Utilidad de los marcadores bioquímicos de metabolismo óseo en el monitoreo de la terapia antirresortiva en la mujer osteoporótica

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1 8 F U N D A C I O N Dr. J.R. Villavicencio Utilidad de los marcadores bioquímicos de metabolismo óseo en el monitoreo de la terapia antirresortiva en la mujer osteoporótica César A. Yené Bioquímico especialista en Endocrinología Clínica Responsable Área Analítica Automatizada, Laboratorio CIBIC S.A. Rosario, Argentina cyene@cibic.com.ar Resumen Los marcadores bioquímicos de recambio óseo proveen una valiosa herramienta para evaluar la eficacia de la terapia antirresortiva y complementan la medida de la Densidad Mineral Ósea. Las publicaciones consultadas demuestran descensos significativos en los niveles de los marcadores de resorción ósea para las distintas formas de administración y para las distintas dosis. Los descensos fueron estadística y clínicamente significativos ya a los 3 meses de iniciado el tratamiento. Estos cambios se mantienen a los 12 y 24 meses de comenzada la terapia. Se verificaron descensos estadística y clínicamente significativos (según el Cambio Mínimo Significativo) en todos los marcadores de formación ósea en pacientes osteoporóticas bajo distintas modalidades de terapia con bifosfonatos. Estos descensos se presentaron entre los 3 y 6 meses y continuaron hasta los 36 meses de tratamiento. Una supresión significativa del recambio óseo se puede documentar bioquímicamente de manera más temprana que con la herramienta clínica estándar: Densidad Mineral Ósea, que requiere 2 o 3 años para mostrar un cambio clínicamente significativo con el inicio o la suspensión de la terapia. Se puede concluir que en la terapia con bifosfonatos, el mejor recurso para el control en el corto plazo, es el uso de marcadores bioquímicos de recambio óseo, aunque en el largo plazo la densitometría continúa siendo el mejor método para evaluar la salud del esqueleto. Abstract Biochemical markers of bone turnover provide a valuable tool for evaluating the efficacy of antirresortive therapy and complement BMD measurements. The consulted publications show significative reductions in bone resorption markers for several doses and ways of administration. The reductions were statistically and clinically significant 3 months after the therapy was started. Those changes were sustained at 12 and 24 months from the beginning of the treatment. There were statistically and clinically significant reductions (according to LSC) in all bone formation markers in osteoporotic patients under several ways of BPs therapies. These reductions were observed between 3 to 6 months and continued to 36 months from the beginning of the therapy. It can be biochemically documented a significant suppression of bone metabolism earlier than with BMD, the standard clinical tool, which needs 2 or 3 years to show a clinically significant change with the beginning or suppression of the therapy. It can be concluded that the use of biochemical markers of bone metabolism is the best choice for short term evaluation in BPs therapy, although densitometry is still the best method for the assessment of skeleton health in the long term. Key Words: Osteoporosis, least significant change (LSC), alendronate, risedronate, biochemical markers of bone turnover Palabras clave: Osteoporosis, cambio mínimo significativo, bifosfonatos, marcadores bioquímicos de recambio óseo Introducción El hueso es un tejido conectivo especializado, en constante renovación mediante un proceso denominado remodelamiento. Durante la infancia y la adolescencia, este remodelado es superado por procesos de modelado y crecimiento lineal. Cuando la masa ósea se estabiliza, el remodelado se mantiene estrechamente regulado, acoplando la resorción del hueso viejo dañado y la formación del nuevo hueso. La conservación de la masa ósea requiere adherir continuamente a los mismos factores higiénicos que afectan la adquisición ósea: dieta, actividad física, condiciones hormonales, etc. La medición de la densidad mineral ósea (BMD) es una herramienta diagnóstica muy importante en la detección de alteraciones de la misma y en la predicción de fracturas. La evaluación se realiza frecuentemente por Absorciometría de Energía Dual de Rayos X (DEXA), una técnica capaz de proveer una exactitud del 95% y una precisión en el rango del 1%. El criterio para el diagnóstico de la osteoporosis está basado en la medida de la BMD. La Organización Mundial de la Salud (OMS), define una masa ósea normal a aquella con una BMD dentro de un desvío estándar (SD) de la media de los adultos jóvenes (YAM). Una pérdida ósea aumentada u osteopenia, tiene un ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV 195

2 Utilidad de los marcadores bioquímicos de metabolismo óseo en el monitoreo de la terapia antirresortiva en la mujer osteoporótica valor de masa ósea entre 1 y 2.5 SD por debajo de la YAM. La osteoporosis se define como una masa ósea 2.5 SD o más por debajo de la YAM (1,2). Los controles de BMD en el seguimiento de un paciente se realizan habitualmente al año del inicio o cambio de un tratamiento para determinar la eficacia de la intervención. Al medirse la BMD en sitios específicos del esqueleto para evaluar la velocidad de pérdida ósea, la cantidad de hueso perdido puede estar en el mismo orden de magnitud que el error de precisión (3). Se hace necesaria una herramienta que permita evaluar cambios en el estado metabólico del hueso de manera sensible. Los marcadores bioquímicos pueden proveer una estrategia útil en el manejo de las enfermedades óseas. Su aplicación clínica más reconocida es el monitoreo del tratamiento para la osteoporosis como técnica complementaria a las medidas de la BMD (4). Otras aplicaciones que han sido investigadas incluyen su uso como herramienta diagnóstica para las enfermedades óseas distintas a la osteoporosis, como instrumento para la identificación de mujeres con alto o bajo recambio óseo (5) y como marcadores predictivos de la pérdida ósea (6) y del riesgo de fractura (7). Hay marcadores bioquímicos disponibles para evaluar tanto la formación como la resorción. La incorporación de nuevos marcadores bioquímicos de recambio óseo amplió el espectro de parámetros séricos y urinarios disponibles para la evaluación de patologías esqueléticas, proporcionando una alternativa no invasiva de utilidad para el control de pacientes bajo terapia antirresortiva. Ellos pueden mostrar los efectos del tratamiento de manera más temprana y son indicadores más representativos de la pérdida ósea total, a diferencia de los resultados obtenidos por medidas de la velocidad de cambio de la BMD en sitios puntuales del esqueleto. La capacidad para detectar respuesta al tratamiento varía entre los distintos marcadores y su utilidad clínica puede verse limitada por la variabilidad biológica intra y entre individuos (4) y otras causas de variaciones preanalíticas y analíticas. La habilidad de los marcadores bioquímicos para brindar información con adecuada sensibilidad y especificidad diagnóstica acerca de la repuesta a un tratamiento facilita la decisión clínica de alterar el régimen de un paciente o la dosis de medicación para alcanzar el efecto antirresortivo deseado. La terapia antirresortiva conduce a la disminución del recambio óseo y a la reducción de los marcadores bioquímicos Aún no hay guías formales para el monitoreo con marcadores bioquímicos de recambio óseo. Los datos sugieren que pueden proveer un dato adicional de valor para el control temprano de la terapia, antes de que los cambios en BMD se vuelvan aparentes. La presente revisión compara la experiencia publicada por distintos autores en el tiempo de respuesta de los distintos marcadores en el monitoreo del tratamiento. Materiales y métodos Para la presente revisión, se consultaron aproximadamente 60 artículos, de los que se seleccionaron finalmente 9, que cumplían con los criterios definidos por el autor referente a momento de evaluación de los marcadores de metabolismo óseo después de iniciada la terapia antirresortiva, droga utilizada y población de pacientes estudiadas. La comparación de las respuestas de los marcadores de recambio óseo en distintos estudios clínicos es sumamente difícil a causa de las diferencias en el diseño, los diversos tiempos de muestreo, el tipo de muestra empleada, la población estudiada, los métodos analíticos utilizados, etcétera. En la tabla 1 se presenta la experiencia de distintos autores que evaluaron el comportamiento de diversos marcadores de recambio óseo en pacientes bajo tratamiento con dos de los Bifosfonatos (BPs) más utilizados en la práctica clínica: Alendronato (ALN) y Risedronato (RIS). Los BPs constituyen una terapia efectiva que ha demostrado su habilidad para disminuir el recambio óseo. Son una opción terapéutica de primera línea en el manejo de la osteoporosis postmenopáusica. Desarrollo Las Tablas 2 y 3 representan los variaciones encontradas para diversos marcadores de recambio óseo evaluadas a distintos tiempos de comenzada la terapia con ambos agentes antirresortivos, de acuerdo a los trabajos previamente presentados. El cambio que se expresa en la determinación de un dado marcador es el resultado de la perturbación que lo altera sumada a la variabilidad biológica propia del marcador, más la variabilidad preanalítica y la analítica inherente al método utilizado para su medida. Aún cuando la respuesta en un grupo de pacientes sea estadísticamente significativa, el marcador no será útil a menos que el cambio en el paciente individual sea mayor que el esperado sobre las bases del conocimiento de su variabilidad. No hay un criterio uniforme que establezca la magnitud del cambio entre dos medidas consecutivas de un dado marcador que indique éxito terapéutico. Se ha desarrollado una estrategia para indicar el cambio que resulta clínicamente significativo, calculando el Cambio Mínimo Significativo (LSC) de acuerdo a la siguiente expresión: 196 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV

3 8 F U N D A C I O N Dr. J.R. Villavicencio Tabla 1: Grupos de mujeres estudiados según tratamiento utilizado y marcadores evaluados Grupo estudiado Tratamiento Muestras Parámetros evaluados Referencias 164 mujeres postmenopáusicas 1053 mujeres menopáusicas mayores de 40 años o con menopausia quirúrgica mayores 25 años 833 mujeres menopáusicas mayores de 40 años o con menopausia quirúrgica mayores de 25 años 2442 mujeres postmenopáusicas menores de 85 años ALN ( 5 mg/día) o placebo ALN (70 mg semanal) vs RIS (35 mg/semanal) o placebo ALN (70 mg semanal) vs RIS (35 mg/semanal) o placebo RIS (5 mg/día) o placebo Orina 24 hs U-Mid OC Ivaska y col (11) U-Long OC U Total OC Suero OC intacta N-Mid terminal OC 2º orina mañana NTX / Cr Rosen y col (12) Suero CTX P1NP 2º orina mañana NTX / Cr Bonnick y col (13) Suero CTX P1NP 2º orina mañana NTX / Cr Eastell y col (14) CTX / Cr 549 mujeres postmenopáusicas mayores de 60 años 373 mujeres mayores de 65 años 251 mujeres mayores de 50 años 994 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis 50 mujeres postmenopáusicas ALN (70 mg semanal) vs RIS (5 mg/día) o placebo 2º orina mañana NTX / Cr Hosking y col (15) Suero ALN 2º orina mañana NTX / Cr Greenspan y col (16) HRT Suero OC intacta ALN + HRT Placebo BP (dosis?) NTX / Cr Worsfold y col (17) DPD / Cr ALN 5 mg/día Orina NTX Bone y col (18) ALN 10 mg/día Suero ALN 20 mg/día ALN (70 mg semanal) vs RIS (5 mg/día) 2º orina mañana Suero OC sérica Sarioglu y col (19) Orina 24 hs DPD Ca/Cr Cr: Creatinina CTX: Telopéptido C Terminal NTX:Telopéptido N Terminal DPD:Desoxipiridinolina :Fosfatasa Alcalina isoenzima ósea P1NP: Propéptido Amino Terminal del Colágeno Tipo I OC U-Mid: Fragmento medio de la Osteocalcina OC U-Long: Fragmento largo de la Osteocalcina OC U- total: Osteocalcina total N-Mid terminal OC: Fragmento medio terminal de la Osteocalcina Ca: Calcio ALN: Alendronato RIS: Risedronato ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV 197

4 Utilidad de los marcadores bioquímicos de metabolismo óseo en el monitoreo de la terapia antirresortiva en la mujer osteoporótica Tabla 2: Respuesta de los distintos marcadores al tratamiento con Alendronato. Droga /dosis Tiempo / Porcentaje de disminución ALN 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses CTX sérico (12) (13) 73.8 % (p<0.001) 73.4 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses. NTX / Creatinina (15) (12) (13) ALN + HRT (16) 52% (p<0.001) a los 3 meses y se mantuvo hasta los 12 meses % (p<0.001) 56.6 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses % (p<0.001) y continuó hasta los 36 meses. ALN (Dosis?) (16) 47.5 % (p<0.001) y continuó hasta los 36 meses. ALN (Dosis?) (17) 41.8 % (p<0.0001) grupo A 52.4 % (p<0.0001) grupo A 59.9 % (p<0.0001) grupo A 42.3 % (p<0.0001) grupo B 47.4 % (p<0.0001) grupo B 52.8 % (p<0.0001) grupo B 33.0% (NS) grupo C 54.4 % (p<0.005) grupo C 52.8 % (p<0.005) grupo C Diario 5 mg (18) 60% (p<0.001) Diario 10 mg (18) 75% (p<0.001) DPD (19) ALN (Dosis?) (17) 18.6 % (p<0.05) 39.4 % (p<0.05) 58.0 % (p<0.05) % (NS) grupo A 20.4 % (p<0.05) grupo A 22.5 % (p<0.005) grupo A 22.6% (NS ) grupo B 18.6 % (p<0.005) grupo B 20.4 % (p<0.05) grupo B 8.4 % (NS) grupo C 12.4 % (p<0.05) grupo C 12.0 % (p<0.05) grupo C (19) (15) (12) (13) ALN + HRT (16) 40.0 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses. Diario 10 mg (18) 50 % (p<0.001) 12.0 % (p<0.05) 15.3 % (p<0.05) 25.0 % (p<0.05) 34.6 % (p<0.05) 56.0 % (p<0.001) y continuó hasta los 36 meses ALN (Dosis?) (16) 45 % (p<0.001) y continuó hasta los 36 meses. Diario 5 mg (18) 52.0 % (p<0.001) a los 3 meses y se mantuvo hasta los 12 meses 40.6 % (p<0.001) a los 3 meses y se mantuvo hasta los 12 meses P1NP 42 % (p<0.001) (12) (13) ALN: Alendronato : Descenso Estadísticamente significativo CTX: Telopéptido C Terminal NTX:Telopéptido N Terminal DPD:Desoxipiridinolina :Fosfatasa Alcalina isoenzima ósea P1NP:Propéptido Amino Terminal del Colágeno Tipo I OC: Osteocalcina 63.9 % (p<0.001) 62.0 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses. OC U-Mid: Fragmento medio de la Osteocalcina OC U-Long: Fragmento largo de la Osteocalcina OC U- total: Osteocalcina total 198 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV

5 8 F U N D A C I O N Dr. J.R. Villavicencio Tabla 3: Respuesta de los distintos marcadores al tratamiento con Risedronato. Droga /dosis RIS 1 mes 3 meses 6 meses 12 meses Diario 5 mg (19) 18.5 % (p<0.05) 33.3 % (p<0.05) 67.8 % (p<0.05) - NTX / Creatinina Semanal 35 mg (12) 40.3 % (p<0.001) Semanal 35 mg (13) 43.9 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses Diario 5 mg (15) Diario 5 mg (14) Semanal 35 mg (12) 54.7 % (p<0.001) Semanal 35 mg (13) 53.1 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses Diario 5 mg (14) Semanal 35 mg (12) 28.1 % (p<0.001) Semanal 35 mg (13) Diario 5 mg (19) 11.0 % (p<0.05) 22.7 % (p<0.05) 31.6 % (p<0.05) 41.1 % (p<0.05) Diario 5 mg (15) Tiempo / Porcentaje de disminución 60 % (p<0.001) entre los 3 y 6 meses % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses % (p<0.001) a los 3 meses y se mantuvo hasta los 12 meses Semanal 35 mg (12) 48.0 % (p<0.001) Semanal 35 mg (13) 46.0 % (p<0.001) y continuó hasta los 24 meses Diario 5 mg (11) 26.3 % (p<0.05) 48.0 % (p<0.05) 52.8 % (p<0.05) 61.7 % (p<0.05) DPD 32 % (p<0.01) a los 3 meses y continuó hasta los 12 meses 51.0 % (p<0.001) entre los 3 y 6 meses. CTX sérico CTX/Creatinina P1NP OC sérica RIS: Risedronato : Descenso Estadísticamente significativo CTX: Telopéptido C Terminal NTX:Telopéptido N Terminal DPD:Desoxipiridinolina :Fosfatasa Alcalina isoenzima ósea P1NP: Propéptido Amino Terminal del Colágeno Tipo I OC: Osteocalcina OC U-Mid: Fragmento medio de la Osteocalcina OC U-Long: Fragmento largo de la Osteocalcina OC U- total: Osteocalcina total Donde 1.96 (z) es un factor estadístico basado en el nivel de confianza deseado si el cambio es bidireccional, y que toma el valor de si el cambio es unidireccional. CV i es la variabilidad intra sujeto CVa es la imprecisión del ensayo. Hay acuerdo en el uso de LSC para definir un cambio biológico significativo ante medidas secuenciales. Un recurso para disminuir el LSC y así aumentar su potencia o sensibilidad diagnóstica es realizar medidas duplicadas en cada determinación. Dado que la evaluación del LSC depende tanto de la variabilidad analítica como de la variabilidad intra sujeto, cada laboratorio debería establecer los valores de LSC para cada uno de los marcadores en las poblaciones de pacientes que serán monitoreadas (8). Algunos investigadores se han dedicado a la determinación del LSC para los distintos marcadores bioquímicos de recambio óseo. Hannon y col (9) calcularon el LSC teniendo en cuenta la variabilidad intraindividuo de un grupo de 11 pacientes postmenopáusicas sanas a lo largo de 24 semanas. Kamel y col (10) lo determinaron sobre las muestras de orina de 14 mujeres menores de 75 años postmenopáusicas sin ningún tratamiento. Ivaska y col (11) calcularon el valor de LSC, aunque no detallaron como lo determinaron. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV 199

6 Utilidad de los marcadores bioquímicos de metabolismo óseo en el monitoreo de la terapia antirresortiva en la mujer osteoporótica Los valores de LSC se muestran en la tabla 4 Tabla 4: Valores de LSC calculados por los autores referenciados. Marcador LSC OC 21 % (9) 28 % (9) P1NP 21 % (9) PYD libre 36 % (9) DPD libre 26 % (9) CTX sérico 28 % (9) NTX urinario 36 % (10) CTX urinario 51 % (10) OC U-Mid 54 % (11) OC U-Long 63 % (11) OC U-total 41 % (11) LSC: Cambio Minimo Significativo CTX: Telopéptido C Terminal NTX:Telopéptido N Terminal DPD:Desoxipiridinolina :Fosfatasa Alcalina isoenzima ósea P1NP:Propéptido Amino Terminal del Colágeno Tipo I PYD: Piridinolina OC U-Mid: Fragmento medio de la Osteocalcina OC U-Long: Fragmento largo de la Osteocalcina OC U- total: Osteocalcina total Aplicando el concepto de LSC para interpretar las respuestas a los distintos tratamientos en los trabajos analizados, se encontraron una respuesta del Telopéptido C Terminal (CTX) sérico en pacientes bajo tratamiento con ALN y con RIS mayor al LSC a los 3 meses de iniciado el tratamiento en los distintos grupos (12, 13). Al evaluarse el mismo marcador en la segunda orina de la mañana, se encontró que la respuesta es clínicamente significativa entre los 3 y 6 meses de iniciado el tratamiento (14). Cuando se evaluó el Telopéptido N Terminal (NTX) en la segunda orina de la mañana en pacientes tratados con 70 mg semanales de ALN, se obtuvo una respuesta clínicamente significativa (mayor al LSC) a los 3 meses de tratamiento en los distintos grupos (12, 13, 15). Greenspan y col (16) midieron este marcador a los 6 meses tanto para el tratamiento con ALN como su combinación con Terapia de Reemplazo Hormonal (HRT), observando un descenso mayor al LSC a los 6 meses de comenzado el tratamiento. Worsfold y col (17), al tratar pacientes con ALN también obtuvieron una respuesta que superó el LSC a los 6 meses de tratamiento. Bone y col (18) al utilizar dosis menores de ALN obtuvieron respuestas similares al cabo del primer año de tratamiento, analizando orina de 24 horas. Si bien los trabajos no coinciden respecto al momento de evaluación, una medida de NTX entre los 3 y 6 meses de tratamiento a las dosis de ALN habitualmente utilizadas, debería mostrar una respuesta clínicamente significativa evaluada con referencia al LSC si el paciente responde al tratamiento. Los cambios de NTX en la segunda orina de la mañana de pacientes que recibieron tratamiento con RIS en dosis semanales o diarias, fueron mayores al LSC a los 3 meses (12-14). Hosking y col (15), administrando igual BP, obtuvieron cambios marginalmente significativos en términos de LSC al año de tratamiento. El diseño de estos protocolos difiere en el horario de administración de la droga. Al evaluarse Desoxipiridinolina (DPD) en segunda orina de la mañana de pacientes tratados con 70 mg semanales de ALN, se presentaron diferencias estadísticamente significativas, pero menores al LSC al mes, superando este valor a los 3 meses de tratamiento. Esto contrasta con el trabajo de Worsfold y col (17), quienes no encontraron diferencias atribuibles al tratamiento a los 3 meses, pero sí después de los 6 meses de iniciada la terapia. Sarioglu (19) tratando con 5 mg diarios de RIS, encontró un descenso en DPD / creatinina mayor al LSC a los 3 meses de terapia. Estos datos estarían indicando que el tratamiento con los BPs estudiados, es capaz de provocar una respuesta biológicamente significativa en la medida de DPD entre los 3 y 6 meses de haber comenzado la terapia. Con respecto a los marcadores de formación ósea, la Isoenzima Ósea de la Fosfatasa Alcalina () mostró cambios mayores al LSC a los 3 meses de tratamiento con 70 mg de ALN semanal en algunos grupos de trabajo (14, 15), mientras que en otros (13, 19) se encontraron a los 6 meses. Esto coincide con lo encontrado por Greenspan y col (16) que detectaron cambios biológicamente significativos a los 6 meses en los tratamientos con ALN y ALN combinado con HRT. El descenso se mantuvo al año de iniciado el tratamiento con dosis de 5 y 10 mg (14). Cuando el marcador se evaluó para el tratamiento con 35 mg semanales de RIS, se obtuvieron reducciones a los 6 meses de comenzada la terapia ligeramente superiores al LSC (12, 13). Al compararlo con el tratamiento con 5 mg diarios de RIS, sólo un grupo reportó un cambio mayor al LSC al año de terapia (19). Por lo tanto, debería evaluarse entre los 6 meses y el año de tratamiento con BPs para encontrar una respuesta biológica significativa atribuible a la terapia. El Propéptido Amino Terminal del Colágeno Tipo I (PINP) mostró descensos significativos a los 3 meses, superando el LSC en los trabajos de Rosen (12) y Bonnick (13) al tratar pacientes con 70 mg semanales de ALN. Lo mismo ocurrió con el tratamiento con 35 mg semanales de RIS. Si bien sólo estos dos trabajos evalúan la respuesta de PINP a los BPs, éste se muestra como un buen marcador a los 3 meses de iniciado el tratamiento. 200 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 2007 Nº XV

7 8 F U N D A C I O N Dr. J.R. Villavicencio La Osteocalcina (OC) sérica mostró un descenso mayor al LSC a los 3 meses en el trabajo de Sarioglu (19) con 70 mg semanales de ALN. Ivaska y col (11) encontraron un descenso menor a los 3 meses, pero aún mayor al LSC con 5 mg diarios de ALN. Greenspan y col (16) detectaron descensos superiores al valor de LSC a los 6 meses. Al determinar el cambio de OC sérica ante el tratamiento con 5 mg diarios de RIS (19), se halló un descenso mucho mayor al LSC a los 3 meses. La OC sérica se comporta como un marcador muy temprano en el tratamiento con BP, mostrando descensos mayores al valor del LSC a los 3 meses del inicio de la terapia antirresortiva. Ivaska y col (11) desarrollaron un estudio en el que evaluaron la OC urinaria, determinando su propio valor de LSC, encontrando para todos los fragmentos de OC medidos en la orina cambios mayores al LSC ya a los 3 meses. Si bien todavía no hay disponibles equipos comerciales para dosar estas moléculas, se propone como un marcador de recambio de respuesta muy temprana. Conclusiones Los marcadores bioquímicos de recambio óseo proveen una valiosa herramienta para evaluar la eficacia de la terapia antirresortiva y complementan la medida de BMD. Una supresión significativa del recambio óseo se puede documentar bioquímicamente de manera más temprana que con la herramienta clínica estándar BMD, que requiere 2 o 3 años para mostrar un cambio clínicamente significativo con el inicio o la suspensión de la terapia. Los trabajos consultados demuestran descensos significativos en los niveles de los marcadores de resorción ósea para las distintas formas de administración y para las distintas dosis. Los descensos fueron estadísticamente significativos ya a los 3 meses de iniciado el tratamiento. Estos cambios se mantienen a los 12 y 24 meses de comenzada la terapia. Se verificaron descensos estadística y clínicamente significativos (según LSC) en todos los marcadores de formación ósea en pacientes osteoporóticas bajo distintas modalidades de terapia con BPs. Estos descensos se presentaron entre los 3 y 6 meses y continuaron hasta los 36 meses de tratamiento. Los descensos más marcados se observaron en OC urinaria. Los trabajos analizados y la bibliografía consultada aportan a demostrar la utilidad de los marcadores bioquímicos de recambio óseo en el control de la terapia antirresortiva (20-22) y la asociación entre la velocidad de pérdida ósea y los niveles de estos marcadores (23-25). La presente revisión intentó comparar los resultados obtenidos por distintos investigadores con LSC obtenidos por otros grupos de trabajo. Los hallazgos serían más concluyentes si cada grupo expresara sus resultados en función de sus valores de LSC. El análisis de la respuesta de los distintos marcadores a la terapia antirresortiva se efectuó en base a la experiencia provista por ensayos diseñados evaluando siempre como primer objetivo del tratamiento la variación de BMD, siendo los marcadores bioquímicos solo objetivos secundarios. Es necesario el desarrollo de estudios bioquímicos en los que se evalúen estos marcadores como objetivos primarios, desde el primer mes de inicio del tratamiento, y determinar para cada población de pacientes la variabilidad biológica y la variabilidad analítica de cada técnica ensayada, a los fines de poder calcular un LSC para cada laboratorio y definir si hay una verdadera respuesta al tratamiento, la magnitud de la misma y en qué tiempo. Se puede concluir que en la terapia con BPs, el mejor recurso para el control en el corto plazo, es el uso de marcadores bioquímicos de recambio óseo, aunque en el largo plazo la comprobación más eficaz de la salud del esqueleto la provee la densitometría. 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