CCU. Agrupación Chilena de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa

Transcripción

1 ACTECCU CCU Agrupación Chilena de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa acteccu@gmail.com

2 Actualización n en tratamientos de la EII Manuel Alvarez L. Departamento de Gastroenterología Escuela de Medicina P Universidad Católica de Chile

3 Trichuris suis

4 Tratamiento de la EII MEDIDAS GENERALES TRATAMIENTO NUTRICIONAL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO COMPLEMENTARIO TRATAMIENTO COMPLETO TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PROPIO DE LA EII VIGILANCIA Y VALORACIÓN DE RESPUESTA

5 Ruta de vuelo 5-ASA Inmunomoduladores (Aaztioprina 6 MP) Ciclosporina Terapias biológicas Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Misceláneas

6 Estrategia de tratamiento EII Actividad enfermedad Espontáneo Inducción remisión Mantenimiento

7 Terapia progresiva en EII (E de Crohn) Severe Steroids / Nutrition Mild 5-ASA / Antibiotics / Budesonide (IC)

8 5-AAS oral para la inducción n de la remisión n en la CU (incapacidad para inducir remisión) 5-ASA Placebo Dosis 5-ASA < 2 g H anauer /92 26/3 Shroeder /11 36/38 Sninski /53 25/26.62 ( ).52 ( ).4 (.8-2.7) Total parcial 13/156 87/94 Efecto general p=.16 Dosis 5-ASA g H anauer /97 26/3 Shroeder /92 39/45 Sninski /53 25/25 Total parcial 197/242 9/11 Efecto general p= ( ).44 ( ) 1.13 ( ).4 (.8-2,27).61 ( ) Dosis 5-ASA 3 g H anauer /95 27/3 Shroeder /91 39/45 Sninski /38 36/38 Total parcial 171/224 12/113 Efecto general p=.5.35 ( ).7 ( ).23 (.-.77).43 ( ) Total 498/ /38 Efecto general p=.5.51 (.3-.7) Mejor 5-AAS Mejor Placebo Sutherland. The Cochrane Collaboration

9 5-AAS oral para la inducción n de la remisión n en la CU 5-AAS versus placebo 25 * % remisión Dosis 5-ASA < 2 g Dosis 5-ASA g Dosis 5-ASA 3 g Total Mejor 5-ASA Mejor placebo < 2g g 3g 5-ASA Placebo Sutherland. The Cochrane Collaboration

10 5-AAS oral para la inducción n de la remisión n endoscópica en CU 5-AAS versus placebo % remisión * < 2g g 3g Dosis 5-ASA < 2 g Dosis 5-ASA g Dosis 5-ASA 3 g Total Mejor 5-ASA Mejor placebo 5-ASA Placebo Sutherland. The Cochrane Collaboration

11 5-AAS y sulfasalazina para la inducción de la remisión n global/clínica en la CU 6 % remisión ASA / SPAS < 1/2 5-ASA / SPAS 1/2-1/1 5-ASA / SPAS > 1/1 Total Mejor 5-ASA Mejor SPAS < 1/2 1/2-1/1 > 1/1 Relación dosis AAS / SPAS 5-ASA SPAS Sutherland. The Cochrane Collaboration

12 5-AAS y sulfasalazina para la inducción n de la remisión n o mejoría a endoscópica en la CU % respuesta < 1/2 1/2-1/1 > 1/1 Relación dosis AAS / SPAS 5-ASA / SPAS < 1/2 5-ASA / SPAS 1/2-1/1 5-ASA / SPAS > 1/1 Total Mejor 5-ASA Mejor SPAS 5-ASA SPAS Sutherland. The Cochrane Collaboration

13 Mensajes para retener 5-AAS en CU activa Los compuestos 5-AAS son eficaces para inducir la remisión en la colitis ulcerosa leve o moderada La dosis más eficaz es de 3 g/día La eficacia de sulfasalazina es igual a la de mesalazina

