Nuevos tratamientos en la enfermedad inflamatoria intestinal

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1 Nuevos tratamientos en la enfermedad inflamatoria intestinal Míriam Mañosa y Eugeni Domènech Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España. Puntos clave La tendencia emergente es el uso cada vez más restrictivo de esteroides sistémicos, introducción más temprana de fármacos con mayor efecto inmunosupresor e intentar conseguir una completa curación de la mucosa intestinal. Los inmunosupresores (tiopurinas, metotrexato) están siempre indicados en caso de corticodependencia o enfermedad fistulizante, pero se está planteando su introducción en fases precoces de la EII. Existen pocas alternativas a las tiopurinas y el metotrexato como inmunosupresores convencionales. Los agentes biológicos han representado una revolución en el manejo de la enfermedad de Crohn y están indicados cuando no se obtiene respuesta o no se toleran los inmunosupresores. El uso de agentes biológicos, por su potente inhibición de los mecanismos inflamatorios, obligan a una detallada evaluación previa a su administración y a conductas de prevención de determinadas infecciones oportunistas (especialmente tuberculosis e infección por virus de la hepatitis B). Los probióticos han demostrado resultados esperanzadores en la colitis ulcerosa pero no en la enfermedad de Crohn. Los fármacos y técnicas estimuladores del sistema inmunitario constituyen un campo probablemente poco investigado en la EII, pero en el que se albergan grandes esperanzas. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) engloba un conjunto de enfermedades inflamatorias de tipo crónico que afectan al tracto digestivo y de etiología todavía desconocida. Entre ellas se incluyen la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). El tratamiento de la EII se basaba, hasta hace pocos años, en la administración de fármacos de acción antiinflamatoria para mejorar únicamente los síntomas, recurriendo a la cirugía cuando estas medidas no eran eficaces. Durante décadas, el tratamiento estándar consistió en el uso de corticoides, aminosalicilatos (sulfasalazina o mesalazina), antibióticos (fundamentalmente metronidazol) e inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina. Exceptuando los aminosalicilatos (que reducen significativamente el riesgo de recidiva clínica, y probablemente de cáncer colorrectal, cuando se los utiliza a largo plazo como tratamiento de mantenimiento de la CU) y las tiopurinas (de demostrado efecto ahorrador de esteroides y, probablemente, de utilidad en las complicaciones fistulosas de la EC), el resto de los fármacos controlan los síntomas sin modificar el curso de la enfermedad. Las tendencias más novedosas en el manejo de la EII pretenden no sólo mejorar los síntomas sino solucionar las lesiones endoscópicas para evitar la aparición de síntomas, lo que exige un mejor control del proceso inflamatorio y de forma prolongada. Sin embargo, esto debe asociarse a un adecuado perfil de seguridad de los fármacos utilizados, premisa que, a menudo, no se consigue, lo que limita la aplicabilidad de los nuevos medicamentos. Todo ello ha conducido a una mayor agresividad en el enfoque terapéutico, con una mayor y más precoz utilización de fármacos inmunosupresores para un mejor control a largo plazo. Asimismo, los avances logrados en el conocimiento de los procesos inflamatorios en general y en la fisiopatología de la EII, en particular, han permitido el desarrollo de fármacos dirigidos específicamente contra moléculas clave de la inflamación: son los llamados agentes biológicos. Éstos han supuesto un nuevo enfoque terapéutico, que abre las puertas a un importante número de nuevos fármacos, la mayoría de ellos todavía en fase de desarrollo o estudio de eficacia clínica. Hasta el momento, sólo uno de ellos, infliximab, ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn en nuestro país. Este mismo conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la EII han subrayado el papel de la propia flora intestinal en la perpetuación del proceso inflamatorio; esto ha propiciado numerosos estudios sobre el uso de probióticos en el manejo de diferentes situaciones clínicas, con suerte dispar. Por último, la mayor incidencia de las EII en países occidentales también ha conllevado la búsqueda de algunos enfoques terapéuticos más naturales. En esta revisión se intenta ofrecer una visión general sobre cuáles son los tratamientos evaluados más recientemente en la EII, muchos de ellos todavía con resultados preliminares (tabla I). JANO 8-14 SEPTIEMBRE N.º

