Los anticonceptivos. y el riesgo de eventos trombóticos. Definiciones básicas

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1 / ACTUALIDAD Los anticonceptivos y el riesgo de eventos trombóticos Revisión editorial a cargo del comité científico de Farmaproyectos Ltda., bajo la coordinación de Jorge Vargas, MD, Esp. Farmacología, Becario en Informática Médica. Este es un artículo de revisión realizado por el comité editorial de Farmaproyectos Ltda. Los conceptos e imágenes emitidos aquí son responsabilidad de los autores. Este artículo presenta una visión global del riesgo de trombosis venosa en las usuarias de anticonceptivos, señalando las diferencias entre progestinas, dando a conocer la alerta generada en los Estados Unidos por la FDA 1,2 y la posición de la Asociación Alemana de Ginecología. 3 Definiciones básicas Trombosis venosa y tromboembolismo venoso: es la presencia de un trombo en el sistema venoso profundo; ocurre más frecuentemente en los vasos pulmonares y en las extremidades inferiores, donde determina la aparición de la tríada clásica de dolor, tumefacción e impotencia funcional. Otras localizaciones son menos usuales (p. ej., extremidades superiores, venas mesentéricas, hígado, retina). Tromboembolismo pulmonar (TEP): es el cuadro clínico ocasionado por la obstrucción arterial pulmonar generada por un trombo desarrollado in situ o procedente del sistema venoso. Más del 70% de los pacientes con tromboembolismo pulmonar presentan trombosis venosa y el 50% de pacientes con trombosis venosa profunda desarrollan tromboembolismo pulmonar. Trastornos trombofílicos: los términos trombofilia, estado de hipercoagulabilidad y estado protrombótico se utilizan para describir condiciones clínicas o hallazgos de laboratorio asociados con mayor riesgo de eventos tromboembólicos (ver tabla 1). Contenido Introducción 1. Conceptos y definiciones básicas 2. Anticonceptivos orales y trombosis venosa profunda 3. Comunicaciones de las agencias de medicamentos y de las sociedades médicas Conclusiones y recomendaciones Referencias Introducción En abril del 2012, los medios de comunicación, basados en boletines emitidos por la Food and Drug Administration (FDA), alertaron en forma amplia sobre el riesgo de tromboembolismo venoso asociado con los anticonceptivos orales que contienen drospirenona. 1,2 Es, por lo tanto, oportuno hacer una revisión general sobre dicho riesgo con el uso de estos anticonceptivos comparando el riesgo atribuible a cada categoría. De esta manera, médicos y pacientes tendrán mayores elementos de juicio para hacer la selección del anticonceptivo más apropiado para cada usuaria. 1. Conceptos y definiciones básicas Los anticonceptivos orales combinados (AOC), que emplean estrógenos y progestinas, están en uso hace más de 50 años y son actualmente los productos más utilizados en planificación familiar. Las reacciones adversas que ocasionan son bien conocidas y han podido cuantificarse con estudios prospectivos y epidemiológicos de gran magnitud. Los principales efectos adversos de los AOC se relacionan con el metabolismo de los lípidos y la glucosa, el sistema cardiovascular y el sistema gastrointestinal. Aunque existen efectos secundarios serios ligados con su empleo, es importante saber que el riesgo es bajo; en el balance riesgo/beneficio prevalece la seguridad y la utilidad de los anticonceptivos. 4 La figura 1 muestra, en forma comparativa, el riesgo de mortalidad al usar anticonceptivos frente a otras actividades cotidianas, señalando su seguridad. 2. Anticonceptivos orales y trombosis venosa profunda Entre los factores de riesgo trombogénico, están identificados los tratamientos hormonales, que se prescriben con gran frecuencia; los AOC son los me dicamentos más empleados en esta categoría. Está demostrado 8 Gynecology Update

