Síndrome del QT largo

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1 C&AP 2006; 3: Revisión Síndrome del QT largo E. Galindo, J. M. Guerra Servicio de Cardiología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona INTRODUCCIÓN Potencial de acción y electrocardiograma La función cardiaca depende de la despolarización y repolarización de las células miocárdicas. La despolarización causa la contracción de los miocitos y la repolarización su relajación. La despolarización global del corazón genera el complejo QRS en el electrocardiograma de superficie y la repolarización el segmento STT 1 (Fig. 1). El intervalo QT refleja, por tanto, el periodo de despolarización y repolarización del miocardio ventricular. Fisiológicamente, el tiempo de repolarización se acorta al aumentar la frecuencia cardiaca, por lo que la medición del intervalo QT debe corregirse en función de la frecuencia cardiaca. Existen varios métodos para realizar esta corrección aunque el más utilizado es la fórmula de Bazzet 1,2. (Fig. 2). El intervalo QT presenta variaciones diurnas y además depende de la edad y del sexo. El valor de normalidad del QTc (intervalo QT corregido) en hombres es de <440 ms. y en mujeres de <450 ms. El punto de corte a partir del cual se considera prolongado de forma patológica es 460 ms 1,2. Bases moleculares de la despolarización y repolarización cardiaca Figura 1. Ondas del electrocardiograma de superficie. El QRS representa el periodo de despolarización y el segmento ST la repolarización miocárdica. El intervalo QT refleja, por tanto, el periodo de despolarización y repolarización del miocardio ventricular. flujo selectivo de iones a través de la membrana citoplasmática de los miocitos. Las mutaciones en los genes que codifican a estas macromoléculas dan lugar a patologías eléctricas primarias del corazón. Estos síndromes se caracterizan por su baja prevalencia, la ausencia de afectación estructural cardiaca y por provocar arritmias malignas responsables de muerte súbita en pacientes jóvenes. Las denominadas canalopatías incluyen el síndrome de Brugada, el síndrome del El ritmo cardiaco normal requiere de la actividad coordinada de un número de canales y transportadores iónicos de los que dependen la despolarización y repolarización de los miocitos. Cualquier alteración en estas corrientes produce alteraciones eléctricas en el miocardio que potencialmente pueden dar lugar arritmias letales 1,3. Los canales iónicos son proteínas transmembrana con varias subunidades cuya función es permitir el RR QT Correspondencia: E. Galindo Servicio de Cardiología Hospital de la Santa Creu y Sant Pau Barcelona QTc (msec) = QT (msec) RR (sec) Figura 2. Corrección del intervalo QT (QTc) en función de la frecuencia cardiaca. Fórmula de Bazzet J&C Ediciones Médicas, S.L. 147

2 148 E. Galindo y J. M. Guerra QT largo, el síndrome del QT corto y las taquicardias ventriculares catecolaminérgicas 1,3,4. SÍNDROME DEL QT LARGO El síndrome del QT largo (SQTL) engloba diversas alteraciones genéticas que afectan a la expresión y/o función de las subunidades de los canales iónicos. Como resultado se produce una prolongación del intervalo QT (Fig. 3) y una disminución de la capacidad de las células ventriculares para responder a situaciones de estrés como la hipokalemia, la hipomagnesemia o a las drogas antiarrítmicas de la clase III. Se han identificado hasta el momento ocho subtipos de SQTL, cada uno de los cuales se asocia a mutaciones en genes específicos. Los tipos 1, 2, 5,6 y 7 están asociados a alteraciones en los canales de voltaje de potasio, el tipo 3 a alteraciones en el canal de voltaje de sodio y el tipo 4 a una alteración en una proteína estructural, la ankirina, que participa en el anclaje y tráfico