2 Nuevos tratamientos en la enfermedad inflamatoria intestinal Tabla I. Fármacos inmunosupresores Si bien hasta hace poco tiempo el uso de estos fármacos se limitaba a pacientes con dependencia o resistencia a los esteroides sistémicos, cada vez se utilizan de forma más precoz (especialmente en la EC) o asociados a otros fármacos (primera pauta de esteroides, agentes biológicos, etc.). El más utilizado y estudiado hasta el momento es azatioprina/6-mercaptopurina; sin embargo, alrededor del 15-20% de los pacientes son intolerantes y otro 20% no responde a éstos. La única alternativa hasta el momento se reducía a metotrexato, aunque no exento de efectos secundarios y con una eficacia menor a la demostrada por tiopurinas y limitada a la EC. Por todo ello, se ha estudiado la posibilidad de diversas alternativas. Micofenolato Nuevos tratamientos en enfermedad inflamatoria intestinal Fármacos imunosupresores Micofenolato Tacrolimus Agentes biológicos Infliximab Certolizumab Onercept Alicaforsen MLNO2 Tioguanina Leflunomida Adalimumab CDP571 Etanercept Natalizumab Estimuladores del sistema inmunitario Aféresis EGF Modificadores del ecosistema intestinal Probióticos Prebióticos Trichuris suis Otras terapias naturales Áloe vera Sargramostim Trasplante de médula ósea Con un mecanismo de acción similar a azatioprina, se ha utilizado en el rechazo del trasplante renal, la artritis reumatoide y la psoriasis. Existen pocos estudios controlados 1-4 que evalúen su utilidad en la EII. Uno de ellos comparó este fármaco con azatioprina en un grupo de pacientes con CU crónica activa, y objetivó un mayor porcentaje de remisión al año con azatioprina (el 100% en el grupo de azatioprina frente al 88% en el grupo de micofenolato). En otro estudio, de carácter restrospectivo pero con un mayor número de pacientes, se valoró la eficacia de micofenolato en pacientes con EII refractarios o intolerantes a azatioprina, y se obtuvo tasas de remisión del 40%, con sólo un 30% de pacientes con intolerancia. Los resultados obtenidos hasta el momento, aunque heterogéneos y escasos, parecen alentadores. Tioguanina Es de la familia de la tiopurinas (como azatioprina y 6-mercaptopurina); su menor metabolismo hasta la formación de metabolitos activos hacía presagiar una mayor eficacia con una menor variabilidad interindividual y un perfil de seguridad potencialmente mejor. Hasta el momento sólo disponemos de datos provenientes de series retrospectivas o estudios prospectivos abiertos (pero no comparativos), en pacientes intolerantes o no respondedores a tiopurinas convencionales. Si bien los datos sobre eficacia fueron inicialmente alentadores, datos posteriores alertaron sobre un elevado riesgo de hiperplasia nodular regenerativa hepática, en muchas ocasiones con hipertensión portal acompañante, por lo que su uso se halla muy limitado. Tacrolimus Es un macrólido con propiedades inmunosupresoras, englobado entre los llamados calcineurínicos (como la ciclosporina A); se utiliza de forma amplia en la prevención del rechazo de órganos trasplantados. Su utilización en EII está motivada por su mecanismo de acción común al de ciclosporina (fármaco de eficacia demostrada en la CU refractaria a esteroides), pero con un perfil de seguridad quizá mejor y un manejo más sencillo (biodisponibilidad menos errática por vía oral). Diversas series abiertas 5,6 apoyan su utilidad en la CU refractaria a esteroides, de forma similar a ciclosporina pero con la ventaja de un rápido y potente efecto de acción por vía oral. Tacrolimus también se ha evaluado en la EC perianal fistulizante en el único estudio 7 del fármaco controlado con placebo, y a doble ciego. El 43% de los pacientes presentó mejoría de las fístulas contra un 8% en el grupo placebo, aunque sólo el 10% del grupo tratado con tacrolimus consiguió el cierre de las fístulas. En algunos países centroeuropeos tacrolimus ha sustituido ya a ciclosporina, hecho que no ha ocurrido en España. Leflunomida y ciclofosfamida La experiencia con estos fármacos es todavía muy escasa y se limita a series abiertas que incluyen un escaso número de pacientes. Por otra parte, su perfil de seguridad dista del de los demás agentes inmunosupresores utilizados en la EII. Sólo debería considerarse su uso potencial en casos de EII agresiva y refractaria al resto de los fármacos. Agentes biológicos Se entiende por agentes biológicos las sustancias cuyo mecanismo terapéutico se basa en el bloqueo selectivo de moléculas específicas (o de sus receptores) implicadas en el proceso inflamatorio. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una de las moléculas centrales en la respuesta inmunitaria que se desarrolla en la EII; por este motivo, se ha erigido como la más utilizada y estudiada, y es la diana terapéutica de la mayoría de los agentes biológicos 8. Infliximab Este anticuerpo quimérico (humano y murino), dirigido específicamente contra el TNF-α, es el único agente biológico aprobado hasta el momento para el tratamiento de la EII. A 28 JANO 8-14 SEPTIEMBRE N.º

3 pesar de que los primeros estudios de administración de esta molécula se remontan a mediados de los noventa, no se dispuso de grandes estudios controlados hasta finales de la misma década e inicios de la presente. En la actualidad, contamos con 2 grandes estudios 9,10 que demuestran la eficacia de infliximab para inducir y mantener la remisión clínica tanto en la EC luminal como en la EC perianal (ACCENT I y II, respectivamente), así como, más recientemente, en la CU (estudios ACT I y II) 11. En Europa, su indicación sólo está aprobada para los pacientes que no responden o no toleran los inmunosupresores convencionales, si bien en Estados Unidos su uso es más flexible. Este fármaco ha demostrado ser efectivo en circunstancias clínicas difíciles como los casos sin respuesta a esteroides e inmunosupresores y también se ha mostrado eficaz en la resolución de las lesiones mucosas (endoscópicas) en un porcentaje considerable de casos, hecho que sólo había demostrado azatioprina. El perfil de seguridad es razonablemente aceptable; las complicaciones infecciosas son el punto más conflictivo (especialmente la tuberculosis y los virus hepatotropos), y no hay todavía datos definitivos respecto al poder favorecedor del desarrollo de neoplasias a largo plazo. Adalimumab Se trata de un anticuerpo IgG1 monoclonal, recombinante y humano específico para TNF-α. Este agente presenta respecto a infliximab más ventajas dado que se administra de manera subcutánea y que, al no contener la fracción murina (causal en parte de los anticuerpos antiinfliximab), produciría menores tasas de reacciones a la infusión y pérdidas de respuesta al fármaco. Diversos estudios controlados con placebo demuestran una eficacia similar a la de infliximab en el tratamiento y mantenimiento de la remisión de la EC luminal, con un perfil de seguridad similar, con un menor número de reacciones sistémicas a la administración del fármaco. Además, un par de estudios prospectivos y abiertos de administración de adalimumab en pacientes con intolerancia o pérdida de respuesta a infliximab demuestran una tasa de respuesta similar a la de pacientes naïve para agentes biológicos, con buena tolerancia. Certolizumab (CD870) Es el fragmento de la fracción variable de una inmunoglobulina monoclonal humanizada dirigida contra TNF-α y unida a polietilenglicol. Aunque en los 2 estudios controlados con placebo efectuados sobre una serie amplia de pacientes con EC no se mostró superior a placebo para inducir la remisión clínica, sí se objetivaron diferencias en un analisis post-hoc en los pacientes con una concentración de PCR > 10 mg/dl (mayor actividad inflamatoria), lo cual hace albergar esperanzas en su futura utilidad. CDP571 Anticuerpo humanizado IgG4 monoclonal contra TNF-α. Los estudios realizados indican que este fármaco es útil para inducir la mejoría clínica en la EC activa pero no para mantener la remisión. En el estudio más amplio realizado hasta ahora se demostró superioridad frente a placebo especialmente en los pacientes con concentraciones de PCR > 10 mg/l (nuevamente, en un análisis post-hoc). Onercept Es un receptor soluble (p55) de TNF-α recombinante humano, que se administra por vía subcutánea. En los estudios controlados realizados en pacientes con EC activa no se ha demostrado su eficacia. Etanercept Se trata de una proteína de fusión humana compuesta por dos unidades de receptor soluble p75 del TNF-α