Administración de medicamentos. Solubilidad y Permeabilidad

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1 Temas 24.- BIOISPONIBILIA Y BIOEQUIVALENCIA BIOISPONIBILIA Introducción y Concepto (Tipos) actores que afectan a la Biodisponibilidad Métodos de estimación de la Biodisponibilidad Biodisponibilidad en Magnitud atos plasmáticos (dosis única o múltiple) atos urinarios Alcance y limitaciones B en Magnitud Biodisponibilidad en Velocidad Importancia de la Biodisponibilidad Administración de medicamentos. Solubilidad y Permeabilidad 100 orma de dosificación isgregación % disuelto Minutos isolución Concentración sérica Absorción Biodisponibilidad La disolución es necesaria para la absorción de los principios activos

2 Biofarmacia cuyo objetivo es obtener la máxima Biodisponibilidad La rama de la Ciencias armacéuticas que describe de forma cuantitativa la variabilidad de la respuesta en función de la mejor o peor formulación del medicamento. La respuesta terapéutica se halla condicionada por: 1.- PROP. ISICO-QUIMICAS (inherente al medicamento) 2.- ORMA E OSIICACION (actores galénico-tecnológicos) 3.- SUSTRATO BIOLOGICO (organismo humano) BIOARMACIA. ECHAS RELEVANTES 1945 Oser y col. introducen el concepto de isponibilidad isiológica Las farmacopeas más avanzadas comienzan a incorporar el ensayo de disgregación de comprimidos Levy define la Biofarmacia (Biopharmaceutics) Levy llama la atención acerca de las limitaciones del ensayo de disgregación Campagna y col. dan cuenta del fallo terapéutico de un tratamiento con Prednisona provocado por un cambio de marca de comprimidos Se publica una revisión de Morrisan y Campbel sobre la utilidad de los ensayos in vivo e in vitro Un grupo de médicos australianos informa de la existencia de problemas de sobredosificación con ifenilhidantoína en numerosos pacientes que atribuyen a un incremento en la biodisponibilidad originado por un cambio de excipiente en la formulación La Asociación de armacéuticos Americanos (APHA) publica recomendaciones sobre ensayos biofarmacéuticos en humanos La Oficina de Asesoramiento Técnico de los Estados Unidos emite un informe sobre evaluación de la biodisponibilidad. Se publican en los Estados Unidos unas normas para la evaluación de informes sobre ensayos de biodisponibilidad y bioequivalencia Las recomendaciones de la C.E.E. relativas a ensayos de productos farmacéuticos incluyen una referencia al control de biodisponibilidad y bioequivalencia.

3 ISPONIBILIA ISIOLÓGICA racción o porcentaje de de la la dosis que la la forma de de dosificación pone a disposición del del organismo en en condiciones óptimas de de absorbabilidad. BIOISPONIBILIA..A. Velocidad y Cantidad a la la cual un un fármaco o componente activo, absorbido a partir de de la la forma de de dosificación que lo lo contiene, SE SE HACE ISPONIBLE EN SU LUGAR E ACCIÓN. BIOISPONIBILIA A.Ph.A. Velocidad y Magnitud a la la cual un un fármaco o componente activo, absorbido a partir de de la la forma de de dosificación que lo lo contiene, ALCANZA LA CIRCULACIÓN SISTÉMICA. 2.- actores que Modifican la la Biodisponibilidad I.-actores Biofarmacéuticos y armacotécnicos Propiedades isicoquímicas Propiedades armacotécnicas II.-actores armacocinéticos Modalidad y vía vía de de administración Características farmacocinéticas (AME) III.- actores isiológicos

4 I.-actores Biofarmacéuticos y armacotécnicos 1.- PROPIEAES ISICOQUÍMICAS actores que afectan a su isolución (solubilidad o velocidad) Tamaño de partícula orma cristalina Polimorfismo pka-ph Solvatos Hidratos, sales, ésteres actores que afectan al Transporte a través de la Membrana pka-ph Coeficiente de reparto Polimorfismo Volumen molecular ifusividad membrana Cargas eléctricas Mucus I.-actores Biofarmacéuticos Y armacotécnicos PROPIEAES ARMACOTÉCNICAS CNICAS Modificadores de de la la Solubilidad Influencia de de los los Excipientes ispersiones sólidas ormación de de complejos Cosolventes Solubilización micelar Sustancias Hidrotropas iluyentes Aglutinantes Lubrificantes isgregantes Influencia Proceso Tipo de de granulación Tecnológico Compresión