14 5-AAS oral para el mantenimiento de la remisión n clínica o endoscópica en la CU 5-AAS versus placebo 6 % remisión Dosis 5-ASA < 1 g Dosis 5-ASA g Dosis 5-ASA >2 g Total Mejor 5-ASA Mejor placebo < 1g g >2g 5-ASA Placebo Sutherland. The Cochrane Collaboration

15 5-AAS y sulfasalacina para el mantenimiento de la remisión n clínica o endoscópica en la CU Fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica 5-ASA SPAS Andreoli /7 1/6 Ardizzone /44 27/44 Ireland /82 21/82 Killerich /114 55/112 Kruis /18 13/4 Mc Intyre /41 14/38 Mulder /42 2/26 Nilsson /161 76/161 Rijk /23 11/23 Riley /5 23/5 Rutgeerts /167 7/167 Total 49/ /759 Efecto general p=.1 Sutherland. The Cochrane Collaboration Mejor 5-ASA Mejor SPAS

16 5-AAS y sulfasalacina para el mantenimiento de la remisión n clínica o endoscópica en la CU Fracaso para mantener la remisión clínica o endoscópica Estudios sin olsalazina 5-ASA SPAS Andreoli /7 1/6 Ardizzone /44 27/44 Mc Intyre /41 14/38 Mulder /42 2/26 Riley /5 23/5 Rutgeerts /167 7/167 Total 49/ /759 Efecto general p=.1 Sutherland. The Cochrane Collaboration Mejor 5-ASA Mejor SPAS

17 Mensajes para retener 5-AAS y mantención en CU 5-AAS es eficaz para mantener la remisión en la CU La dosis eficaz es de g/día La sulfasalazina es igual de eficaz que la mesalazina La administración de olsalazina provoca diarrea en un número significativo de pacientes

18 Tratamiento tópico t en la colitis ulcerosa distal

19 Tratamiento tópico t de la CU distal Respuesta Remisión Clínica Endoscópica Histológica Mejor placebo Mejor 5-AAS Mejor placebo Mejor 5-AAS Marshall JK et al. Alimentary Pharm Ther 1995

20 5-AAS y corticoides tópicos t en el tratamiento de la CU distal Respuesta Remisión Clínica Endoscópica Histológica Mejor corticoides Mejor 5-AAS Mejor corticoides Mejor 5-AAS Marshall et al. Gut 1997

21 Tratamiento tópico t CU distal Único vs Combinado % Tasas de respuesta Clínico Endoscópico Histológico Beclo 5-ASA Beclo+5-ASA Mulder CJ et al, Europ J Gastroent. Hep. 1996

22 5-AAS oral vs. tópico en el tratamiento de la colitis distal * * * Kam S2 Gionchetti S4 Safdi S6 Oral Tópico Kam et al. Am J Gastroenterology 1996 Gionchetti et al. Dis Col Rectum 1998 Safde et al. Am J Gastroenterology 1997

23 Mensajes para retener Tratamiento CU distal El tratamiento tópico tiene una alta efectividad en el tratamiento de la colitis ulcerosa distal El tratamiento tópico con mesalazina es superior a los corticoides en la colitis distal La administración tópica de mesalazina es superior a la administración oral en la colitis distal La asociación de mesalazina y corticoides tópicos aumenta la probabilidad de respuesta y remisión en la colitis distal

24 Sulfasalazina en la Enfermedad de Crohn. Respuesta según n localización Proporción de pacientes en remisión 1 8 % Placebo Sulfasalazina 6-Mprednisolona Intest. Delgado I delgado + colon Colon Dosis 3 g/día ECCDS. Gastroenterology 1984; 86:249

25 Mesalazine in active Crohn s s disease (mild / moderate) Singleton JW, Gastroenterology 1993 % patients in remission Placebo 1 g 2 g 4 g OR NNT *