unidas a un fragmento de la fracción constante de una inmunoglobulina humana G1 monoclonal. En un estudio controlado con placebo en EC activa con 43 pacientes no hubo diferencias significativas. Alicaforsen (ISIS 2302) Es un oligonucleótido antisentido que inhibe selectivamente la expresión celular de ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular que facilita la activación y el reclutamiento leucocitario). Se han realizado estudios en EC corticodependiente con un elevado número de pacientes sin mostrar eficacia en conseguir la remisión clínica libre de esteroides. Sin embargo, administrado en forma de enema 12 a pacientes con CU distal activa induce la remisión y es eficaz en su mantenimiento. Natalizumab Es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 dirigido contra la molécula de adhesión integrina α4 implicado en el paso de los linfocitos hacia la pared intestinal. Se han realizado varios estudios en EC activa sobre un amplio número de pacientes con resultados heterogéneos, pero en análisis post-hoc nuevamente se evidenció una mayor eficacia en los pacientes con concentraciones de PCR > 10 mg/l. A pesar de ello, natalizumab ha sido retirado del mercado por la publicación de diversos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al uso del fármaco. MLNO2 Es un anticuerpo humanizado contra la integrina α4β7, que parece actuar específicamente en la vascularización del intestino. Este fármaco se ha probado en CU activa en un estudio 13 doble ciego, controlado con placebo, y se consiguió la remisión en una tercera parte de ellos, por lo que se deduce que quizá se debería aumentar la dosis utilizada del fármaco. Estimuladores del sistema inmunitario Aféresis (granulocitoaféresis y leucoaféresis) 14 La técnica de aféresis leucocitaria consiste en un circuito extracorpóreo vena-vena en el que la sangre del paciente circula a través de una columna que contiene gránulos de acetato de celulosa (Adacolumn ) o una membrana de fibra (Cellsorba ) que capta específicamente granulocitos o linfocitos/monocitos, respectivamente. Datos recientes apuntan a la estimulación del complemento como un mecanismo adicional de acción de este tratamiento. Este sistema se ha estudiado casi de forma exclusiva en la CU, y la mayoría de los estudios existen- JANO 8-14 SEPTIEMBRE N.º

4 tes son no controlados. Los datos existentes permiten deducir que los sistemas de aféresis leucocitaria son efectivos para inducir la remisión de la CU activa y también parecen efectivos para lograr la retirada de esteroides en pacientes con CU corticodependiente (incluso en no respondedores a tiopurinas). Una de las principales ventajas de la técnica es su inmejorable perfil de seguridad, y sus limitaciones son la necesidad de 2 accesos venosos adecuados y su elevado coste económico (comparable al de los agentes biológicos). Sargramostim Es un factor estimulador de colonias granulocitarias y macrofágicas que, a su vez, estimula las células del sistema inmunitario intestinal. Un estudio controlado 15 con placebo en la EC activa publicado recientemente parece demostrar la eficacia del fármaco en disminuir la actividad de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. Estos resultados deberían apoyar los estudios encaminados a la estimulación del sistema inmunitario innato intestinal como vía terapéutica, especialmente en la EC. Epidermal growth factor (EGF) Es un potente mitogénico al que se le han atribuido propiedades cicatrizantes en mucosas. Basado en estas propiedades se ha realizado un estudio controlado 16 con placebo con EGF en enemas en pacientes con CU distal y proctitis que prueba su eficacia respecto al placebo. Sin embargo, existen serios temores acerca de su potencial oncogénico, más todavía en pacientes con una enfermedad con posibilidades de degeneración neoplásica espontánea. Trasplante de médula ósea Se han descrito casos aislados de buena evolución de EII refractaria con este tratamiento. De forma similar a lo que se intenta con sargramostim, el trasplante medular pretende renovar la inmunidad intestinal, reduciendo con ello el proceso inflamatorio perpetuado en estos pacientes. Existen en la actualidad algunos proyectos clínicos en marcha, por lo que en pocos años dispondremos de datos más sólidos al respecto. Modificadores del ecosistema intestinal Probióticos En la patogénesis