2 Figura 1. Baja mortalidad con el uso de los AOC Mortalidad: riesgo relativo por cada personas/año Datos de un análisis de supervivencia, mostrando el riesgo relativo de mortalidad Conducir Embarazo Andar por la calle Jugar fútbol En casa AOC AOC +35 años AOC +35 años AOC +45 años +Fumadora +Fumadora Más del 70% de los pacientes con tromboembolismo pulmonar presentan trombosis venosa. Fuente: Guillebaud J. The pill. 3ª Ed. Oxford University Press, que los AOC inducen resistencia a la proteína C activada (PCA), que es un anticoagulante natural, aumentan los niveles de proteínas procoagulantes (factores II, VII, VIII, fibrinógeno) y reducen los niveles de antitrombina, de la proteína S, del inhibidor del factor tisular y de las proteínas fibrinolíticas 4 (ver tabla 1). El riesgo trombogénico asociado con el uso de AOC es máximo en el primer año de uso, sobre todo en las mujeres que tienen fenómenos protrombóticos (ver figura 2). El reinicio de AOC luego de suspensión vuelve a disparar el riesgo trombogénico (ver figura 3). La dosis de estrógenos y el tipo de progestina utilizado en la combinación anticonceptiva influyen en la magnitud del riesgo trombótico, tal como se aprecia en las tablas 2 y 4, que, a pesar de que difieren en la metodología de los valores estimados, concuerdan en identificar los productos con mayor riesgo trombogénico. Tabla 1. Identificación de factores de riesgo para trombosis Factores clínicos Antecedentes personales o familiares de trombosis Embarazo y puerperio Tratamiento hormonal Obesidad Presencia de un dispositivo intravascular Inmovilidad Infección Inflamación Enfermedad autoinmunitaria Deshidratación Cirugía o traumatismo Lesión de la médula espinal Enfermedad médica aguda Cáncer Enfermedad cardíaca congénita Prótesis valvulares cardíacas Síndrome nefrótico Factor V de Leiden (FVL) Factores determinados con pruebas de laboratorio Resistencia a la proteína C activada sin FVL Mutación del gen de la protrombina Deficiencia de antitrombina Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Deficiencia del inhibidor del factor tisular Factor VIII elevado Factor IX elevado Factor XI elevado Fibrinógeno elevado Síndrome antifosfolípido (SAF) Deficiencia de plasminógeno Homocisteína elevada Lipoproteína A elevada Disfibrinogenemia Trastornos mieloproliferativos Notas: Listado de términos utilizados para describir cuadros clínicos o hallazgos de laboratorio asociados con mayor riesgo de eventos trombóticos. Cualquiera de estos factores de riesgo pueden presentarse en combinación. Fuente: Dietrich J. Obstet Gynecol Clin N Am 2009:36: Mayo

3 / ACTUALIDAD Figura 2. Incidencia de tromboembolimo venoso vs. tiempo de uso TVE mujeres año Exposición (Meses) El incremento en el riesgo de trombosis en usuaria de anticonceptivos ocurre principalmente en los primeros meses de uso. Figura 3. Uso intermitente de anticonceptivos y riesgo trombótico Dietrich, Yee. Obstet Gynecol Clin N Am 2009;36: Con clormadinona, dienogest y levonorgestrel, el riesgo de eventos tromboembólicos es bajo y es menor que cuando se utilizan anticonceptivos que contienen desogestrel, gestodeno, ciproterona o drospirenona. 3 gestinas tienen distinto riesgo trombótico, se realizaron estudios que identificaron divergencias en los niveles de resistencia a la PCA, a la proteína S y al inhibidor del factor tisular, proporcionando un mecanismo de acción que ayudaría a explicar las observaciones clínicas. 6,7 Ejemplo Incidencia Sin AOC AOC, 3m Riesgo reducido Sin AOC Rol de los estrógenos. El riesgo de trombosis asociado con el componente estrogénico del anticonceptivo es dependiente de la dosis. A finales de los años 60, se identificaron las dosis altas de los estrógenos como factores de riesgo, como consecuencia se sustituyeron por dosis menores de etinilestradiol. A partir de entonces, se empezaron a desarrollar AOC con dosis bajas de etinilestradiol (30 μg o menos), manteniendo la eficacia anticonceptiva y reduciendo la aparición de efectos adversos. 4 Rol de las progestinas. Los AOC que contienen gestodeno, desogestrel, ciproterona y drospirenona se asocian con mayor riesgo AOC, 5m Riesgo incrementado Tiempo Dietrich, Yee. Obstet Gynecol Clin N Am 2009;36: de trombosis venosa en comparación con clormadinona, dienogest y levonorgestrel (ver tabla 4). 