2009/2010. Grupo 3. Mª JOSÉ CÓZAR BERNAL Tecnología Farmacéutica MEDICAMENTOS ESTABILIDAD DE

Transcripción

1 1 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Mª JOSÉ CÓZAR BERNAL Tecnología Farmacéutica Grupo /2010

2 ESTABILIDAD: Es la capacidad que tiene un producto o p.a. de mantener por un determinado tiempo sus propiedades originales (físico, químicas, biológicas y microbiológicas) dentro de las especificaciones de calidad establecidas. DISEÑAR, FABRICAR Y ELABORAR Asegurar una buena conservación a lo largo del tiempo FARMACÉUTICO 2 1. Causas de alteración de medicamentos 2. Grado de estabilidad para predecir y fijar fecha caducidad 3. Métodos de estabilización para proteger al medicamento de las causas de inestabilidad.

3 ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Son aquellos estudios o serie de ensayos cuyos resultados permiten establecer el período de validez de un medicamento en su envase original y en las condiciones de almacenamiento rotuladas de un producto PERIODO DE VALIDEZ O FECHA DE CADUCIDAD: Período durante el cual un medicamento, si se almacena correctamente, cumple con las especificaciones de calidad establecidas, mediante el correspondiente estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real. Debe mantener un mínimo del 90% de p.a. sin que se aprecien modificaciones físicas ni desarrollo microbiano en su FF. 3

4 TIPOS DE INESTABILIDAD QUÍMICA: degradación p.a Pérdida de eficacia terapéutica Productos de degradación tóxicos FÍSICA: alteración propiedades físicas y mecánicas del medicamento, incluyendo el aspecto de las formas de dosificación BIOFARMACÉUTICA: cambios en biodisponibilidad BIOLÓGICA: desarrollo microbiano 4

5 ESTABILIDAD Permanencia o duración en los medicamentos de todas las buenas cualidades, tanto terapéuticas correspondientes a sus principios activos, como las coadyuvantes de una forma farmacéutica correctamente realizada, o las organolépticas, que eviten la repugnancia de su empleo. Junto a la permanencia de sus buenas cualidades debe asegurarse también la ausencia de propiedades nocivas que pudieran aparecer durante su conservación. 5

6 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 1. Incompatibilidad entre componentes de la formulación 2. Condiciones ambientales DESARROLLO MICROBIANO TEMPERATURA: OXÍGENO HUMEDAD LUZ 6

7 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 1. Incompatibilidad entre componentes de la formulación PREFORMULACIÓN Fármacos incompatibles: Sustancia ácida con alcalina Sustancia catiónica con aniónica Sustancias oxidantes con reductoras Formación de complejos CÓMO EVITARLA?: Granulados diferentes Microencapsulación por separado Soluciones de preparación extemporánea Estado líquido Estado sólido 7

8 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 2. Condiciones ambientales Desarrollo microbiano: FF líquidas o sólidas almacenadas en ambiente de alta humedad son un medio ideal para cto microbiano. Controlar nº microorganismos iniciales Las preparaciones se pueden clasificar en 3 grupos atendiendo a su carga microbiana: 1.Exentas de microorganismos: inyectables, colirios y preparados oftálmicos, preparados para heridas profundas y quemaduras y desinfectantes quirúrgicos. 2.Máximo de 100 µorg/g: dermatológicos, óticos, nasales y vaginales. 3.Contaminación controlada: 1. Sólidos orales: máximo µorg/g 2. Líquidos orales: máximo µorg/g 8

9 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 2. Condiciones ambientales Humedad: Acción hidrolizante Favorece reacción oxidación y crecimiento microbiano. Origen: materias primas, proceso de fabricación o medio ambiente. CÓMO EVITARLA? Controlando la humedad del ambiente Uso de envases Sustancias hidroscópicas Granulados Comprimidos efervescentes Ambiente de humedad controlada 9

10 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 2. Condiciones ambientales Temperatura Un aumento de Tº : 1.Acelera procesos degradativos 2.Afecta a las características físico-químicas del medicamento: Fusión supositorios Evaporación en preparados líquidos Pero una disminución de Tª: Sedimentación de fármacos (solubilidad) Tª almacenamiento: 25ºC 10

11 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 2. Condiciones ambientales OXÍGENO Reacciones de oxidación Radicales libres Catalizadas por: Luz Metales pesados Calor Oxígeno disuelto (+ activo) Humedad residual en sólidos Oxígeno disuelto en formas líquidas CÓMO EVITARLA? Desplazando oxígeno disuelto( desplazamiento con nitrógeno o anhidrido carbónico) Uso de antioxidantes Uso de secuestrantes de metales pesados 11

12 CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS 2. Condiciones ambientales LUZ Reacciones de fotolisis λ= nm. Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación) CÓMO EVITARLA? Almacenar al abrigo de la luz Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar) Almacenamiento al abrigo de la luz 12

13 MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS 1. Hidrólisis 2. Oxidación 3. Descomposición fotoquímica 4. Polimerización 5. Descarboxilación 6. Reacción de Maillard 7. Racemización 8. Descomposición enzimática 13

14 MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS HIDRÓLISIS Catalizada por: H+ (catálisis acida) OH- (catálisis básica) Otras especies acidas y básicas Principios activos susceptibles de sufrirla: Grupos éster: (Atropina, AAS, benzocaína) Grupos amidas: (Barbitúricos) Grupos lactamas: (Acido L-ascórbico) CÓMO EVITARLA? o Control de ph: Utilizar el ph óptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad terapéutica del p.a. y compatibilidad fisiológica o Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del medio. Ej :EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc. o Formación de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento estérico o por incremento de polaridad o Inclusión del p.a. en micelas o Modificación de la estructura del p.a.: Adicionando determinados grupos a la estructura: efecto estérico o polar. (Asegurar que las propiedades farmacológicas permanecen constantes) 14

15 MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS OXIDACIÓN Proceso de pérdida de electrones por parte de la molécula. En la mayoría de los casos esta perdida se produce con la participación del oxigeno (Autooxidación, irreversible, grasas y aceites porej.) P.a. susceptibles de sufrirla: La mayoría de los fcos. se emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla Esteroides y Antibióticos CÓMO EVITARLA? 1. PROTECCIÓN DE LA LUZ: Envases opacos 2. ELIMINACIÓN DEL OXÍGENO: Inyectables: Desplazar el O por N o anhídrido carbónico Sólidos: hermeticidad 3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS 4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS 5. ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascórbico Bloqueantes: tocoferoles, esteres del ácido ascórbico Sinérgicos: ácido ascórbico, ácido cítrico Quelantes: sales EDTA 15

16 MECANISMOS DE DEGRADACIÓN DE FÁRMACOS DESCOMPOSICIÓN N FOTOQUÍMICA o Degradación directa por parte de la luz. op.a. susceptibles de sufrirla: Hidrocortisona, prednisolona, acido ascórbico, acido fólico o A menor λ mayor es la energía asociada ( nm) o CÓMO EVITARLA? Proteger de la luz con envases opacos Almacenar en oscuridad Proteger el p.a. mediante micro encapsulación o complejos de inclusión molecular Control fotolítico: Ensayos en cámaras ultravioleta; estudio directo de fotodegradación. Ej: Omeprazol 16

17 DESCARBOXILACIÓN Liberación de CO 2 por parte de una molécula inestable Se da en moléculas con grupos atractores de electrones (Cl, vinilo ) Favorecido por ph extremo y Tª elavada POLIMERIZACIÓN Unión de 2 o + moléculas no forzosamente idénticas DESCOMPOSICIÓN N ENZIMÁTICA Degradación producida por enzimas presentes en el producto o aportados por bacterias. REACCIÓN N DE MAILLARD Tiene lugar entre aa y azúcares reductores tanto en solución como en estado sólido dando lugar a un color pardo por aparición de melanoidinas RACEMIZACIÓN Transformación de un compuesto en su enantiómero. Puede provocar cambios en el grado de actividad terapéutica 17

18 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD La ICH ( International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use) Establece formalmente en 1990 como un proyecto conjunto de los organismos reguladores y la industria ICH Su objetivo es unificar los diferentes reglamentos que regulan el desarrollo y registro de nuevos medicamentos en Europa, Japon y Estados Unidos 18

19 ICH COMPONENTES Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos reguladores de los medicamentos en EU, Japón y USA y a las principales asociaciones de industrias farmacéuticas de estas mismas zonas: * European Commission - European Union (EU) *European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) * Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) * Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) * US Food and Drug Administration (FDA) * Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) * Ademas de los miembros, existen organizaciones observadoras (con voz, sin voto) como la OMS, Health Canada o la Asociacion Europea de libre comercio (EFTA) 19

20 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD El éxito de la ICH se fundamenta: 1. En el consenso con fundamentos científicos entre las agencias reguladoras que lo forman y la Industria 2. En el compromiso de las segundas de implementar o incorporar como propias las guías y recomendaciones unificadas 20