de la EII cada vez se otorga una mayor relevancia al papel de la flora bacteriana intestinal. Los probióticos son microorganismos viables y no patógenos que aportan beneficios: modifican y equilibran la flora comensal o modulan la respuesta inmunológica intestinal. Existen varios estudios controlados con diferentes tipos de bacterias que demuestran eficacia terapéutica en la EII. La administración de la cepa Nissle 1917 de Escherichia coli demostró ser equiparable a mesalazina en un estudio controlado para inducir al remisión en la CU activa. Tres estudios abiertos avalan el efecto terapéutico de E. coli cepa Nissle 1917 en el mantenimiento de la remisión de la CU; se obtiene una eficacia del %. Otro estudio controlado comparó la eficacia del tratamiento con salicilatos y leche fermentada con bifidobacterias con salicilatos y placebo, y se objetivó que la suplementación con este agente era más eficaz que la terapia convencional en el mantenimiento de la remisión en la CU. El preparado probiótico que mayores éxitos ha obtenido en la EII es el llamado VSL#3 (mezcla de Streptococcus salivarus, lactobacilos y bifidobacterias). Este compuesto ha demostrado su eficacia en varios estudios controlados con placebo en situaciones clínicas tan dispares como la inducción de la remisión en la CU activa, o la inducción y el mantenimiento de la remisión de la reservoritis (inflamación de la mucosa del reservorio ileoanal). Los resultados obtenidos en la EC demuestran que ambas enfermedades no comparten algunos de los mecanismos fisiopatológicos (especialmente en lo que se refiere a la implicación de la flora intestinal) ya que los resultados obtenidos en ésta distan mucho de los comentados en la CU, incluso en situaciones clínicas muy diversas. E. coli cepa Nissle 1917 asociada a corticoides en la EC activa no aporta beneficio alguno en un único estudio controlado. Dos estudios controlados recientes han demostrado que la administración de Lactobacillus GG no es superior a placebo en la prevención de la recurrencia posquirúrgica de la EC después de una resección ileocecal. Trichuris suis Se ha observado una baja incidencia de EII en países donde las infecciones por helmintos son frecuentes. En modelos animales los helmintos previenen y mejoran la colitis mediante la inducción de las células T reguladoras y la modulación de citocinas. Se han realizado 2 estudios con Trichuris suis: uno abierto en pacientes con EII y otro controlado con placebo en pacientes con CU. En el primer estudio se evidenció una leve mejoría en la calidad de vida y en el índice clínico de actividad. En el estudio controlado con placebo se objetivó mejoría en el índice de actividad del paciente. Existen dudas todavía acerca de su eficacia real y su seguridad. Prebióticos Son sustancias no digeribles que estimulan selectivamente el crecimiento o actividad de las bacterias probióticas. Este grupo está formado por carbohidratos no digeribles como la inulina, oligosacáridos o algunas fibras. Existen estudios con este grupo terapéutico en pacientes con pouchitis y en CU. Plantago ovata demostró ser tan útil como mesalazina en el mantenimiento de la remisión de la CU en un estudio multicéntrico español. Otra posibilidad son los llamados simbióticos (asociación de prebiótico y probiótico), pero los estudios de los que disponemos son escasos y con resultados heterogéneos. Otras terapias naturales Áloe vera Los efectos antiinflamatorios de áloe vera son conocidos desde hace años. Se ha realizado un estudio controlado 20 con placebo y áloe vera oral doble ciego durante 4 semanas en el que se evalúa su eficacia en la CU activa leve-moderada, que no ha logrado resultados convincentes pese a la popularidad de este tipo de sustancias. J 30 JANO 8-14 SEPTIEMBRE N.º

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Representa los primeros resultados con tratamientos que buscan la estimulación del sistema inmunitario intestinal innato. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;124: Estudio pionero en la EII que compara un probiótico (VSL#3) con placebo como tratamiento de una complicación de la EII, y que evidencia la eficacia de VSL#3 en la prevención y en la mejoría de la calidad de vida de estos pacientes. JJANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. 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