CARBOPLATINO IVAX 150

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1 CARBOPLATINO IVAX 150 CARBOPLATINO Inyectable Industria Argentina Venta bajo receta archivada FORMULA: CARBOPLATINO IVAX 150: Cada frasco ampolla contiene: Carboplatino 150 mg Excipiente: manitol c.s. ACCION TERAPEUTICA: Citostático. (Código ATC: L01XA02). INDICACIONES: Carcinoma de ovario de origen epitelial, en tratamiento de primera o segunda línea. Carcinoma de pulmón a pequeñas células. Carcinoma epidermoide de las vías digestiva y respiratoria superiores. ACCION FARMACOLOGICA: Carboplatino, como el cisplatino, produce fundamentalmente entrecruzamiento entre las bandas de ADN, más que entrecruzamiento entre las proteínas del ADN. Este efecto aparentemente no es específico para determinado ciclo celular. Aparte de estas diferencias, parece que tanto el cisplatino como Carboplatino inducen igual número de entrecruzamientos ADN-droga, causando lesiones y efectos biológicos equivalentes. FARMACOCINETICA: En pacientes con clearance de creatinina de aproximadamente 60 ml/min o más, los niveles plasmáticos de Carboplatino decaen en una manera bifásica, después de una infusión intravenosa durante 30 minutos de 300 a 500 mg/m 2 de Carboplatino. La vida media plasmática inicial es de 1,1 2,0 horas. El clearance total corporal, el volumen aparente de distribución y el tiempo promedio de residencia de Carboplatino son 4,4 l/horas, 16 l y 3,5 horas, respectivamente. La C max y el área bajo la curva vs. la curva en función del tiempo de 0 a infinito (AUC inf) se incrementa linealmente con la dosis, aunque el incremento fue en proporción levemente mayor que la dosis. Carboplatino se liga en forma irreversible a las proteínas plasmáticas y es lentamente eliminado con una vida media mínima de 5 días. La mayor ruta de eliminación es la excreción renal. Pacientes con un clearance de creatinina de aproximadamente 60 ml/min o más, excretan el 65% de la dosis en la orina dentro de las 12 horas y 71% dentro de las 24 horas. Hay datos insuficientes para determinar si ocurre una excreción biliar. En pacientes con clearance de creatinina por debajo de 60 ml/min, el clearance renal y total de Carboplatino disminuye en la misma medida que el clearance de creatinina. La dosis por lo tanto deberá ser disminuida en este tipo de pacientes. El principal determinante del clearance de Carboplatino es la tasa de filtrado glomerular (GFR) y este parámetro suele estar disminuido en los pacientes ancianos. Así en estos pacientes la dosificación deberá efectuarse teniendo en cuenta la potencial GFR para predecir el AUC plasmático de Carboplatino con el objetivo de disminuir el riesgo de toxicidad.

2 POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La posología generalmente recomendada en monoquimioterapia, para pacientes adultos no tratados previamente y con función renal normal, es de 400 mg/m 2 como dosis intravenosa única administrada en infusión endovenosa breve (15 a 60 minutos). La terapia no deberá repetirse hasta después de cuatro semanas a partir de la administración previa y/o hasta que el número de neutrófilos no sea superior o igual a 2.000/mm 3 y el número de plaquetas a /mm 3. Una disminución del 20-25% de esta posología inicial puede ser recomendada en los pacientes que presentan factores de riesgo tales como una quimioterapia anterior o un mal estado general. Las modificaciones eventuales de la posología serán determinadas por la vigilancia regular de los parámetros hematológicos. La dosis en poliquimioterapia será modificada en función de la toxicidad, en particular renal y hematológica, de los otros productos utilizados. En la insuficiencia renal, la determinación de la posología óptima de Carboplatino, en monoquimioterapia, requiere una vigilancia regular de los parámetros hematológicos y renales. Las posologías recomendadas en monoquimioterapia, en la insuficiencia renal son las siguientes: Clearance basal de creatinina Dosis recomendada el primer día ml/min 250 mg/m ml/min 200 mg/m 2 < 20 ml/min Datos insuficientes para recomendar una posología Otros métodos para determinar la posología (en mono o poliquimioterapia, comprendiendo los casos de insuficiencia renal): La adaptación individual de las posologías de Carboplatino puede también ser efectuada utilizando la fórmula de Calvert o la fórmula de Egorin. La fórmula de Calvert calcula la dosis en mg y no en mg/m 2 y tiene en cuenta la filtración glomerular y el área bajo la curva donde: Dosis (mg) = AUC x (GFR + 25) En la práctica se estima que la GFR es correctamente evaluada a partir del clearance de creatinina (CLcr), el cual es evaluado a su vez por la fórmula de Jeliffe, que tiene en cuenta la edad, el sexo y la creatinina plasmática (Pcr): GFR (hombres) # Clcr = (edad-20)/20 Pcr (mg/100 ml) GRF (mujeres) 0,9 x GFR hombres Las AUC objetivos se determinan en función de los tratamientos anteriores eventuales y del protocolo terapéutico según que Carboplatino sea utilizado solo o en asociación. AUC objetivo Quimioterapia prevista Tratamiento anterior 6-8 mg/ml/min Carboplatino en monoterapia paciente no pretratado 4-6 mg/ml/min Carboplatino en monoterapia paciente pretratado 4-6 mg/ml/min Carboplatino en asociación paciente no pretratado La fórmula de Egorin calcula la dosis total en mg/m 2 Pacientes no pretratados por quimioterapia: Dosis (mg/m 2 ) = 0,091 x (Clcr/sup corp) x [(Pretto plaquetas nadir plaquetas) x 100 / pretto plaquetas] + 86 En la práctica, en monoquimioterapia, el nadir plaquetas se fija en /mm 3 o se adapta en función de que el objetivo terapéutico sea curativo o paliativo.

3 Paciente pretratado por quimioterapia: Dosis (mg/m 2 ) = 0,091 x (Clcr/sup corp) x [(Pretto plaquetas nadir plaquetas) x / pretto plaquetas] + 86 En la práctica, en monoquimioterapia, el nadir plaquetas se fija en /mm 3 o se adapta en función de que el objetivo terapéutico sea curativo o paliativo. Niños: en el estado actual del conocimiento, no es posible recomendar una posología particular para la utilización pediátrica de Carboplatino. FORMA DE ADMINISTRACION: Reconstituir la solución con dextrosa al 5% en agua, cloruro de sodio 0,9 % o agua estéril para inyectables en las siguientes cantidades: Frasco ampolla Volumen del diluyente 150 mg 15 ml La dilución mencionada dará una concentración de Carboplatino de 10 mg/ml. Carboplatino puede ser luego diluido a concentraciones tan bajas como 0,5 mg/ml con dextrosa al 5% en agua o solución de cloruro de sodio al 0,9%. Se administra por infusión intravenosa continua o intermitente en un lapso de minutos. NOTA: Agujas o sets de administración intravenosa que contengan partes de aluminio que pueden entrar en contacto con Carboplatino, no deberían utilizarse para la preparación o administración de la droga. El aluminio puede reaccionar con Carboplatino causando formación de precipitados y pérdida de potencia. CONTRAINDICACIONES: Discrasias sanguíneas, depresión grave de la hematopoyesis, aplasia medular, hemorragia significativa. Hipersensibilidad a los compuestos del platino o el manitol. Embarazo. Lactancia. Insuficiencia hepática-renal severa. ADVERTENCIAS: Carboplatino debe ser administrado bajo supervisión de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterápicos. El manejo apropiado de la terapia y sus complicaciones sólo es posible cuando se dispone rápidamente de un tratamiento adecuado. La supresión de la médula ósea es dosis-dependiente, puede ser severa, dando como resultado una infección y/o hemorragia. La anemia puede ser acumulativa y puede requerir una transfusión. Los vómitos son otros de los efectos adversos frecuentes dosis-dependiente. Reacciones tipo anafilácticas han sido reportadas y pueden ocurrir durante la administración de Carboplatino. Epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos han sido empleados para aliviar síntomas. La supresión de la médula ósea (leucopenia, neutropenia y trombocitopenia), es dosis-dependiente y es también la toxicidad dosis-limitante. Deberán ser periódicamente efectuados recuentos sanguíneos durante el tratamiento. El nadir promedio ocurre aproximadamente al día 21 de la administración. No deben repetirse los cursos de tratamiento intermitente hasta que el recuento de leucocitos, neutrófilos y plaquetas se haya recuperado. Ya que la anemia es acumulativa, una transfusión puede ser necesaria durante el tratamiento, especialmente en pacientes con terapias prolongadas. La depresión de la médula ósea se incrementa en pacientes que han tenido terapia previa, especialmente regímenes que incluyen cisplatino. Lo mismo ocurre en pacientes con deterioro de la función renal por lo que la dosis debe ser ajustada y el conteo sanguíneo debe ser cuidadosamente monitoreado. Carboplatino en combinación con otros agentes supresores de médula ósea, debe ser cuidadosamente evaluado con respecto a las dosis a fin de evitar efectos aditivos. Carboplatino tiene potencial nefrotóxico limitado, pero el tratamiento concomitante con aminoglucósidos ha resultado en una toxicidad renal y auditiva incrementada. Carboplatino puede inducir emesis. Esta puede reducirse utilizando premedicación con antieméticos. Aunque los datos sobre eficacia del siguiente esquema no son concluyentes, una prolongada duración

