cisplatino cisplatino Consideraciones para el diseño: Principio básico de la terapia del cáncer:

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1 Principio básico de la terapia del cáncer: selectividad: se deben erradicar las células tumorales mientras que al mismo tiempo se deben dejar desarrollar las células del tejido normal Consideraciones para el diseño: selectividad actividad y espectro de acción resistencia efectos colaterales tóxicos Complejos metálicos en la quimioterapia del cáncer Fármacos anticancerígenos: 15% precisan un ión metálico del medio interno para ser activas un alto % presenta un metal en su constitución Propiedades deseables de un agente antitumoral metálico: inercia suficiente para llegar incambiado hasta el sitio tumoral lipofilia adecuada para atravesar la membrana celular potencial redox adecuado para ser reducido intracelularmente y unirse al AD, si éste es su modo de acción cisplatino cisdiaminodicloro platino (II) actividad antitumoral descubierta a finales de la década de los 60 del siglo establecimiento de la química inorgánica medicinal moderna cisplatino entró en pruebas clínicas en 1971 y fue aprobado para uso contra cáncer de testículo y ovario en 1978; utilizado también en terapias de combinación para cáncer de pulmón y colorectal; administrado por via intravenosa uno de los fármacos antitumorales más utilizados hoy en día (y el de mayor venta) nefrotóxico, neurotóxico, emético (efectos tóxicos relacionados con la velocidad de sustitución de los cloruros) 1

2 Metales del grupo del Platino Rh Pd s Platino configuración electrónica: [e] 4f 14 5d 9 6s abundancia: 10 6 % estados de oxidación frecuentes: II y IV (II): d 8 2 L 2, = monoanión geometría cuadrada isomería cis trans inercia (IV): d 6 complejos octaédricos mayor inercia Platino(II) : reacciones de sustitución lábil o inerte: concepto cinético estable e inestable: concepto termodinámico Platino(II) : reacciones de sustitución sustitución de ligandos en complejos cuadrados de iones metálicos d 8 : L L TM L +Y TMY + : ligando saliente Y: ligando entrante T: ligando trans al saliente L Proceso de activación asociativo A o I a bpt: bipirámide trigonal Platino(II) : reacciones de sustitución Factores que afectan la reactividad: impedimento estérico efecto del grupo entrante efecto del grupo saliente efecto trans Mecanismo de acción de antitumorales Interacción directa con AD Enzimático inhibición de enzimas participantes en la síntesis de RA y DA (ej. ribonucleótido reductasa DP ddp) inhibición de otros sistemas enzimáticos SD mimético 2

3 AD: nucleobases AD: nucleósidos y nucleótidos ucleósido: = : ribosa = : deoxiribosa adenina guanina citosina R = : uracilo R = C R = : nucleobase libre 3 : timina ucleótido Modos de interacción con el AD intercalación intrahebras esfera externa interhebras 2 cis 2 ( 3 ) 2 cis( 2 )( 3 ) 2 2 cis( 2 ) 2 ( 3 ) 2 ruptura de hebras El mecanismo de acción del cisplatino acuación platinación El mecanismo de acción del cisplatino El complejo atraviesa la membrana celular y llega al núcleo donde interactúa con el AD. El se enlaza, predominantemente, intrahebra a dos guanosinas adyacentes del AD. La deformación de la conformación del AD es responsable de la acción antireplicativa. 3