21 TIPOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA Conseguir un incremento de la velocidad de degradación química y los cambios físicos de las sustancias mediante condiciones de almacenamiento extremas. El objetivo es predecir el periodo de validez en condiciones normales, reduciendo el tiempo de ensayo TIEMPO REAL (LARGO PLAZO) El objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas de conservación del producto una vez comercializado (30ºC ± 2ºC y 65% ± 5%HR) EN USO Para aquellos medicamentos que se han de diluir o reconstituir antes de su utilización. Periodo de validez una vez reconstituido 21

22 OBJETIVO DE LOS ENSAYOS ACELERADO Predicción caducidad, es decir, tiempo en el que el producto permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de T y humedad. Detección rápida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores características. Conocimiento rápido de la calidad del producto asegurando la no producción de cambios inesperados durante el almacenamiento. 22

23 PERIODO DE VALIDEZ Período durante el cual un medicamento, si se almacena correctamente, cumple con las especificaciones de calidad establecidas, mediante el correspondiente estudio de estabilidad acelerado y a tiempo real PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripción en el Registro, a partir de los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a tiempo real (máximo 2 años) PERIODO DE VALIDEZ DEFINITIVO Es aquel que se aprueba en la etapa posregistro para confirmar o ampliar el periodo de validez provisional, a partir de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (máximo cinco años) 23

24 FECHA DE FABRICACIÓN Mes y año en el que se llevó a cabo la fabricación del producto FECHA DE CADUCIDAD Fecha hasta la cual se espera que el medicamento satisfaga las especificaciones de calidad. Aparece tanto en el envase primario como en el secundario en que envase debe hacerse dicho estudio? - En el envase primario que va a ser comercializado - Si un medicamento se va a comercializar en más de un envase, presentar un estudio para cada uno de ellos - En el envase secundario cuando estuviera diseñado para brindar una protección complementaria al producto (jeringas precargadas, en blister sellados) 24

25 son las mismas condiciones de almacenamiento en todos los países del mundo? 25

26 CÁMARAS CLIMÁTICAS 26

27 DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SELECCIÓN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO FRECUENCIA DEL ANALISIS MÉTODOS ANALITICOS. ESPECIFICACIONES ANÁLISIS DE DATOS 27

28 SELECCIÓN DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS 28

29 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Tipo de estudio Tiempo real Acelerado CASO GENERAL Condiciones de almacenamiento 30ºC±2ºC / 65%RH ±5% RH 40ºC±2ºC / 75%RH ±5% RH Período mínimo de tiempo (meses) 12 6 CASOS ESPECIALES Soluciones acuosas en contenedores semipermeables Tipo de estudio Tiempo real Acelerado Condiciones de almacenamiento 30ºC±2ºC / 35%RH ±5% RH 40ºC±2ºC / 25%RH ±5% RH Período mínimo de tiempo (meses)

30 CASOS ESPECIALES Fármacos que necesiten almacenarse en frigorífico Tipo de estudio Tiempo real Condiciones de almacenamiento 5ºC±3ºC Período mínimo de tiempo (meses) 12 Acelerado 25ºC±2ºC / 60%RH ±5% RH 6 Fármacos que necesiten congelador para almacenaje Tipo de estudio Condiciones de almacenamiento Período mínimo de tiempo (meses) Tiempo real -20ºC±5ºC 12 30

31 FRECUENCIA DEL ANÁLISIS ESTUDIO ACELERADO tiempo 0, 3 y seis meses ESTUDIO A TIEMPO REAL tiempo 0, cada tres meses el primer año, cada seis meses el segundo año y posteriormente cada año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses) ESTUDIO INTERMEDIO tiempo 0, 3, 6 y doce meses 31

32 ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO Contenido en p.a.: % Método de análisis validado Método analítico validado Método utilizado para identificación, cuantificación y determinación de la pureza en p.a. de una FF Normalmente HPLC, gases,...etc 1. TEST DE IDONEIDAD DEL SISTEMA Sirve para calcular la repetitividad del método, repitiendo una muestra 6 veces. Criterios de aceptación variables. 32

33 2. LINEALIDAD DEL SISTEMA Variación de áreas respecto concentración siguiendo regresión lineal: RANGO DE CONCENTRACIÓN. En los que el método es lineal,...etc 4. LÍMITE DE DETECCIÓN Y CUANTIFICACIÓN 5. PRECISIÓN Y EXACTITUD DEL MÉTODO 6. ESTABILIDAD Y ESPECIFICIDAD DEL MÉTODO 7. ROBUSTEZ DEL MÉTODO 33

34 ANALISIS DE DATOS AJUSTE CINÉTICO 34