5 II.-actores armacocinéticos MOALIA Y VÍA V A E AMINISTRACIÓN CARACTERÍSTICAS ARMACOCINÉTICAS (AME) III.- actores isiológicos Edad Sexo Sexo Peso Peso corporal Temperatura Medio ambiente Vaciado gástrico Motilidad intestinal Embarazo Polimorfismo genético lujo sanguíneo de de administración 3.- Métodos de Estimación de la la Biodisponibilidad Respuesta clínica Efecto armacológico agudo Ejemplos: ilatación pupila, Velocidad Corazón, P. P. sanguínea Pero Pero iferencias armacocinéticas y armacodinámicas interindividuales Alimentación, lujo sanguíneo, Estado físico Necesario Curvas Efecto armacológico/ti o osis/respuesta () atos plasmáticos -- -Tmax -Cmax atos urinarios -U -U Cantidad máxima excretada -- U/ t Vel Velexcreción urinaria --Tmax tiempo excreción urinaria máximo

6 4.- Biodisponibilidad en Magnitud 1a) atos Plasmáticos osis Unica.- Q accede Q eliminada al al cabo cabo del del tiempo suficiente Qe Clp 0 Biodisponibilidad Absoluta ABSOLUTA EV IV Cl Cl EV IV EV 0 IV IV Biodisponibilidad Relativa RELATIVA PROBLEMA REERENCIA Cl Cl 0 EV Pr obl Re f Pr obl 0 Re f Re f Conc.plasmática 0 0 EV 0 IV 0 Pr obl IV EV Clp 0 Pr obl 0 Re f Re f Pr obl Biodisponibilidad en Magnitud 1b) atos Plasmáticos osis Múltiple.- Modelos farmacocinéticos lineales: el el durante un un intervalo de de dosificación y una una vez vez alcanzado el el estado estado estacionario, equivale al al 0 medida 0 medida después de de la la administración de de una una sola sola dosis dosis de de M, M, siempre que que se se mantengan la la,,,, el el intervalo ( t) ( t) y Cl Cl RE. C MAX Concentración plasmática A 1 A REERENCIA osis única A 3 A 4 A 5 A 6 RE 5.40 B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 PRB Intervalo B 6 PROBLEMA osis única 4,32 PRBL. C MAX Areas Areascomprendidas entre entre los los tramos tramos en en estado estado de de equilibrio en en un un t t o o RE A RE 1 1 EE A EE 4 4 EE A EE 5 5 o PRBL osis o PRBL osis única única EE B EE 4 4 EE B EE 5 5

7 4.- Biodisponibilidad en Magnitud 2a) atos Urinarios osis Unica.- Q accede Q eliminada al al cabo cabo del del tiempo suficiente Excretada(Qer) IV Q MAX EXCR. Clp 0 Qer Cl RENAL 0 Qer Clp Clp 0 Clr Qer fe QerEV EV fe EV Qer Biodisponibilidad Absoluta ABSOLUTA IV QerIV Qer fe EV IV IV EV Biodisponibilidad Relativa PROBL Qer RELATIVA Qer RE PRBL RE RE PRBL 4.- Biodisponibilidad en Magnitud 2b) atos Urinarios osis Múltiple.- Q accede Q eliminada al al cabo cabo del del tiempo suficiente Administrar las las ormas osificación Referencia y Problema a tfijos Analizar muestras de de orina orina Cantidades excretadas acumuladas Construir la la gráfica Qexcretadas (Ut) (Ut) frente al al tiempo espués de de un un periodo de de latencia líneas se se rectifican U/ t constante para para cada cada una una de de las las formas de de dosificación Cantidad Excretada (Ut) U Ref REERENCIA PROBLEMA U Prbl U B U PRBL RE / t / t RE PRBL t