4 de una dosis endovenosa en 24 horas o dividiendo el total de la dosis en cinco pulsos diarios consecutivos, puede resultar en una disminución de la emesis. Si bien la neurotoxicidad periférica es infrecuente, su incidencia es mayor en pacientes de más de 65 años y en aquéllos tratados previamente con cisplatino. La neurotoxicidad inducida por el cisplatino pre-existente, no empeora la misma en el 70% de los pacientes que reciben Carboplatino como tratamiento secundario. Una pérdida de visión, la cual puede ser completa para luz y colores, ha sido reportada después del uso de Carboplatino en dosis superiores a las recomendadas. La visión se recuperó totalmente o de una manera significativa, dentro de las semanas de haber suspendido las altas dosis. Como en el caso de otros compuestos derivados del platino, han sido reportadas reacciones alérgicas a Carboplatino. Las mismas pueden ocurrir a los minutos de su administración y deberán ser manejadas con una terapéutica apropiada. Existe un riesgo incrementado de reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia en pacientes previamente expuestos a terapia con platino. Altas dosis de Carboplatino han resultado en severas anormalidades de los tests de función hepática. Carboplatino puede causar daño fetal cuando se le administra a mujeres embarazadas. Carboplatino ha demostrado ser embriotóxica y teratogénica en animales de experimentación. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que recibieron esta medicación, las mismas deben ser advertidas del potencial riesgo para el feto. Las mujeres con potencial para quedar embarazadas deben ser advertidas para evitar el embarazo. PRECAUCIONES: Los recuentos sanguíneos y las pruebas de funcionalismo renal deberán vigilarse estrictamente. Se recomienda realizar los recuentos sanguíneos al principio del tratamiento y semanalmente durante éste, para evaluar el nadir hematológico y poder así graduar las dosis subsiguientes. También deberán efectuarse con regularidad evaluaciones neurológicas. Es recomendable no asociar Carboplatino con medicamentos nefro y ototóxicos. De ser necesario deberá ajustarse la dosis. Embarazo: Carboplatino puede causar daño fetal cuando se administra a la mujer embarazada. Ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en ratas (Ver CONTRAINDICACIONES). No hay estudios adecuados y bien controlados en la mujer embarazada. Si esta droga es utilizada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras recibe esta droga, la misma deberá ser advertida de los potenciales riesgos para el feto. Cuando se administre a mujeres posibles de resultar embarazadas, se deberán recomendar medidas aceptadas para evitar el embarazo. Lactancia: no se conoce si Carboplatino es excretado en la leche materna. Se deberá discontinuar la lactancia si una madre es tratada con Carboplatino. Se encuentra contraindicado el uso de Carboplatino durante la lactancia. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: no ha sido estudiado el potencial carcinogénico de Carboplatino. Pero compuestos con similar mecanismo de acción han sido reportados como carcinogénicos. Carboplatino ha demostrado ser mutagénico tanto in vitro como in vivo. También mostró ser embriotóxico y teratogénico en ratas que recibieron la droga durante la organogénesis. Enfermedades malignas secundarias han sido reportadas en asociación a terapia con múltiples drogas. Interacciones Medicamentosas: Comunes a todos los citotóxicos: en razón del aumento del riesgo de trombosis en las afecciones tumorales, el recurso a un tratamiento anticoagulante es frecuente. La gran variabilidad intraindividual de la coagulación en el curso de estas afecciones a las cuales se agrega la eventualidad de una interacción entre anticoagulantes orales y la quimioterapia anticancerosa, imponen, si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, aumentar la frecuencia de controles del RIN. Contraindicadas: Fenitoína (introducida en la profilaxis del efecto convulsivante en ciertos anticancerosos); descripta para doxorrubicina, daunorrubicina, Carboplatino, cisplatino, carmustina, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato: riesgo de convulsiones por disminución de la absorción digestiva de la fenitoína por los citostáticos. Vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad generalizada mortal. Desaconsejados: vacunas a gérmenes atenuados (salvo la fiebre amarilla): riesgo de enfermedad generalizada eventualmente mortal. Este riesgo es aumentado en el caso de sujetos ya inmunodeprimidos por la enfermedad subyacente. Utilizar una vacuna inactiva si existe (poliomielitis).

5 Necesitando precauciones de empleo: Fenitoína (en caso de tratamiento anterior a la quimioterapia); descripta para doxorrubicina, daunorrubicina, Carboplatino, cisplatino, carmustina, vincristina, vinblastina, bleomicina, metotrexato: riesgo de convulsiones por disminución de la absorción digestiva de la fenitoína por los citostáticos. Asociar a benzodiazepina anticonvulsiva. Tacrólimos: (por extrapolación a partir de la ciclosporina) inmunodepresión excesiva con riesgo de linfoproliferación. Específico a Carboplatino: a tener en cuenta: aminócidos (vía parenteral): suma de efectos nefrotóxicos y ototóxicos especialmente en el caso de insuficiencia renal previa. Uso pediátrico: la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos no ha sido establecida. Uso en geriatría: los estudios realizados en este grupo etario mostraron que la edad no es un factor determinante para la supervivencia. En términos de seguridad, los pacientes ancianos tratados con Carboplatino pueden tener mayores probabilidades de desarrollar trombocitopenia severa que los pacientes jóvenes. Dosis simples de Carboplatino para distintos tipos de tumores, presentaron una incidencia similar de efectos adversos en pacientes de 65 años o mayores y en pacientes menores de 65 años. Otras experiencias clínicas no han demostrado diferencias en las respuestas entre pacientes ancianos y pacientes jóvenes. Debido a que la función renal disminuye en los pacientes ancianos, la misma debe ser considerada en la selección de la dosis de Carboplatino (ver POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION). EFECTOS ADVERSOS: Los efectos adversos indicados abajo son basados sobre datos de pacientes con diferentes tipos de tumores quienes recibieron Carboplatino inyectable. Hematológicos: el 25% de los pacientes tratados (35% de pacientes pretratados con cáncer de ovario) presentaron trombocitopenia con recuento de plaquetas debajo de /mm 3 ; el 16% de los pacientes (21% pretratados por cáncer de ovario) presentaron neutropenia con recuento de granulocitos por debajo de 1.000/mm 3 ; 15% de los pacientes (26% pretratados por cáncer de ovario) presentaron leucopenia con recuento de glóbulos blancos por debajo de 2.000/mm 3. El nadir usualmente ocurre en el día 21 en los pacientes que reciben monoterapia. En el día 28 el 90% de los pacientes presentó un recuento plaquetario por encima de /mm 3 ; 74% presentaron recuento de neutrófilos por encima de 2.000/mm 3 ; 67% presentaron leucocitos por encima de 4.000/mm 3. La supresión medular es usualmente más severa en pacientes con deterioro de la función renal. Los pacientes con un estado general deteriorado también experimentaron un aumento de la incidencia de leucopenia y trombocitopenia severa. Los efectos adversos hematológicos, aunque usualmente fueron reversibles, resultaron en complicaciones hemorrágicas o infecciosas en el 5% de los pacientes tratados con Carboplatino, con muerte relacionada con la droga en menos del 1% de los pacientes. También se ha reportado fiebre en los pacientes con neutropenia. Anemia con hemoglobina menor a 11 g/dl se observó en el 71% de los pacientes que empezaron la terapia. La incidencia de anemia incrementa con el aumento de la exposición a Carboplatino. El 26% de los pacientes tratados con Carboplatino (44% de los tratados con cáncer de ovario) recibieron transfusiones. La depresión de la médula ósea puede ser más severa cuando Carboplatino es combinado con otra droga supresiva de la médula ósea o con radioterapia. Gastrointestinales: el 65% de los pacientes (81% previamente tratado por cáncer de ovario) presentaron vómitos y en aproximadamente un tercio de éstos fue severo. Un adicional de entre el 10% y el 15% de pacientes presentaron solamente náuseas. Ambos, náuseas y vómitos, usualmente cesan luego de las 24 hs de tratamiento y responden frecuentemente a las medidas antieméticas. Si bien no existe información concluyente sobre la eficacia con la administración prolongada de Carboplatino ya sea con infusión continua de 24 horas o en dosis diarias intermitentes (por pulsos ) administradas por cinco días consecutivos, estos esquemas se asociaron con menos vómitos severos que en el esquema de dosis única intermitente. La emesis fue incrementada cuando Carboplatino se administró en combinación con otros agentes emetogénicos. Otros efectos gastrointestinales que fueron observados frecuentemente: dolor en el 17% de pacientes, diarrea y constipación en el 6% de pacientes respectivamente. Neurológicos: en el 4% de pacientes que recibieron Carboplatino (6% pretratados con cáncer de ovario) se observaron neuropatías periféricas, en general con parestesias leves. En pacientes mayores a 65 años y/o previamente tratados hubo un incremento del riesgo (10%) para neuropatías periféricas. En el 70% de los pacientes con preexistencia de neuropatías periféricas inducidas por otros agentes no hubo empeoramiento de síntomas durante la terapia con Carboplatino. Ototoxicidad clínica y otras anomalías sensoriales tales como disturbios visuales y cambios en el gusto han sido reportadas en el 1% de los pacientes. Síntomas del SNC han sido reportados en el 5% de los pacientes y parecen estar más frecuentemente relacionados con el uso de antieméticos. Aunque la incidencia total de neuropatías periféricas inducidas por Carboplatino es baja, prolongado el tratamiento, particularmente en pacientes pretratados con otros agentes puede resultar en una neurotoxicidad acumulativa.