26 Pentasa oral en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa Pent 4 g Placebo Diferen Pent 4 g Placebo Diferen -2-2 CDAI Análisis ITT -1 Análisis PP Hannauer et al. Clin Gastroenterol Hepatol 24

27 Oral Budesonide pharmacokinetics First pass metabolism 9% 1%

28 Patients in Remission Budesonide and mesalazine in active Crohn s s disease % Patients in Remission * * * Days Mean time to remission * Weeks Budesonide Mesalacine Budesonide Mesalazine Thomsen et al. N Engl J Med 1998

29 Systemic steroids in Crohn s disease % Patients in remission 4 3 Prednisone Placebo 2 1 NCCDS. Summers et al. Gastroenterology 1979; 77: weeks

30 Mensajes para retener tratamiento EC activa leve-moderada Los animosalicilados pueden inducir la remisión en la enfermedad de Crohn activa a dosis elevadas Es preferible la utilización de corticoides de acción tópica o sistémica.

31 Mesalazina en el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn Remisión inducida por tratamiento médico Remisión inducida por tratamiento quirúrgico Z=-2.99 P=.28 Z=-1.85 P=.65 Cammà et al. Gastroenterology 1997; 113:1465

32 Mesalazina* * en la prevención de la recurrencia postquirúrgica rgica Enfermedad sólo ileal Conjunto pacientes p=.2 p: n.s. Afectación colon Placebo Mesalazina p: n.s. (*) Pentasa 4 g Lochs et al. Gastroenterology 2; 118:264

33 Mensajes para retener Los aminosalicilatos no son últiles para el mantenimiento de la remisión de la EC inducida mediante tratamiento médico. Los aminosalicilatos son superiores al placebo para mantener la remisión tras la cirugía

34 Respuesta a esteroides (3 días) Remission Response No Response Actividad Crohn s disease 58% 26% 16% Ulcerative colitis 54% 3% 16% Faubion WA Gastroenterology 21

35 Terapia progresiva en EII ( E Crohn) Severe Immunosuppressants Steroids / Nutrition Mild 5-ASA / Antibiotics / Budesonide (IC)

36 Immunosuppressants Active Crohn s disease (Meta-analysis) Response to treatment % patients ,9 1 Placebo AZA/6-MP,1 OR Pearson DC. Ann Int Med 1995

37 Active Crohn s disease Steroid suppression Success in suppressing steroids 1 7 % patients ,69 1 Placebo AZA/6-MP,1 OR Pearson DC. Ann Int Med 1995

38 5-ASA y azatioprima en el mantenimiento de la remisión postquirúrgica rgica de la enfermedad de Crohn Recurrencia según cirugía previa Recurrencia clínica Recurrencia quirúrgica 4 * 4 % recurrencias No Cir Sí Cir No Cir Sí Cir AZA 5-ASA AZA 5-ASA Ardizzone S et al. Gastroenterology 24

39 5-ASA y mercaptopurina en el mantenimiento de la remisión postquirúrgica rgica de la enfermedad de Crohn Recurrencia clínica Recurrencia endoscópica % recurrencias * * 1 1 Placebo 5-ASA 6-MP Placebo 5-ASA 6-MP Hanauer SB et al. Gastroenterology 24

40 Gran variabilidad de eficacia Azatioprina (6-MP) EC inducción remisión 2/3 responden (3-76%) OR 2,36 NNT lograr 1 remisión = 5 EC mantención de remisión 2/3 responden. (56-85%) OR 2,16 NNT prevenir 1 recurrencia = 7 Efecto dosis dependiente. EC mantención de remisión: Dosis respuesta. 1mg/kg/día OR: 1,2 (,6-2,4) 2mg/kg/día OR: 3,1 (1,3-7,6) 2,5mg/kg/día OR: 4,1 (1,6-1,7) Pearson D. Cochrane Database Syst Rev. 2;(2):CD67

41 Efectos adversos de los tiopurinicos. 1-2% de los pacientes. (5-6%) Molestias gastrointestinales. Pancreatitis. Hepatitis. Flu-like syndrome Leucopenia. Relacionada con niveles elevados de 6-TGN. 1-15% obliga a suspender el fármaco. Leucopenia 5% (,5-15%)

42 INTRODUCCIÓN Fenotipo de la TPMT. Actividad enzimática. % Of Subjects Per.5 Units of Activity Unrelated Adults TPM TL/TPM TL TPM TL/TPM TH TPM T H /TPM T H TPMT Activity, Units/ml RBC Estudios de farmacocinética: Relación inversa entre nivel de actividad de TPMT y niveles de 6-TGN. ~ 9% Normal/alta ~ 1% Intermedia ~,3% Deficiente Weinshilboum RM, Sladek SL. (198). Am J Human Genet 32:

43 RESULTADOS Distribución de la actividad enzimática TPMT en población Chilena. 4 wt/wt Nº Individuos wt/mut Actividad Dr A Jorquera y cols. UC

44 IBD pathogenesis. Role of TNF CD4+ T Activated Macrophage CD4+ T IBD? IL-2 INFγ TNF-α APC CD4+ T Activated IL-4 IL-12 Th1 IL-1 Th2 IL-1 (-) (-) INFγ (+) CAMs IL-8 IL-6 CD18 VLA-4 VLA-4

45 TNF-α producing cells in human IBD Superficial lamina propria Deep lamina propria Submucosa TNF + Cells /mm Control CD UC Control CD UC Control CD UC Murch et al. Gut 1993

46 Neutralización TNF-α TNF Transmembrana Etanercept ARNm Ribosoma ADN Infliximab TNF Inmaduro Metaloproteinasa Trímero TNF

47 Infliximab (anti-tnf TNF-α mab) ) in patients with active CD % p<.1 4 Weeks Clinical Response p=.5 4 Weeks Clinical Remission Placebo Infliximab Targan et al. N Engl J Med 1997

48 Infliximab: : pauta inducción remisión en EC Remisión semana 8 5 * 4 % infusión 3 infusiones

49 WEEK 2 NON-RESPONDERS (N=238): LATE CLINICAL RESPONSE Percent of patients in clinical response Single Dose vs. 3 Dose Induction Single Infusion (n=78) 5 mg/kg -2-6 (n=16)

50 Percentage of Patients in clinical remission (CDAI < 15) PRIMARY ENDPOINT: CLINICAL REMISSION AT WEEK 3 5% 4% 3% 2% 1% 2,9% P =.3 P <.1 38,9% 44,6% % Single Infusion Infliximab 5mg/kg Infliximab 1mg/kg N = 11 N = 113 N = 112

51 ACCENT I Primary Endpoint: Time to Loss of Response Through Week 54 1% Percentage of patients in clinical response 8% 6% 4% 2% 19 Weeks 38 Weeks * >54 Weeks ** ** * 53% 43% 17% % Single Infusion N = 11 Infliximab 5 mg/kg N = 113 Infliximab 1 mg/kg N = 112 * p=.2 vs. single infusion ** p<.1 vs. single infusion

52 SECONDARY ENDPOINT: IN CLINICAL REMISSION & OFF STEROIDS 5% Percentage of Patients 4% 3% 2% 1% 11% 9% 31% 24% 37% 32% % Single Infusion Infliximab 5 mg/kg Infliximab 1 mg/kg n=56 n=56 n=58 n=58 n=57 n=56 Week 3 Week 54

53 ENDOSCOPIC SUB-STUDY STUDY % OF PATIENTS WITH HEALED MUCOSA Single Infusion Infliximab 5mg/kg Infliximab 1mg/kg Percentage of Patients 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % % P=.1 31% P=.26 7% 46% Week 1 Week 54 N = 17 N = 32 N = 14 N = 11 P=.7 53% N = 15

54 Infliximab (anti-tnf TNF-α mab) ) in patients with fistulizing Crohn s Disease Complete response: All Fistula(e) Closed Placebo 5 mg/kg 1 mg/kg Placebo 5 mg/kg 1 mg/kg Present et al. N Engl J Med 1999

55 Infliximab en el mantenimiento de la EC fistulizante Respuesta Infliximab sem., 2, 6 69% 31% No Respuesta Mantenimiento Respuesta Remisión en respondedores N Engl J Med 24;35:

56 Adalimumab in patients with attenuated response to infliximab N=13 Attenuated response to infliximab 1 mg/kg/8 wk Adalimumab: 8 mg initial, 4 mg / 2 wk Remission Response Failure Papadakis KA et al. Am J Gastroenterol 25

57 Colitis ulcerosa Refractaria a tratamiento standard

58 Ciclosporina: Corticorefractariedad en la CU

59 Ciclosporina versus metilprednisolona

60 Ciclosporina.. Brote grave refractario Prednisolona iv a dosis plenas durante días No respuesta Cirugía - Pancolitis o colitis extensa > 8 años de evolución - Displasia - Enfermedad crónica continua previa - Fracaso AZA o 6-MP6 Ciclosporina - Colitis izquierda o colitis extensa < 8 años de evolución - Brote inicial - Paciente que rechaza cirugía

61 ACT I. Respuesta a infliximab en CU activa 7 6 Semana 8 Semana 3 * * 7 6 * * % Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

62 ACT I. Remisión n en CU activa Semana 8 Semana 3 * * * * % Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

63 ACT I. Curación n lesiones endoscópicas Semana 8 Semana 3 % * * * * Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

64 ACT 1. Remisión n libre esteroides semana 3 25 * Placebo 5 mg 1 mg

65 ACT 2. Medicación concomitante Corticoides 51% Azatioprina / 6-MP 43% 5-ASA 75% 5-ASA sólo 26%

66 ACT II. Respuesta a infliximab en CU activa 7 Semana 8 Semana 3 * * 6 * % * 1 1 Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

67 ACT II. Remisión n en CU activa Semana 8 Semana * 4 35 * % 3 25 * 3 25 * Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

68 ACT II. Curación n lesiones endoscópicas Semana 8 Semana * * 7 6 * % * Placebo 5 mg 1 mg Placebo 5 mg 1 mg

69 ACT II. Remisión n libre esteroides semana 3 3 * 25 2 * Placebo 5 mg 1 mg

70 ACT II. Respuesta a infliximab (S8) según medicación n concomitante AZA Cortis AZA+Cort No AZA/Cort

71 Efectos adversos ACT 1 y ACT 2 Infecciones: Tuberculosis 1 Neumonía 5 Neurológicas Neuritis óptica 1 N. Motora multifocal 1 Neoplasia Placebo Infliximab Carcinoma basocelular 1 CCR 1 Próstata 1

72 Infliximab Rescue therapy in UC 45 patients, severe / moderately severe UC Primary endpoint: colectomy / death month 3 Infliximab n=24, placebo n=21 Infliximab P=.17 Placebo Operated Non operated Järnerot et al. Gastroenterology 25

73 Infliximab Rescue therapy in UC Survival free of colectomy Järnerot et al. Gastroenterology 25

74 Terapia secuencial en EII (e de Crohn) Severe α-tnf Surgery Immunosuppressants Steroids / Nutrition Mild 5-ASA / Antibiotics / Budesonide (IC)

75 Nuevo esquema en EII ( E de Crohn) Initial Immunosuppressants + topical steroids / 5-ASA (antioxidants?) α-alfa4 Systemic / Steroids α-tnf / Nutrition α-il-12 α-alfa4 Systemic Steroids α-tnf Nutrition α-il-12 Secondary Surgery

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78 Muchas Gracias ACTECCU CCU Agrupación Chilena de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa acteccu@gmail.com