8 Ventajas osis Múltiple M sobre osis Única Cp mayores y mejor detección que con osis única Cp son realmente terapéuticas El propio paciente actúa como control El nº nº de de muestras se se reduce (conocer farmacocinética) Inconvenientes osis Múltiple M sobre osis Única Mucho tiempo hasta medir las las áreas ificultad para mantener reproducibles las las condiciones del ensayo (dieta, hidratación...) 4.- Biodisponibilidad en Velocidad Parámetros a) a) Puntuales (exigen las las autoridades sanitarias) Cmax Tmax corregidos: Cmax/ 0, 0, tmax 0 tmax / b) b) No No Compartimentales MAT tiempo medio de de absorción MIT MIT MRT EV -MRT EV IV IV c) c) Compartimentales Ka Ka si si cinética de de orden uno uno a partir de de datos EV EV e IV IV por: por: Wagner y Nelson Loo-Riegelman econvolución d) d) Grado de de Absorción Si Si no no sigue cinética de de orden uno uno no no se se puede expresar por por Ka Ka grado de de absorción

9 6.- Importancia de la la Biodisponibilidad No No es es igualmente importante para todos los los Medicamentos: Estrecha relación osis/respuesta Bajo Indice Terapéutico Toxicidad Escasa Solubilidad orma de de osificación: Solución< Suspensión <Emulsión<Cápsulas<Comp.<Comp. Recubiertos Bioequivalencia Las diferencias de biodisponibilidad pueden tener importantes repercusiones clínicas A Concentración A-B Concentración Efecto Biodisponibilidad Efecto Biodisponibilidad B Concentración

10 PROBLEMAS E BIOISPONIBILIA EN IERENTES ORMAS E OSIICACIÓN MEIA Suspensiones Comp. Masticables Granulos Cápsulas ALTA Comprimidos Comp. Recubiertos ormas Cesión Sostenida Suspositorios BAJA Sol. Acuosas Jarabes Elixires Problema de de Biodisponibilidad Se Se realiza realiza un un estudio de de Biodisponibilidad para para comparar dos dos formulaciones del del fármaco X. X. La La dosis dosis administrada de de ambas ambas formas formas de de dosificación fue fue de de mg. mg. Las Las ecuaciones que que se se obtuvieron al al realizar el el tratamiento de de los los niveles plasmáticos alcanzados en en los los volunatrios, fueron: Comprimidos Ct Ct (µg/h) 37,72 e -0,275 t -0,275 t --45,13 e -0,75 t -0,75 t Cápsulas Ct Ct (µg/h) 35,5 (e -0,275 t -0,275 t -e -e -1,13 t -1,13 t )) En En ambos ambos estudios se se recogió la la orina orina durante h, h, siendo siendo los los volúmenes y la la concentraciones de de fármaco: Comprimidos: Vol Vol 2,8 2,8 L Corina Corina 21,5 21,5 mg/l mg/l Cápsulas: Vol Vol 3,4 3,4 L Corina Corina mg/l mg/l En En un un estudio previo previo por por vía vía I.V. I.V. rápida, rápida, se se administró a este este individuo una una dosis dosis de de mg. mg. y se se recogió su su orina orina durante h. h. La La Co Cofue de de 23,24 23,24 µg/ml. µg/ml. y la la cantidad total total excretada de de mg. mg.

11 Comprimidos Ct (µg/h) 37,72 e -0,275 t - 45,13 e -0,75 t Cápsulas Ct (µg/h) 35,5 (e -0,275 t -e -1,13 t ) MONOCOMPARTIMENTAL Ct ( / Vd) (Ka/ (Ka - Kel)) (e -Kel t -e -Ka t ) C o ( / Vd) (Ka/ (Ka - Kel)) osis Co(µg/h) C o (µg/h) A o (µg/h) Ke(h -1 ) Ka(h -1 ) Comp Cáp I.V Comprimidos Aº Aº Cº Cº Periodo de de latencia: tt 0 (h) (h) (ln (ln(aº/cº)) //(Ka --Kel) tt o (min) 22.7 al al que se se alcanza la la Concentración máxima: tt max max ln ln ((Ka/Kel)x(Aº/Cº)) //(Ka --Kel) (h) (h) C max max Cº e -Kel -Kel (tmax) -Aº e -Ka (tmax) -Ka (tmax) Comprimidos Cápsulas t max 2.49 h 1.65 h C max µg/ml µg/ml

12 Administración I.V.: o (C0 o (C0 // Kel) µg µg h/ml Comprimidos: HAY perido de de latencia & to to & o - to o o to o to (Cº to // Kel)-(Aº // Ka) Ka) -(Cº/Kel (1 (1-e -e -Kel.to -Kel.to ))--Aº/Ka (1 (1-- e -Ka to -Ka to )) )) to to 78.3.µg h/ml o o µg µg h/ml o to o to µg h/ml to to o o -o to -o to µg h/ml Cápsulas: NO NO hay perido de de latencia o (C o o o // Kel)-(A o o // Ka) Ka) µg µg h/ml 0 EV IV ABSOLUTA 0 IV EV 0 Pr obl PROBLEMA RELATIVA REERENCIA 0 Re f Re f Pr obl Comprimidos: COMPRIMIOS COMPRIMIOS µg h/ml ABSOLUTA 84.51µg h/ml 200mg 250mg Cápsulas: CAPSULAS CAPSULAS µg h/ml ABSOLUTA 84.51µg h/ml 200mg 250mg B B RELATIVA RELATIVA Comp/Capsulas

13 Con datos de de excreción urinaria el el tiempo de de recogida de de orina debe ser de de al al menos 7 tt 1/2 1/2 (Ke) tt 1/2 1/ h 7 tt 1/2 1/ h Periodo de de lavado tt 1/2 1/ h I.V. Qer mg Capsulas Qer Cu x Vu Vu 74.8 mg ABSOLUTA ABSOLUTA Q ER(Cap) ER(Cap) x IV IV // Q ER(IV) ER(IV) x Cap Cap 0.92 Comprimidos Qer Cu x Vu Vu 60.2 mg ABSOLUTA ABSOLUTA Q ER(Comp) ER(Comp) x IV IV // Q ER(IV) ER(IV) x Comp Comp 0.74 "" tambien puede calcularse a partir de: * Cº Cº de de la la ecuación de de Batteman Ct Ct Cº Cº (e (e -Kel -Kel t t -e -e -Ka t -Ka t )) C o Co Ka/(Ka-Ke) ( ( // Vd) Ka/(Ka-Ke) Co Vd (Ka-Ke) // Ka

14 "" tambien puede calcularse a partir de: * Aclaramiento IV EV Cl IV Cl EV IV EV Cl IV EV IV EV EV IV EV Comp Cáp QerIV QerEV EV fe Clr IV ClrEV IV EV EV ClrIV EV EV fe QerIV EV IV EV fe Comp Cáp Periodo de de eficacia C.M.E 8 µg/ml Cplasma Comprimidos Cápsulas I.V (h) PERIOO E EICACIA I.V. Comprimidos Cápsulas T INICIO T INAL Conc. Conc. Conc. IV Comp Cap

15 Problema de de Biodisponibilidad En En el el desarrollo de de un un medicamento se se preparan cuatro formulaciones del del fármaco: dos dos en en suspensión y otras dos dos en en solución, que que se se administraron intramuscularmente a perros. La La dosis en en todas ellas fue fue de de mg. mg. y las las ecuaciones que que se se obtuvieron al al realizar el el tratamiento de de los los niveles plasmáticos alcanzados en en los los voluntarios, fueron: Suspensión (S1) Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 5 t 5 t Suspensión (S2) Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 5 t 5 t Solución (S3) Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 6 t 6 t Solución (S4) Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 6 t 6 t Administrado el el fármaco por por vía vía I.V., I.V., la la ecuación que que mejor se se ajustó a los los datos plasmáticos fue fue Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t Calcular la la B B absoluta y relativa (Susp/Sol). Ct Ct 55.5 e-4 t e e e -1 t -1 t Bicompartimental I.V. Ct Ct A o e o e -α t -α t + B o o e e -β t -β t Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 5 t 5 t Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t -250 e- e- 5 t 5 t Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 6 t 6 t Ct Ct e -4 t -4 t e e -1 t -1 t e- e- 6 t 6 t Bicompartimental E.V.: Ct Ct A o e o e -α t -α t + B o e o e -β t -β t -R o e- o e- ka t ka t

16 Problema de de Biodisponibilidad Concentraciones plasmáticos I.V. S-1 S-2 S-3 S-4 S (h) α β Ka I.V S S S S Ao Bo Ro 55,56 27, ,67 277,78 34,72-312,50 41,67 1,00 222,22 27,78-250,00 33,33 0,80 116,67 23,33-140,00 29,17 0,70 133,33 26,67-160,00 33,33 0,80