de los canales iónicos (Tabla 1) 3,4. Estas alteraciones moleculares dan lugar a una prolongación de la meseta del potencial de acción, que inestabiliza la fase de repolarización generando pospotenciales que inducen arritmias malignas (Fig. 4) 3,4. El SQTL fue descrito por Nielsen en los años 50 en una familia con cuatro niños que presentaban QT alargado e historia de síncopes y muerte súbita. Posteriormente en 1960, Romano y Ward describieron una patrón hereditario autosómico dominante en un grupo de pacientes con QT alargado, síncopes de repetición, taquicardia, ventriculares y muerte súbita en individuos jóvenes aparentemente sanos 3. PRESENTACIÓN CLÍNICA E INCIDENCIA El SQTL se estima que afecta a 1 de cada ,000 personas en Estados Unidos. Su prevalencia puede ser incluso algo mayor ya que la principal manifestación clínica es la muerte súbita en pacientes asintomáticos y, por tanto, muchos casos pueden pasar desapercibidos. La forma más frecuente es el denominado síndrome de RomanoWard que se corresponde Figura 3. Electrocardiograma de 12 derivaciones de un paciente afecto de síndrome del QT largo. QTc = 570 ms. con las formas LQ13 cuya herencia es autosómica dominante 3,4. El segundo síndrome familiar descrito de QT largo es el síndrome de Jervell y LangeNielsen, asociado a una mutación homocigótica del gen KCNE1 (SQTL 5). Estos pacientes se caracterizan por una gran prolongación del QT, alta incidencia de muerte súbita y alteraciones sensitivas bilaterales, con estrías vasculares en la cóclea y aumento de los niveles de potasio en la endolinfa del oído interno. Esta alteración se hereda también de forma autosómica dominante aunque con poca penetrancia por lo que su prevalencia es escasa (1 a 6 por millón de habitantes). El pronóstico es peor que en las formas anteriores 4. Las más recientes alteraciones genéticas halladas en el síndrome de QT largo se asocian también a alteraciones extracardiacas. El SQTL7 es debido a una mutación en el gen KCNJ2 y da lugar a arritmias ventriculares, parálisis periódicas y anormalidades en el desarrollo del sistema óseo (síndrome de Andersen). En el SQTL 8 la afectación es más multiorgánica, acompañándose de cardiopatías congénitas, sindactilia, hipoglucemia intermitente, desarrollo tardío y autismo (síndrome de Timothy) 5. Uno de cada tres pacientes con SQTL es diagnosticado durante la evaluación clínica cuando acude por palpitaciones, dolor torácico, lipotimia, síncope y/o muerte súbita resucitada. En la mayor parte de los tipos de SQTL los síntomas son más frecuentes en las situaciones en las que se produce un estado hiperadrenérgico, como las situaciones de estrés, ejercicio vigoroso, emociones intensas y/o ruidos intensos como alarmas de relojes o de teléfonos 6. En el SQTL 3 los síntomas ocurren de forma característica en reposo o durante el sueño nocturno. La taquicardia ventricular polimórfica o torsade de pointes es la arritmia característica del SQTL aunque puede presentarse en otros cuadros como el síndrome de Brugada. Se caracteriza por complejos QRS amplios que alternan en polaridad y amplitud 4,6,7 (Fig. 5). DIAGNÓSTICO El SQTL debe diagnosticarse mediante el electrocardiograma de superficie con el QT corregido (fórmula de Bazzet) y la historia familiar. Se ha de realizar un interrogatorio exhaustivo en busca de antecedentes familiares de muerte súbita y practicar un electrocardiograma a los familiares cercanos. En la práctica clínica, las pruebas genéticas se realizan sólo a pacientes en protocolos clínicos o en los que se detecta SQTL en varios sujetos de la misma familia. Por el momento, estas pruebas no tienen mayor utilidad que la de determinar el subtipo de mutación que afecta a ese individuo o familia 8. Se considera que del 10 al 50% de los pacientes con SQTL genéticamente diagnosticados presentan electrocardiograma normal, lo que refleja la penetrancia variable de los subtipos de SQTL 6. En los pacientes con QTc

3 SÍNDROME DEL QT LARGO 149 Tabla 1. Alteración genética en los diferentes tipos de síndrome de QT largo SQTL Cromosoma Gen Proteína Frecuencia Dominancia SQTL1 SQTL2 SQTL3 SQTL4 SQTL5 SQTL6 SQTL7 SQTL8 11p15 7q35 3p21 4q25 21q22 21q22 17 KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 KVLQT1(Iks) herg((ikr) Canal de Na Ankirina B mink (Iks) MiRP1(Ikr) Ik1 50% 3040% 510% raro raro /AR /AR : autosómica dominante, AR autosómica recesiva limítrofe, sin historia familiar y en los que no se dispone de pruebas genéticas, la monitorización de 24 horas del ECG (Holter) puede ayudar al diagnóstico, observando si existe mayor prolongación del QTc durante el día e incompetencia cronotropa en las situaciones de estrés. El estudio electrofisiológico no resulta de utilidad para el diagnóstico 7,8. PRONÓSTICO Debido a la diferente penetrancia que existe en el SQTL, los factores clínicos (fenotipo del paciente) son los mejores determinantes del pronóstico de la enfermedad. Se han identificado tres factores de riesgo clínicos: la historia de síncopes, la duración del intervalo QTc y el sexo 7. El genotipo de la enfermedad proporciona información pronóstica adicional 6,7. Así, Priori y cols. observaron una relación entre las mutaciones del SQTL, el sexo y la duración del QTc, estableciendo tres niveles de riesgo 6 (Tabla 2). TRATAMIENTO El uso de betabloqueantes disminuye en un 64% el riesgo de mortalidad en pacientes con SQTL. Sin embargo, en los pacientes de alto riesgo (muerte súbita resucitada, sincopes, historia familia y QTc >500 ms.) los betabloqueante por sí solos no son suficiente y el riesgo de muerte a un año continua siendo del 1% 9. El tratamiento de elección en estos pacientes es la implantación de un desfibibrilador automático. En casos seleccionados, una alternativa es la práctica de una gangliectomía toracocervical alta, que provoca una denervación simpática del corazón 7. En situaciones de urgencia, el tratamiento consiste en la cardioversión eléctrica sincronizada, estimulación car K + NH 3 + NH 3 + COO COO Postpotenciales Incremento de la repolarización Taquicardia Ventricular Polimórfica/Fibrilación Ventricular Figura 4. La alteración de los canales iónicos prolonga el potencial de acción en su fase de repolarización, generando pospotenciales que desencadenan arritmias malignas. Figura 5. Taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes) no sostenida. Nótese la prolongación del intervalo QT en los latidos sinusales posteriores.

4 150 E. Galindo y J. M. Guerra Tabla 2. Factores de riesgo para arritmias malignas y muerte en pacientes con síndrome de QT largo. 3 Riesgo Pacientes Alto 50% QTc 500ms SQTL1, SQTL2 Hombres SQTL3 Intermedio 3049% Bajo <30% diaca, betabloqueantes endovenosos y coerción de factores precipitantes. Tanto el paciente con SQTL como su familia deben estar concienciados para evitar situaciones de estrés y ejercico físico intenso. Asimismo, se han de evitar los fármacos que potencialmente alargan el QT (Tabla 3) ya que la probabilidad de presentar arritmias malignas tras la toma de estos fármacos en este grupo de pacientes es muy elevada. QT LARGO FARMACOLÓGICO QTc 500ms Mujeres SQTL3 QTc <500ms Mujeres SQTL1 Mujeres SQTL2 Hombres SQTL3 QTc <500ms Hombres SQTL1 Hombres SQTL2 Tabla 3. Listado de fármacos de uso frecuente que pueden alargar el QT. ANTIDEPRESIVOS: Doxepina Fluoxetina Imipramina Paroxetina Venlafaxina ANTIFÚNGICOS: Ketoconazol ANTIPSICÓTICOS: Haloperidol Pimozida Quetiapina Risperidona Tioridazina ANTIBIÓTICOS Y ANTIVIRALES: Amantadina Claritromicina Eritromicina Halofantrina Levofloxacino Moxifloxacino Pentamidina ANTIHISTAMÍNICOS: Astemizol Difenhidramina Ebastina Hidroxizina DESCONGESTIONANTES, ANTICATARRALES: Efedrina Fenilefrina Fenilpropanolamina Pseudoefedrina ANTIMIGRAÑOSOS: Naratriptan Sumatriptan Zolmitriptan HIPOTENSORES: Isradipino Nicardipino ANTIASMÁTICOS: Salbutamol Terbutalina OBESID Fenfluramina Sibutramina TRASTORNOS APARATO DIGESTIVO Cisaprida: DIURÉTICOS: Indapamida ANTIESTRÓGENOS Tamoxifeno DISLIPEMIA: Probucol ANTIEPILÉTICOS: Fosfenitoina INMUNOSUPRESORES: Tacrolimus DEPENDENCIA OPIÁCEOS: Levometadil Metadona MIORELAJANTES: Tizanidina INHIBIDOR ENDOCRINO Octreotido No se han incluido los fármacos antiarrítmicos, que de forma general están contraindicados. Antes de iniciar cualquier fármaco no listado se recomienda revisar sus efectos adversos. Modificado de: Un gran número de medicamentos de uso habitual causan alargamiento del intervalo QT favoreciendo la aparición de arritmias malignas 10, 11 (Tabla 3). Este fenómeno se produce por efecto directo del fármaco o por interación con otros medicamentos. En este último caso, el efecto se produce por la interacción de un medicamento que alarga el intervalo QT con otro que incrementa las concentraciones plasmáticas de éste o modifican su metabolismo, como los que afectan al citocromo P450 (antifúngicos, retrovirales, antagonistas del calcio, inhibidores selectivos de la recaptación de la seretonina y antibióticos) 10,11. Además de los pacientes afectos de SQTL, existen otros pacientes con susceptibilidad individual a la prolongación del QT. El clínico debe tener en cuenta este posible efecto adverso en el momento de recomendar uno de estos fármaco a un paciente y valorar el coste/beneficio del mismo. Con una historia clínica detallada para detectar factores que pueden favorecer la prolongación del QT como la hipokalemia, hipomagnesemia o la insuficiencia cardiaca, y una monitorización del intervalo QT mediante ECG (intervalo QTc <500 ms) se puede prevenir la ocurrencia de arritmias malignas secundaria a fármacos. Los pacientes en tratamiento con fármacos que puedan prolongar el intervalo QT deben ser alertados de síntomas como palpitaciones, presíncopes o síncopes así como de condiciones patológicas (gastroenteritis) o tratamientos que pueden producir alteraciones electrolíticas (inicio de diuréticos, diálisis, etc). Ante estas situaciones potencialmente graves deben interrumpir de forma inmediata la medicación.

5 SÍNDROME DEL QT LARGO 151 BIBLIOGRAFIA 1. ChernEn Chiang. Congenital and Acquired Long QT Syndrome. Current Concepts and Management. Cardiology in Review 2004; 12: Hobbs J, Prori S et al. Risk of Aborted Cardiac Arrest or Sudden Cardiac Death During Adolescence in the LongQT Syndrome. JAMA 2006;296: Stephen M, Michael H. The long QT syndrome family of cardiac ion channelopathies: A Huge review. Genetics in Medicine 2006;8: LeRoy SS, Russell M. Long QT syndrome and other repolarizationrelated dysrhythmias. AACN Clinical Issues 2004;15: Katz JS, Wolfe GI, Iannaccone S, et al. The exercise test in Andersen syndrome. Arch Neurol 1999;56: Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long QT syndrome. N Engl J Med. 2003;348: Dorostkar PC, Eldar M, Belhassen B, et al. Longterm followup of patients with long QT syndrome treated with beta blockers and continuous pacing. Circulation 1999;100: Shah M, Akar FG, Tomaselli GF. Molecular basis of arrhythmias. Circulation 2005; 112: Priori S, Napolitano C, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated withblockers. JAMA 2004; 292: Liu B, Juurlink D. Drugs and the QT interval Caveat Doctor. N Engl J Med 2004; 351: Roden D. Drug Therapy: Druginduced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004;350: