COMISIÓN CLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

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1 COMISIÓN CLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS 1. SOLICITUD DEL FÁRMACO: Principio activo solicitado: (Arixtra ). Forma farmacéutica solicitada: 2,5 mg /0,5 ml solución inyectable, jeringa precargada Indicaciones para la que se solicita: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica en cirugía ortopédica mayor de cadera y rodilla. Servicio solicitante (facultativo): Servicio de Hematología (Dra. Rodríguez Pinto). Autores el informe: Gonzalo Martínez, Nieves González, Izaskun Marquina (S. de Farmacia). Fecha de elaboración del informe: 24 de Noviembre de INDICACIONES AUTORIZADAS Prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tales como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera (1). 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA Grupo ATC: BO1AXO5. Es un agente antitrombótico sintético relacionado la heparina derivado de polisacáridos polisulfatados, de cadena corta, que actúa inhibiendo selectivamente el Factor Xa de la cascada de la coagulación. Su actividad antitrombótica proviene de la activación selectiva de la antitrombina III (ATIII), potenciando hasta 300 veces el proceso natural de neutralización del Factor Xa. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe la formación de trombina y el desarrollo de trombos. no inactiva la trombina (factor II activado) y no posee efectos sobre las plaquetas. A la dosis de 2,5mg, Arixtra no afecta a los tests plasmáticos de coagulación rutinarios como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiempo de coagulación activada (TCA) ó tiempo de protombina (TP)/Razón Internacional Normalizada (INR) ni tampoco el tiempo de sangrado ó la actividad fibrinolítica (1). 4. POSOLOGÍA La dosis recomendada es de 2,5 mg por vía subcutánea una vez al día. La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizar la intervención quirúrgica, siempre que se haya reestablecido la hemostasia. El tratamiento debe tinuar durante 5-9 días. 1

2 No se ha establecido la eficacia y seguridad del tratamiento Arixtra durante un periodo superior a 9 días. En caso de que se sidere necesario un tratamiento anticuagulante prolongado, debería administrarse al paciente un tratamiento para el que exista experiencia de uso a largo plazo. Si el tratamiento preventivo va a tinuar heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de Arixtra. Si es necesario tinuar el tratamiento un antagonista de la vitamina K, el tratamiento fondaparinux debe tinuar hasta que se alcance el valor de INR deseado (1). Contraindicaciones: Hipersensibilidad a fondaparinux o alguno de los excipientes. Hemorragia significativa, clínicamente activa. Endocarditis bacteriana activa. Insuficiencia renal grave (Cl creat < 30 ml/min). 5. EFICACIA CLÍNICA Se dispone de 4 ensayos clínicos randomizados, doble ciego que comparan la eficacia de fondaparinux versus enoxaparina, dos de ellos en cirugía electiva de prótesis de cadera (Lassen 2002, Turpie 2002), uno en fractura de cadera (Eriksson 2001) y uno en cirugía electiva de prótesis de rodilla (Bauer 2001). También se dispone de un metaanálisis publicado de dichos 4 ensayos (Turpie 2002). En la siguiente tabla se recogen los resultados de todos ellos (2,3,4,5,6,). En todos los ensayos clínicos, fondaparinux (F) demuestra una mayor eficacia (mayor del doble) frente a enoxaparina (E); excepto en el ensayo de Turpie 2002 en el cual la diferencia no fue significativa (tasa de TEV F. de 6% versus 8% E.). Abreviaturas de la tabla: TVP : Trombosis venosa proximal. TVD: Trombosis venosa distal. TVS : Trombosis venosa sintomática. F :. E :. n: Número de pacientes tratados. n e : Número de pacientes tratados para el estudio de eficacia. 2

3 Autor, año Eriksson BI 2001 n= 1171 ne = 1250 Bauer KA 2001 n= 1049 ne = 724 Lassen MR 2002 n= 2309 ne = 1827 Turpie AGG 2002 n= 2275 ne = 1584 Turpie AGG 2002 n= 7344 ne = 5385 Descripción del ensayo clínico vs en la TEV tras cirugía por fractura de cadera. vs en la TEV tras cirugía mayor programada de rodilla. Fondaparinus vs en TEV en cirugía electiva de sustitución de cadera. Fondaparinus vs en TEV en cirugía electiva de sustitución de cadera. vs en prevención en cirugía ortopédica mayor. (Metanálisis) TRATAMIENTO Pauta de tratamiento Pauta de trol 40 mg/ 24h 30 mg/12 h (posop) 40 mg/ 24h 30 mg/12 h (posop) 40 mg/ 24h 30 mg/12 h (posop) Variable principal de resultado Tromboembolia venosa (TEV) hasta el Tasa de TEVdel gr. fondaparinux 8,3% TVP= 0,9% TVD= 6,7% TVS= 0,5 % 12,5% TVP= 2,4 % TVD= 9,4% TVS= 0,6 % 4% TVP= 0,7% TVD= 3% TVS= 0,4 % 6,1% TVP= 1,7% TVD= 4,3% TVS= 0,9 % 6,8% TVP= 1,3% TVD= 5,2% TVS= 0,6 % Tasa de TEV del gr. RESULTADOS Diferencia absoluta riesgo/riesgo relativo 19,1% TVP= 4,3% TVD= 15,0% TVS= 0,5 % 10.8% RRR 56,4%. 27,8% TVP= 5,4% TVD= 21,3% TVS= 0,8 % 15,3% RRR 55,2%. 9% TVP= 2,5% TVD= 7% TVS= 0,3 % 5% RRR 55,9%. 8,3% TVP= 1,2% TVD= 6,7% TVS= 0,1 % 2% RRR 26,3%. 13,7% TVP= 2,9% TVD= 10,8% TVS= 0,4 % 6,9% RRR 55,2%. Variable de Seguridad:Hemorragias mayores+murte F = 2,2% E = 2,2% F = 2,1 % E = 0,2 % en los sangrados clínicamente F = 5% E = 4% F = 2,2% E = 1% F = 2,7% E = 1,7% Nº pacientes tratados por episodio de TEV 6,1% 11,7% 15,1% 25,1% 4% 9% 6,1% 11,7% 5,5% 9,5% 3