3 Para explicar por qué diferentes pro- El riesgo trombogénico asociado con el uso de AOC es máximo en el primer año de uso, sobre todo en las mujeres que tienen fenómenos protrombóticos. AOC con bajo riesgo trombogénico Clormadinona/EE. Varios estudios clínicos y revisiones sistemáticas han demostrado que ACM/EE es un anticonceptivo con bajo riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) Un metaanálisis recientemente publicado en Contraception 11 integró la información de seis estudios no intervencionales realizados con ACM/EE, analizando datos de mujeres. Se reportaron seis casos de TEV en un período de observación de ciclos. Con base en estos datos, se estimó una incidencia global de TEV de 2,4 casos (IC 95% 0,88-5,21) por cada mujeres-año de uso de la píldora (ver tabla 3). Dos casos de TEV fueron reportados en adolescentes durante un período total de observación de ,75 ciclos, lo que corresponde a una incidencia de TEV de 3,4 (IC 95%: 0,42-12,39), en este grupo especial de la población. En mujeres adultas, se reportaron cuatro TEV durante un período de observación de ,50 ciclos, lo cual corresponde a una incidencia de TEV de 2,1 (IC 95% 0,59-5,42). No se reportaron fenómenos trombóticos en usuarias que utilizaban ciclos extendidos durante la observación de 2.569,50 ciclos, que representan cerca de 200 años/mujer. 10 Gynecology Update

4 Dienogest/EE. Un estudio reciente de casos y controles adelantado por el Centro de Epidemiología de Berlín evaluó el riesgo trombogénico de la combinación de dienogest con dosis bajas de etinilestradiol. Se analizaron 680 casos de tromboembolismo venoso en usuarias de anticonceptivos diversos versus controles. 16 La edad media de los casos y los controles fue casi idéntica (36 años). La tasa ajustada de riesgo (OR) de TEV asociado con el uso de AOC en comparación con mujeres que nunca habían utilizado AOC fue de 2,3 (IC 95% 1,7-3,0). La estimación puntual de la OR ajustada para DNG/EE versus cualquier otro AOC de baja dosis fue de 0,9 (IC 95%: 0,6-1,4); este valor por debajo de la unidad indica bajo riesgo trombogénico Comunicaciones de las agencias de medicamentos y de las sociedades médicas Comunicación de la FDA. Con base en la información proveniente de dos estudios epidemiológicos recientes publicados en el British Medical Journal 12,13 que reportaron mayor riesgo de eventos tromboembólicos en usuarias de píldoras con drospirenona, en comparación con otras píldoras, la FDA convocó un panel el día jueves 8 de diciembre del 2011, el cual votó 21-5 para que las informaciones para prescripción de los Tabla 2. Tasas comparativas de tromboembolismo venoso con diferentes progestinas Progestinas Número de mujeres Noretisterona 0.98 Norgestimato 1.19 Drospirenona 1.64 Desogestrel 1.82 Gestodeno 1.86 Ciproterona 1.86 Nota: Se usa como referencia el levonorgestrel y se comparan productos con la misma dosis de estrógeno y la misma duración de uso. Fuente: Lidegaard. BMJ. 2009;339:b2890. Tabla 3. Incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) por mujeres año con el uso de ACM/EE Edad Número de mujeres Número de TEV Número de ciclos Incidencia de TEV <18 años >18 años Datos no disponibles Total La estimación puntual de la OR ajustada para DNG/EE versus cualquier otro AOC de baja dosis fue de 0,9. Este valor por debajo de la unidad indica bajo riesgo trombogénico. anticonceptivos orales que contienen drospirenona sean actualizadas a fin de que reflejen los nuevos datos que sugieren un incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso. El mismo panel votó que los beneficios de estos productos son mayores que los riesgos. A pesar de estos hallazgos, los beneficios de los anticonceptivos orales superan los riesgos, lo cual es válido para todos los AOC modernos. Finalmente, la FDA se pronunció en abril del 2012 ordenando cambios en la información prescriptiva de los AOC que contienen drospirenona, reflejando los datos que indican mayor riesgo de tromboembolismo venoso. La información adicional en las etiquetas de los anticonceptivos con drospirenona deberá hacer referencia a los estudios que reportan un aumento hasta tres veces mayor en el riesgo trombogénico en comparación con los anticonceptivos que contienen levonorgestrel o algunas otras progestinas. Las etiquetas también deberán incluir un resumen de estudios publicados previamente y que fueron financiados por la FDA. 1-2 Fuente: Contraception. 2011;84(4): Siguiendo esta misma línea de trabajo, el panel de la FDA se pronunció en diciembre del 2011 sobre el riesgo de trombosis venosa con el uso del parche anticonceptivo que contiene norelgestromina y etinilestradiol, y votó 19-5 indicando que los beneficios del parche superan los riesgos potenciales, incluyendo la mayor probabilidad de TEV. Los miembros del panel votaron 20-3 para exigir cambio en la información del etiquetado del producto que refleje adecuadamente los riesgos. Posición de la EMA. Por su parte, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés), después de la revisión de los nuevos datos disponibles, ya había anunciado, en mayo del 2011, la actualización de la información de los anticonceptivos orales con drospirenona/ etinilestradiol para advertir sobre el mayor riesgo de tromboembolismo venoso. 14 Posición de la Asociación Alemana de Ginecología y de la Sociedad Alemana de Medicina Reproductiva y Endocrinología. En mayo del 2011, estas dos sociedades publicaron un documento que clasifica el riesgo de tromboembolismo venoso relacionado con el uso de los diferentes métodos anticonceptivos que utilizan progestinas solas o combinadas con estrógenos sintéticos, principalmente etinilestradiol (EE) o estrógenos naturales (p. ej., estradiol o valerato de estradiol). 3 El referente de comparación fueron mujeres sanas sin factores conocidos de riesgo (ver figura 4 y tabla 4). Mayo

5 / ACTUALIDAD Tabla 4. Métodos anticonceptivos y riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) Método anticonceptivo Métodos no hormonales, sin riesgo conocido de TEV Métodos sin riesgo conocido de TEV (o con riesgo muy bajo) Riesgo moderado de TEV Riesgo moderado de TEV Esterilización tubárica Condones Espermicidas Métodos conductuales DIU de cobre Ejemplos del método Levonorgestrel sistema intrauterino Píldora de solo progestágeno Anticonceptivos orales libres de estrógeno AOC con EE <50 mg con: Acetato de clormadinona Dienogest Noretisterona Levonorgestrel Norgestimato AOC con valerato de estradiol y dienogest Anillo vaginal con estrógeno /progestágeno Inyectables de depósito AOC con <50 mg EE con: Desogestrel Gestodeno Acetato de ciproterona Drospirenona, la combinación de Parche de estrógeno / progestágeno Cuantificación del riesgo: casos por cada mujeres-año Tomado de Rabe T. J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (Special Issue 1): Figura 4. Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) asociado con diferentes métodos anticonceptivos Casos de TEV por cada mujeres-año DIU de cobre Píldora con solo progestágeno Dienogest/EE Clormadinona/EE Levonorgestrel/EE 3-10 Drospirenona / EE Desogestrel / EE Gestodeno/EE Ciproterona/EE 6-14 a b c d Sin riesgo Riesgo muy bajo Riesgo moderado Riesgo moderado Nivel de riesgo a. Anticonceptivos no hormonales (esterilización tubárica,condones, espermicidas, métodos naturales, dispositivos intrauterinos no hormonales). b. Dispositivos intrauterinos o implantes con solo progestágeno, píldoras con solo progestágeno. c. AOC con < 50 µg EE asociados con noretisterona, levonorgestrel, norgestimato, clormadinona, dienogest; AOC con estradiol valerato y dienogest; anillo vaginal con estrógeno/progestágeno, inyectables de depósito. d. AOC con < 50 µg EE asociados con desogestrel, gestodeno, ciproterona o drospirenona; parche que combina estrógeno y progestágeno. Conclusiones y recomendaciones Antes de iniciar el uso de anticonceptivos hormonales o de terapia de reemplazo hormonal, es absolutamente necesario identificar las mujeres con riesgo de TEV a través de la historia familiar y personal. 3,4 Para iniciar el uso de un anticonceptivo hormonal oral, no se recomienda la evaluación sistemática de trombofilia en todas las mujeres. Debe prevalecer el criterio clínico con base en la consideración de los factores individuales de riesgo. 3,4 Las usuarias de AOC deben ser informadas y educadas para la detección temprana de los síntomas de oclusión vascular. 3,4 En las pacientes con mayor riesgo de TEV, se debe realizar un cuidadoso análisis riesgo-beneficio para seleccionar el anticonceptivo más conveniente, teniendo en cuenta opciones no hormonales, y, por otro lado, los beneficios no anticonceptivos de tratamiento hormonal (p. ej., mayor regularidad de los ciclos menstruales, mejoría de la dismenorrea y del estado de ánimo, mejoría del acné y la seborrea). 3,4 Es altamente recomendable que la elección del anticonceptivo sea consensuada entre médicos Adaptado de Rabe T. J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (Special Issue 1): y usuarias, e implementar el consentimiento informado. 3,4 Con anticonceptivos combinados que emplean clormadinona, dienogest, levonorgestrel, noretisterona, norgestimato, anillo vaginal con progestágeno y estrógeno e inyectables de depósito, el riesgo de TEV es bajo y es menor que 12 Gynecology Update

6 cuando se utilizan anticonceptivos que contienen desogestrel, gestodeno, ciproterona o drospirenona, o que cuando se utiliza el parche de estrógeno/progestágeno. 1-3 Referencias 1. FDA. Updated information about the FDA-funded study on risk of blood clots in women taking birth control pills containing drospirenona. Drug Safety Communication. Disponible en: < gov/drugs/drugsafety/ucm htm>, consulta del 2 de enero del FDA. Birth control pills containing drospirenone: label changeproducts may be associated with a higher risk for blood clots. Drug Safety Communication. 04/10/2012. Disponible en: < gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm htm?source=govdelivery>. 3. Rabe T, et al. Contraception and trombofilia. J Reproduktions Med Endokrinol 2011;(Special issue 1): Dietrich JE, Yee DL. Thrombophilic conditions in the adolescent: the gynecologic impact. Obstet Gynecol Clin North Am 2009;36(1): Guillebaud J. The pill. 3ª ed. Oxford: Oxford University Press; Van Vliet HA, Bertina RM, Dahm AE, Rosendaal FR, Rosing J, Sandset PM, et al. Different effects of oral contraceptives containing different progestogens on protein S and tissue factor pathway inhibitor. J Thromb Haemost 2008;6(2): Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S, Kirzin JM, Aiach M, Ochat N, et al. Impact of progestagens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives. J Thromb Haemost 2004;2(9): Winkler UH, Daume E, Sudik R, Oberhoff C, Bier U, Hallmann C, et al. A comparative study of the hemostatic effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mu(g) ethinylestradiol and either 2 mg chlormadinone acetate or 150 mu(g) desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3): Winkler UH, Röhm P, Höschen K. An open-label, comparative study of the effects of a dose-reduced oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol/2 mg chlormadinone acetate on hemostatic parameters and lipid and carbohydrate metabolism variables. Contraception 2010;81(5): Martínez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007;12(2): Schramm GA, Schrah G. The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception 2011;84(4): Jick SS, Hernandez RK. Risk of nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: casecontrol study using United States claims data. BMJ 2011;340:d Parkin L, Sharples K, Hernandez RK, Jick SS. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested casecontrol study based on UK General Practice Research Database. BMJ 2011;342:d EMA. Ethinylestradiol + drospirenone-containing oral contraceptives (Yasmin, Yasminelle and other products). Risk of venous thromboembolism. Monthly report Issue number: May Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national followup study. BMJ 2009;339:b Dinger J, Assmann A, Möhner S, Minh TD. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone-containing oral contraceptives: results from a German casecontrol study. J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36(3): Mayo