4 La platinación del AD P P Enlaces a 7 de G Cisplatino: mecanismos de acción y resistencia Mecanismo de acción: Ingreso a la célula Activación intracelular (hidrólisis) para dar el complejo activo Interacción con AD: unión covalente AD y ruptura del AD Apoptosis: muerte celular programada Resistencia: Acción de ligandos presentes en los fluidos biológicos Resistencia a la penetración a la célula Mecanismos de defensa intracelular para la inactivación y expulsión celular (tioles: glutatión, GS) Mecanismos de reparación del AD Tendencias en la búsqueda de nuevos antitumorales menor toxicidad actividad contra tumores resistentes al cisplatino mayor actividad contra un espectro más amplio de tipos de cáncer posibilidad de administración oral (mayor solubilidad en agua) tros complejos cisdiamina de (2 a generación) ampliamente utilizado menos tóxico que el cisplatino (hidrólisis más lenta) nedaplatino carboplatino oxaliplatino (aprobados para uso clínico) tros complejos cisdiamina de actualmente en pruebas clínicas 3 C 3 ZD puede ser administrado mediante inyección u oralmente activo contra carcinomas de ovario resistentes al cisplatino hidrólisis 23 veces más lenta debido a protección estérica del grupo C 3 * C 3 Lobaplatino (en fase II) activo contra carcinomas de ovario resistentes al cisplatino, cáncer avanzado de cabeza, cuello, pulmón Relación entre estructura y actividad Tanto los complejos de (II) como los de (IV) son citostáticos. Se supone que algunos de los de (IV) son reducidos in vivo a (II). Los complejos iniciales de (II) resultaron activos únicamente en su configuración cis (asociado a su modo de acción). Los complejos de (II) deben poseer en posición cis un par de ligandos no desplazables (como 2 monodentados o uno bidentado), aminados (grupos con pobre habilidad labilizante trans). Estos aminoligandos deben poseer al menos una unión que facilita el establecimiento de puentes de con el AD. 4

5 Relación entre estructura y actividad En los complejos cis(ii) 2 L 2 y cis(iv) 2 Y 2 L 2 los ligandos son normalmente aniónicos y resultan intercambiables en la escala de tiempos terapéuticofisiológica. Complejos con muy lábiles son tóxicos y complejos con uniones muy inertes son inactivos. Los complejos activos son usualmente neutros, lo que les permite atravesar fácilmente las membranas celulares. Todos los complejos cisdiamino muestran perfiles clínicos similares al cisplatino La búsqueda debe orientarse hacia nuevas clases de complejos diferentes de los originales: complejos de (II) trans complejos de (IV) complejos polinucleares de complejos de otros metales:, Rh, Sn, Au, Ti, Cu, V Complejos transdiamino(ii) Modos de interacción con el AD 3 intercalación 3 inactivo intrahebras esfera externa interhebras muy activo contra células tumorales resistentes al cisplatino promueve la interacción interhebra con AD ruptura de hebras Complejos de (IV) fase II como fármaco oral más activo que el cisplatino en tumores cervicales, de pulmón y ovario CC 3 CC 3 JM 216 activo contra modelos tumorales resistentes al cisplatino promueve la interacción interhebra con AD Complejos dinucleares cisdiamino 3 2 (C 2 )n 2 3 =, 2 C(C 2 ) 2 (malonato); n = 49 activos in vitro e in vivo contra tumores murinos resistentes al cisplatino y al carboplatino más potentes que el cisplatino en cuatro líneas de tumores humanos producen lesiones AD diferentes del cisplatino 5

6 Complejos trinucleares de 3 2 (C 2 ) (C 2 ) en pruebas clínicas carga +4 aumenta la afinidad por AD interacciones interhebra hasta 6 bases aparte causa desenrollado del AD átomo de del centro sólo es capaz de interacciones electrostáticas con AD potente contra tumores resistentes al cisplatino 3 Complejos de otros metales como antitumorales Complejos de tenio configuración electrónica: [G]4d 7 5s 1 estados de oxidación frecuentes: II y III, IV menos frecuente geometría preferente: octaédrica (III) inerte; (II) lábil potencial redox accesible in vivo (activación por reducción) (II) DMS DMS DMS DMS DMS DMS activos contra metástasis de tumores sólidos en pulmón actividad: trans > cis DMS DMS Complejos de Complejos de (II) (III) solubilidad aumentada activos contra tumores colorectales alta actividad antitumoral muy baja solubilidad DMS [Cat] + (III) AMI (Cat = a) AMIA (Cat = Im) solubles en agua activos contra metástasis en una variedad de tumores AMIA es el primer fármaco de en pruebas clínicas 6

7 Complejos de Complejos areno de DMS [Cat] + transportado a las células tumorales por la transferrina menos tóxico que el cisplatino activado por reducción a (II) mecanismo de acción: no es vía enlace al AD, aunque pueden enlazarse interhebra PF AMI (Cat = a) AMIA (Cat = Im) activos in vitro e in vivo contra tumores resistentes al cisplatino 10 veces más potentes que el cisplatino contra cáncer de ovario Complejos metaloceno Complejos βdicetonato de Ti η 5 Ciclopentadienilo = Cp M(IV) = Ti, = Ti: [G]3d 2 4s 2 M 3 C Ph Ph Ti C 2 5 Budotitanio Ti(IV) activo contra una variedad de tumores humanos en fase II de pruebas clínicas en Alemania mecanismo diferente del cisplatino, similar a AMI V, b, Mo, Fe, Ge, Sn menos activos C 3 Budotitanio, en pruebas clínicas en Alemania Ti = Zr > f > Mo > Sn > Ge mecanismo probablemente similar al Cp 2 Ti 2 Sn [R 2 Sn 2 L] Sn: [G]4d 10 5s 2 5p 2 Complejos de Au Au: [G]4f 14 5d 10 6s 1 Au(I), Au(III) actividad antileucémica menos activos que cisplatino pero menos nefrotóxicos Sn vs. [Au(LL) 2 ] [(Au) 2 LL] LL = fosfina bidentada: dppp, dppe, etc. 7

8 TUMRES SÓLIDS Debido al rápido crecimiento tumoral, las células cancerosas pueden resultar relativamente aisladas del aporte sanguíneo, resultando en una difícil difusión del oxígeno a las mismas, lo que conduce frecuentemente a hipoxia. Las células hipóxicas de estos tumores sólidos constituyen un importante blanco para la quimioterapia. FÁRMACS BIRREDUCIBLES son compuestos inactivos (profármacos) que sufren procesos metabólicos de reducción en el interior de las células para formar especies citotóxicamente activas (dañan biomoléculas) Los profármacos son transformados luego de su administración, por metabolismo o transformación química espontánea, para formar especies farmacológicamente activas. Los fármacos biorreductivos son profármacos activados en el tumor (TAP). Son inactivos, pero sufren procesos metabólicos de reducción que conducen a especies activas que dañan biomoléculas. F (profármaco) biorreducción forma activa A F I 1 I 2.. I n A 2 2 Profármacos selectivos en hipoxia quinonas E9 Br 2 2 nitrocompuestos RB 6145 SR óxidos 4233 [Co III L 6 ] 3+ complejos de Co Tirapazamina Biorreducción de complejos de Co(III) [Co III L 6 ] 3+ [Co II L 6 ] 2+ 2 [Co II ( 2 ) 6 ] L 2 2 L= ; 2 8

9 R 1 + R 2 + C 2 3amino2carbonitrilo quinoxalina 1, 4 dióxidos R1/R2 C 3 C 3 F Br CF 3 R2/R1 Biología del óxido aromático como farmacóforo biorreductivo [Cu II L 2 ] Complejos de vanadilo de 3 aminoquinoxalina2carbonitrilo 1, 4 dióxidos 6(7) sustituidos R 1 R 2 C 2 R 1 =, R 2 = R 1 = Br, R 2 = R 1 = C 3, R 2 = L1 L2 L3 R C 2 Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 473 V IV (L) 2 J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 281 J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 1358 Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5503 V 13 6, R 3 = Me 7, R 3 = 8, R 3 = Me 9, R 3 = F C R 3 2 / Me / reflux R 3 10, R 3 = 11, R 3 = Br 12, R 3 = CF 3 C C V 6V, 7V, 8V, 9V, 10V, 11V, 12V, R 3 R Me Me ν as s 3353 s 3338 s ν s m 3262 s 3276 m ν 3338 m, br 3318 m, br 3344 m, br Bandas IR ν 1333 vs 1340 vw νc= 1617 s, 1644 s 1555 s, 1616 sh 1343 vs 1604 s, 1626 s 1330 vw 1553 s, 1611 s 1336 vs 1617 s, 1645 s 1340 vw 1555 s, 1612 sh V(L) 2 νc νv= 2233 w 2230 w 965 s 2237 w 2231 w 991 s 2236 w 2229 w 984 s R Me Me F R(%) FAB + MS: m/z 498 (M + +), 481 (M + ) 443 (M + C) 530 (M + + ) 537/538/539/540/541 (M + ) λ max (DMF) / nm 517 Br (M + ) 501 CF (M + ) F Br CF s 3430 s 3436 s 3403 s 3255 s 3295 s 3295 s 3284 m 3331 m, br 3334 m, br 3346 m, br 3342 m, br 1345 vs 1339 vw 1343 vs 1338 vw 1335 vs 1336 vw 1347 vs 1340 vw 1594 s, 1630 s 1555 s, 1619 sh 1604 s, 1626 s 1557 s, 1611 s 1613 s, 1648 s 1559 s, 1618 sh 1614 s, 1627 s 1578 s, 1629 sh 2231 w 2234 w 2237 w 2229 w 2237 w 2230 w 2226 w 2232 w 992 s 980 s 978 s 977 s 9

10 Espectro EPR, banda (9.5 Gz) Polycrystalline samples Magnetic field (mt) V(L1) 2 V(L2) 2 V(L3) 2 Espectro EPR banda a T ambiente, muestra policristalina: línea sólida: experimental línea punteada: calculado L1 R= L2 R=Br L3 R=Me (A) C 2 2 V(L1) 2 V(L2) 2 V(L3) 2 Espectro EPR banda en C 2 2, a T ambiente Vanadilo monomérico (S=1/2) interactuando con espin nuclear I=7/2 g 0 A Magnetic field (mt) Citotoxicidad en hipoxia y oxia en células V79 Compuesto SFaire a SFhipox b P (µm) c CR d L1, R= 100 ± L2, R=Br 90 ± > 10 L3, R=C 3 82 ± 3 22 ± 3 nd nd V(L1) 2 57 ± V(L2) 2 36 ± > 15 V(L3) 2 60 ± 2 0 nd nd Tirapazamina 30.0 a Fracción sobreviviente en aire (%) a 20 µm. b Fracción sobreviviente en hipoxia (%) a 20 µm. c P (potencia) = dosis que da un 1% de sobrevivencia de células hipóxicas respecto al control. d CR (hypoxia cytotoxicity selectivity relationship) = relación entre concentración de droga en aire y concentración de droga en hipoxia que produce el mismo nivel de muerte celular. V79 = Chinese hamster lung fibroblasts 75 V [V IV L 2 ] L, R=Br SURVIVAL PERCETAGE Selectividad en hipoxia ,1 0,01 0,001 0, CCE T R AT I AIR YPIA /µm curvas dosis respuesta en oxia e hipoxia De los siete nuevos complejos de vanadilo con derivados de aminoquinoxalina carbonitrilo 1, 4 dióxidos sintetizados y caracterizados, complejos seleccionados muestran mejores potencias que la Tirapazamina, y valores de citotoxicidad selectiva en hipoxia, CR, del mismo orden que otras citotoxinas selectivas en hipoxia como Mitomicina y Misonidazol. Además, la coordinación a vanadio de algunos de los ligandos de la serie introduce o mejora otras actividades biológicas como ser actividad anti T. cruzi y actividad insulinomimética. 10