4 6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES Respecto al riesgo de hemorragia, se evaluó en función de los siguientes valores: hemorragia mortal, hemorragia en órgano crítico, hemorragia que motivó una reintervención quirúrgica y número de hemorragias un índice de sangrado 2. Para todos los valores, los resultados de seguridad para ambos fármacos fueron similares siendo normalmente mayores para el fondaparinux. En tres de los estudios las diferencias no fueron, excepto en el estudio de Bauer 2001 en el que el número de hemorragias mayores fue significativamente superior para fondaparinux (2,1% versus 0,2%); pero no hubo diferencias en la incidencia de hemorragias como causa de muerte (ver tabla). Respecto al riesgo de trombocitopenia, en los 4 ensayos y en el metaanálisis no aparecen diferencias respecto a enoxaparina. Reacciones adversas: Frecuentes (10-1%) Nada frecuentes (1-0.1%) Escasas (>0.1%) Anemia. Hemorragia, (hemorragia de la zona quirúrgica, gastrointestinales, hematuria, pulmonar, hematoma), trombocitopenia, púrpura. Alteración de los tests de función hepática. Edema. Trombocitopenia Vértigo, mareos, dolor de cabeza. Hipotensión. Náuseas vómitos, dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea. Rash eritematoso, prurito, reacción en el lugar de inyección. Fiebre, edema periférico, exudado de la herida. Reacción alérgica. Interacciones: La administración cominante de Arixtra agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementan el riesgo hemorrágico. Por lo tanto, no debe coadministrarse desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o HBPM. 7. COSTE El coste del tratamiento preventivo del TEV durante 9 días para ambos fármacos es de: FÁRMACO COSTE ( ) 84,78 40mg/24 h 23,58 4

5 8. VALORACIÓN Eficacia: Sin duda alguna, fondaparinux ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina en la l TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades. Aún está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. Seguridad: La incidencia de hemorragias mayores o severas es mayor fondaparinux (aumento hemorrágico del 1% respecto a enoxaparina. La incidencia de trombopenia es similar en ambos grupos. El sulfato de protamina no ha sido efectivo neutralizando los efectos anticuagulantes; aún están haciéndose estudios sobre cuál sería el tratamiento idóneo en caso de sobredosificación, pero por el momento todo son recomendaciones. A todo ello se le suma el mayor coste por tratamiento. A tinuación se expone una tabla la relación de ventajas y desventajas de fondaparinux: VENTAJAS DESVENTAJAS - Presenta una mayor eficacia frente a enoxaparina en la TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor - Es un producto de síntesis por lo que carece del riesgo potencial de taminación que tienen los productos de origen biológico. - No interfiere el factor plaquetario (4), por lo tanto, es muy poco probable que pueda producir trombopenias inducidas por heparinas (TIH tipo II). - La primera administración es 12 h postquirófano. Las HBPM se deben administrar entre las 12 h prequirófano. - única administración diaria. Jeringa precargada dispositivo de seguridad que previene de pinchazos accidentales. - Presenta una mayor eficacia frente a enoxaparina en la TEV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor. - En el estudio Turpie 2002 no ha demostrado diferencias. - En el estudio Bauer 2001 la mayor incidencia de hemorragia mayor fue significativa. - En ninguno de los estudios se determinó la muerte por tromboembolismo. -No se ha establecido la eficacia y seguridad de tratamientos superiores a 9 días. - El sulfato de protamina no ha sido efectivo neutralizando los efectos anticuagulantes. Una sobredosis acompañada de complicaciones hemorrágicas debe llevar la suspensión del tratamiento. Debe siderarse iniciar tratamiento apropiado como hemostasia quirúrgica, transfusión sanguínea, transfusión de plasma fresco, plasmaferesis. - Mayor coste por tratamiento (del orden del triple) Teniendo en cuenta los 4 ensayos y siguiendo un criterio de prudencia hasta la aportación de nuevos datos del producto, no recomendamos su uso en la cirugía mayor de rodilla (por el riesgo hemorrágico). 5

6 Para prevenir del riesgo hemorrágico, no debe emplearse fondaparinux en los siguientes grupos de pacientes: - Pacientes frágiles: Pacientes de edad 75 años. Pacientes de peso < 50 kg. Pacientes IR (Cl Cr < 50 ml/min). - Pacientes riesgo hemorrágico: Diatésis previa. Aspirina o AINEs. - Pacientes en que se prevee profilaxis prolongada (4 semanas): Pacientes mayores de 65 años obesos. Pacientes mayores de 65 años en que se prevee deambulación bipolar aplazada. Pacientes antecedentes de evento tromboembólico. 9. BIBLIOGRAFÍA (1) Ficha técnica de Arixtra. (2) Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG. Compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345: (3) Lassen Mr, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AG. Posoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous tromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359: (4) Turpie AGG, Bauer KA, Erikkson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous tromboembolism after elective hipreplacement surgery: a randomised double-blin trial. Lancet 2002; 359: (5) Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AGG. compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001;345: (6) Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002; 162: