, ATP, VIP) Secretomotoras (acetilcolina, VIP) Entéricas vasodilatadoras (acetilcolina, VIP) A células G ( otras?) (bombesina) Neuronas sensitivas intrínsecas (acetilcolina, sustancia P) Mecanorreceptoras, Quimiorreceptoras Interneuronas (acetilcolina, serotonina) Mediante reflejos nerviosos originados en el digestivo y en coordinación con los originados en el extrínseco se proporcionan estímulos específicos para la liberación de proteínas con características definidas para las hormonas. 2

3 Control funcional del tracto digestivo: Nervioso: Sistema nervioso parasimpático (modulación excitatoria). Sistema nervioso simpático (modulación inhibitoria). Sistema nervioso entérico (integrador, respuesta). Hormonal (hormonas y péptidos digestivos): Endócrino, parácrino, autócrino, neuroendócrino Sistema nervioso entérico: Integración entre el sistema nervioso, el sistema endócrino y el sistema inmune. 1.2 Péptidos cerebrointestinales Se denominan así a una serie de polipéptidos que se sintetizan en el sistema nervioso central (SNC) y en el tracto gastrointestinal (TGI). Sin embargo la mayoría de estas hormonas desarrollan funciones en las glándulas del sistema digestivo. Estos péptidos reguladores son producidos en células endócrinas y neuronas entéricas que presentan una distribución difusa en la mucosa del TGI y provocan cambios en la secreción, motilidad y flujo, absorción y niveles de electrólitos en respuesta a estímulos luminales y extraluminales, que de manera directa o indirecta repercuten sobre la actividad del tracto gastrointestinal. La secreción de estas glándulas puede ser vertida a la circulación general como endócrina, en forma local como parácrina, o en su defecto a los espacios sinápticos como neuroendócrina. Las hormonas gastrointestinales derivan de las células APUD que se caracterizan por captar y descarboxilar precursores de aminas. Estos péptidos se elaboran en los ribosomas y muchos de ellos a partir de péptidos precursores. 3

4 Se agrupan en familias: - Familia de la secretina, comprende los péptidos secretina, péptido inhibidor vasoactivo (VIP), péptido inhibidor gástrico (GIP), glucagón. - Familia gastrina, de naturaleza similar a colecistoquinina (CCK) comprende: gastrina, CCK y ceruleína. - Familia de la sustancia P, motilina y neurotensina. - Múltiple: somatostatina, bombesina o péptido liberador de gastrina (GRP), glicentina, oxintomodulina, endorfinas, quimodenina, villiquinina neurotensina, polipéptido pancreático (PP), neuropéptido Y (NPY). Resumen de señales 1.3 Principales hormonas gastrointestinales Gastrina Se sintetiza en las células G, en la zona antropilórica del estómago, igualmente en cerebro y en páncreas en las células D. Es secretada al torrente sanguíneo en tres formas: gastrina-34 (gran gastrina), gastrina-17 (pequeña gastrina) y gastrina-14 (minigastrina). La gastrina se libera en respuesta ciertos estímulos: Distensión estomacal. Estimulación vagal (mediada por bombesina). La presencia de productos de la digestión de proteínas, especialmente aminoácidos. y su liberación es inhibida por: La presencia de ácido en el estómago. Somatostatina, junto con secretina, péptido inhibidor de gastrina (GIP), péptido intestinal vasoactivo (VIP), glucagón y calcitonina. 4

5 Función La gastrina estimula la secreción de HCl por las células parietales del estómago. Este efecto puede ser directo o indirecto: Directo: a través de la unión a los receptores de gastrina (CCK-B/gastrina) en las células parietales que estimulan la secreción de protones. Indirecto: a través de la unión a los receptores de gastrina (CCK- B/gastrina) en las células enterocromafines (ECL) en el estómago, las cuales responden liberando histamina que a su vez, actúan de manera parácrina sobre las células parietales estimulándolas a la secreción de protones. Este es la vía principal de estimulación de HCl. 5

6 Además, presenta otras acciones: Actúa sobre las células principales del estómago estimulando la secreción de pepsinógeno la forma inactiva de la enzima pepsina. El pepsinógeno se convierte a pepsina por acción del HCl. Incrementa la motilidad del músculo antral. Tiene un efecto trófico sobre la mucosa del tracto gastrointestinal. Causa la contracción del músculo circular del estómago. Induce la producción de enzimas digestivas por las células acinares del páncreas. Factores que influencian la secreción de gastrina: A. Del lumen gástrico: Factores estimulantes: aminoácidos y proteínas de la dieta, hipercalcemia. Factor inhibidor: acidez (ph < 3), a través de la liberación de somatostatina por las células D del estómago, la cual inhibe la liberación de gastrina y de histamina. B. Parácrinos: Factor estimulador: bombesina. Factor inhibidor: somatostatina que actúa sobre los receptores de las células G en forma parácrina por difusión local a través del espacio intercelular. C. Nerviosos: Factores estimuladores: agentes β-adrenérgicos, agentes colinérgicos, bombesina. D. De la circulación: Factor estimulador: adrenalina. Factores inhibidores: GIP, secretina, somatostatina, glucagón, calcitonina. Estimulación de la secreción de HCl Inhibición de la secreción de HCl 6

7 Colecistoquinina La colecistoquinina (CCK) es una hormona peptídica del sistema gastrointestinal responsable de la estimulación de la digestión de las grasas y las proteínas. La CCK es sintetizada por las células I y secretada al duodeno, y estimula la liberación de las enzimas digestivas por el páncreas y de la bilis por la vesícula biliar. También actúa como un supresor del apetito. La CCK está compuesta por un número variable de aminoácidos, CCK-58, CCK- 33, CCK-8, dependiendo de las modificaciones postranscripcionales del gen CCK. Estructuralmente es muy similar a la gastrina. El quimo rico en grasas o proteínas que ingresa al duodeno desde el estómago estimula la secreción de CCK, por el duodeno y la mucosa intestinal. La liberación de CCK es inhibida por la acción de la somatostatina. CCK interviene en varios procesos fisiológicos incluyendo la digestión y el control del apetito-saciedad: Estimula la liberación de otras hormonas de efecto gastrointestinal como insulina, glucagón, calcitonina, y somatostatina. Estimula la secreción pancreática de un jugo rico en enzimas que catalizan la digestión de los lípidos, las proteínas y los glúcidos de la dieta. Refuerza la acción de la secretina para la secreción de bicarbonato pancreático. Presenta un efecto trófico sobre las células de los acinos y conductos exócrinos pancreáticos. Inhibe el vaciamiento gástrico al provocar cambios en el tono del estómago y del píloro. Estimula la motilidad del intestino aumentando la velocidad del tránsito intestinal. 7

8 Produce un incremento en la producción de bilis y estimula la contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfinter de Oddi, lo cual resulta en la liberación de la bilis al duodeno. Como neuropéptido, CCK disminuye o suprime el deseo de ingerir alimento y media la saciedad por acción sobre receptores distribuidos ampliamente a través del SNC, por lo que se la considera una hormona de la saciedad. Secretina La secretina es una hormona peptídica producida por las células D del duodeno localizadas en las criptas de Lieberkühn. Es un péptido constituido por 27 aminoácidos que estructuralmente se relaciona con el glucagón, VIP y GIP. Su efecto principal es la regulación del ph del contenido intestinal a través del control de la secreción de HCl y de la neutralización del mismo con bicarbonato. El estímulo para la secreción de secretina es el ph bajo del quimo procedente del estómago. La secretina estimula: La secreción de bicarbonato del páncreas, hígado y las glándulas de Brunner. Intensifica los efectos de la colecistoquinina estimulando la secreción biliar en tránsito por los conductos biliares. Promueve el crecimiento normal y mantenimiento del páncreas. Aumenta la secreción de insulina ante una ingesta de glucosa oral. 8

9 Reduce la secreción ácida del estómago a través de la inhibición de la liberación de gastrina por las células G. Somatostatina La somatostatina (también conocida como hormona inhibidora de la hormona de crecimiento o somatotropina) es una hormona peptídica que regula el sistema endócrino y afecta la neutrotransmisión y la proliferación celular a través de la interacción con receptores acoplados a proteína G y la inhibición de la liberación de numerosas hormonas secundarias. Se encuentra en dos formas activas por clivaje alternativo de una preprohormona, uno de 14 y otro de 28 aminoácidos. La somatostatina es secretada en varias localizaciones en el tracto digestivo: estómago, intestino, células δ del páncreas y cerebro. La somatostatina es producida por células neuroendócrinas del núcleo paraventricular del hipotálamo. Estas neuronas se proyectan hacia la eminencia media, donde la somatostatina es liberada a partir de los terminales de los nervios neurosecretores hacia la circulación portal hipotálamo-hipofisiaria, las cuales transportan la somatostatina hacia la hipófisis anterior, donde actúa sobre las células somatotropas inhibiendo la producción de la hormona de crecimiento. También se produce en otras poblaciones neuronales que se proyectan hacia áreas centrales del cerebro y sus receptores se expresan en muchos sitios diferentes del cerebro. En particular, en el núcleo arcuato, el hipocampo y el núcleo del tracto solitario. (Para más información sobre hormonas hipotalámicas-hipofisiarias puede ver el archivo Hormonas hipotálamo-hipófisis) La somatostatina es una hormona inhibidora cuyas acciones principales son: Inhibe la liberación de hormona de crecimiento y de la hormona estimulante de tiroides, tirotropina (TSH). Suprime la liberación de hormonas gastrointestinales: gastrina, CCK, secretina, motilina, VIP, GIP, enteroglucagones, calcitonina, renina y otras. Disminuye la velocidad de vaciamiento gástrico. Reduce las contracciones del músculo liso y el flujo a través del intestino. Inhibe la contracción de la vesícula biliar. Inhibe la liberación de insulina y glucagón. Disminuye la absorción de glucosa. Suprime la acción secretora exócrina del páncreas. 9

10 1.4 Otras hormonas gastrointestinales Péptido inhibidor gástrico (GIP) El péptido inhibidor gástrico, también conocido como péptido insulinotrópico dependiente de glucosa es una hormona de la familia de la hormona secretina. Junto con los péptidos símil glucagón 1 y 2 (GLP-1, GLP-2), pertenece a una clase de moléculas referidas como incretinas. GIP es un péptido biológicamente activo de 42 aminoácidos que deriva de una preproteína de 153 aminoácidos. Se sintetiza en las células K del intestino delgado, en las vellosidades y criptas superiores en respuesta a la presencia de lípidos, aminoácidos o glucosa en el quimo. Actúa a través de receptores 7TMS acoplados a proteína G ubicados principalmente de las células β del páncreas. Tradicionalmente su función principal estuvo asociada a la neutralización del ácido del estómago y la protección del intestino delgado del daño, la reducción de la velocidad de transferencia del quimo a través del estómago y la inhibición de la motilidad gastrointestinal y la secreción de ácido. Sin embargo, estos efectos son solamente llevados a cabo con niveles más altos que los fisiológicos, y en realidad, son producidos naturalmente a través de la acción de la secretina. Actualmente, se considera que la función de GIP está asociada a la inducción de la secreción de insulina. GIP también tiene efectos significativos en el metabolismo de ácidos grasos a través de la estimulación de la actividad de la lipoproteinlipasa del endotelio vascular de los adipocitos. Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Por su estructura química se relaciona con secretina, glucagón y GIP. Es un péptido de 28 aminoácidos. Se produce en el tracto gastrointestinal, en el cerebro y las vías genitourinarias. Respecto del tracto digestivo, VIP parece inducir la relajación del músculo liso (esfínter esofágico inferior, estómago, vesícula biliar), estimular la secreción de agua hacia el jugo pancreático y la bilis y causar la inhibición de la secreción de ácido gástrico y absorción desde el lumen intestinal. Su función en intestino es producir una importante estimulación de la secreción de agua y electrolitos, así como causar dilatación del músculo liso intestinal y de los vasos sanguíneos periféricos, estimular la secreción de bicarbonato pancreático e inhibir la secreción de gastrina. Estos efectos actúan en conjunto incrementando la motilidad intestinal. Además, estimula la secreción de pepsinógeno por las células principales del estómago. VIP se encuentra en cerebro y ciertos nervios autónomos. Una de las regiones cerebrales involucra un área específica del núcleo supraquiasmático, la localización del marcapasos del ritmo circadiano. VIP participa en la comunicación entre las neuronas dentro de esta región. VIP participa en la regulación de la secreción de prolactina. Tiene acción sobre el sistema cardiovascular. Causa vasodilatación coronaria y efectos ionotrópico y cronotrópico positivos. 10

11 Sustancia P La sustancia P es un neuropéptido de 11 aminoácidos que actúa como neurotransmisor y neuromodulador. El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor para neuroquinina 1 (NK1R). El péptido se encuentra ampliamente distribuido en el SNC y periférico de los vertebrados. Se piensa que la sustancia P participa en varias respuestas de comportamiento, en la regulación de la supervivencia y degeneración neuronal, las funciones cardiovascular y respiratoria y en la activación de los reflejos eméticos. En la médula espinal participa en la neurotransmisión del dolor y estímulos nocivos, y modula los reflejos autónomos. En el sistema nervioso periférico se localiza principalmente en las neuronas sensoriales y neuronas propias de los tractos gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. Adicionalmente, se ha sugerido que los neuropéptidos y en particular la sustancia P, juegan un papel principal en los mecanismos de protección y reparación de los tejidos y presenta una acción sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, alterando su forma y movilidad, promoviendo vasodilatación de arteriolas y extravasación de proteínas plasmáticas en las vénulas post-capilares. A nivel del TGI, la sustancia P incrementa la producción de saliva, la secreción intestinal y pancreática, y estimula la secreción peristáltica en el tracto gastrointestinal. Enteroglucagón Se conocen variedades de enteroglucagón conocidas como enteroglucagones; una contiene 69 aminoácidos, la glicentina, que se comporta como precursor para otros enteroglucagones; la oxíntomodulina, el polipéptido pancreático PP relacionado con la glicentina y en menor escala glucagón. La forma oxintomodulina es la de mayor nivel en la circulación sanguínea y se denomina así debido a que provoca inhibición de la secreción ácida del estómago, característica de los enteroglucagones. La presencia de glúcidos y lípidos no absorbidos en la luz intestinal desencadenan su producción y liberación al torrente sanguíneo. Además de provocar inhibición de la secreción ácida del estómago interviene en el metabolismo de la glucosa. Neurotensina Se sintetiza en la porción distal del intestino delgado y en el sistema nervioso central. Conformado por 13 aminoácidos, este polipéptido presenta dos formas moleculares. Al igual que GIP, inhibe la secreción ácida del estómago. Incrementa el nivel circulante de glucosa, como consecuencia de la disminución en la producción y liberación de insulina y el aumento de glucagón circulante. Se comporta como hipotensor arterial. Bombesina La bombesina o péptido liberador de gastrina es un neuropéptido de 27 aminoácidos cuya acción es estimular a las células G para la producción de gastrina. 11

12 Actúa a través de tres receptores diferentes acoplados a proteína G (BBR1, 2 y 3). Junto a la CCK, es la segunda fuente de señales de feedback negativas que frenan las ganas de comer. Además, inhibe la motilidad intestinal y en el estómago provoca contracción del antro y en el intestino de la válvula ileocecal. Motilina Es un péptido de 22 aminoácidos secretado por células endócrinas de la mucosa del intestino delgado proximal. Esta hormona participa en el control de la motilidad intestinal durante los periodos interprandiales a través de la regulación del patrón de las contracciones del músculo liso del tracto gastrointestinal superior. Hay dos estados básicos motilidad del estómago y del intestino delgado, el estado de saciedad, cuando el alimento está presente y el estado interdigestivo entra cada comida. La motilina se secreta a la circulación durante el estado de ayuno en forma de pulsos temporales asociados al mantenimiento de contracciones basales que permiten la limpieza del estómago e intestino de material no digerido. Provoca aumento en el contenido del vaciamiento gástrico en particular de líquidos, aumento en la cinética de las vellosidades intestinales y favorece la motilidad de las vellosidades intestinales. Si bien, aún no se conoce claramente, se considera que el ph alcalino del duodeno sería uno de los estímulos para la secreción de motilina. Ghrelina La hormona liberadora de hormona de crecimiento (Ghrelina) es un péptido de 28 aminoácidos con un ácido octanoico unido a uno de sus aminoácidos, una modificación única necesaria para su actividad biológica. Se sintetiza principalmente en las células epiteliales del fondo del estómago y en menores cantidades en placenta, riñones, hipófisis e hipotálamo. Sus receptores se encuentran en la hipófisis anterior, hipotálamo, tejido adiposo y corazón. Al menos, dos actividades biológicas se asocian a Ghrelina: Estimulación de la secreción de la hormona de crecimiento: Ghrelina actúa como ligando del receptor secretatogo de la hormona de crecimiento, estimulando potentemente la secreción de hormona de crecimiento que se integra con las señales de la somatostatina para el control del momento y magnitud de la secreción de hormona de crecimiento. Regulación del balance energético: Ghrelina actúa como un estimulador del apetito a través de su acción sobre los centros del apetito ubicados en hipotálamo. Por otro lado, Ghrelina suprime la utilización de grasa en el tejido adiposo, lo cual de alguna manera parece paradójico considerando que la hormona de crecimiento tiene un efecto opuesto. En conjunto, Ghrelina parece ser una de las señales hormonales que comunican el estado del balance energético del cuerpo al cerebro. Otros efectos de la Ghrelina incluyen la estimulación del vaciamiento gástrico y una serie de efectos positivos sobre la función cardiovascular. 12