6 Nefrotoxicidad: no son comunes los resultados de análisis con desarrollo de función renal anormal a pesar del hecho de que Carboplatino, ha sido usualmente administrado sin hidratación con alto volumen y/o diuresis forzada. La incidencia de función renal anormal fue: 6% para creatinina sérica y 14% para uremia (10% y 22% respectivamente, en pacientes pretratados con cáncer de ovario). La mayoría de estas anormalidades informadas han sido leves y aproximadamente una mitad de ellas fueron reversibles. El clearance de creatinina ha probado ser la medición más sensitiva de la función renal en pacientes que recibieron Carboplatino, y parece ser el test más útil para la correlación del clearance de la droga y la supresión de la médula ósea. El 27% de los pacientes que tenían un nivel basal de 60 ml/min o más demostraron una reducción de este valor durante la terapia con Carboplatino. Toxicidad hepática: la incidencia de tests anormales de la función hepática en pacientes con valores basales normales fue: bilirrubina total 5%, SGOT 15%; y fosfatasa alcalina 24% (5%, 19% y 37% respectivamente, en pacientes pre-tratados con cáncer de ovario). Estas anormalidades han sido generalmente leves y reversibles en aproximadamente la mitad de los casos, si bien, el tumor metastásico en el hígado puede complicar la evaluación de muchos pacientes. En una serie limitada de pacientes que recibieron muy altas dosis de Carboplatino y transplante autológo de médula ósea, se informaron severas anormalidades de la función hepática. Cambios en electrolitos: la incidencia de disminución en los valores de electrolitos séricos informada fue la siguiente: sodio 29%, potasio 20%, calcio 22% y magnesio 29%, (47%, 28%, 31% y 43%, respectivamente, en pacientes pretratados con cáncer de ovario). Estas anormalidades de electrolitos fueron raramente asociadas con síntomas. Reacciones alérgicas: en el 2% de los pacientes se informó hipersensibilidad a Carboplatino. Estas reacciones fueron similares en naturaleza y severidad a aquéllas informadas con otros compuestos que contienen platino, por ejemplo rash, urticaria, eritema, prurito y raramente broncoespasmo e hipotensión. Se informaron reacciones anafilácticas en etapa de post-comercialización del producto. Estas reacciones han sido exitosamente manejadas con Epinefrina estándar, corticosteroides y terapia antihistamínica. Reacciones en el lugar de la aplicación: durante los estudios de post-marketing se informaron reacciones en el sitio de aplicación, que incluyeron eritema, inflamación y dolor. También se informó necrosis asociada con extravasación del producto. Otros efectos: entre los efectos varios informados, los más frecuentes fueron dolor y astenia, probablemente relacionados al tumor y a la anemia. Se informó alopecia (3%). Efectos adversos cardiovasculares, respiratorios, génito-urinarios y de la mucosa ocurrieron en el 6% o menos de los pacientes. Los efectos cardiovasculares (fallo cardíaco, embolismo, accidentes cerebrovasculares) fueron fatales en menos del 1% de los pacientes y no parecieron relacionarse con la quimioterapia. Raramente se ha informado síndrome urético hemolítico asociado a cáncer. Malestar, anorexia e hipertensión también fueron informados en estudios de post-marketing. SOBREDOSIFICACION: No hay antídoto conocido para una sobredosis de Carboplatino. Las complicaciones de una sobredosis podrían ser secundarias a la supresión de la médula ósea y/o toxicidad hepática. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría "DR. RICARDO GUTIERREZ" Tel.: (011) / 2247 Hospital "DR. A. POSADAS" Tel.: (011) / PRESENTACION: CARBOPLATINO IVAX 150: envases con1 frasco ampolla. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado No IVAX Argentina S.A. - Suipacha 1111, piso 18 (C1008AAW) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Directora Técnica: Rosana B. Colombo (Farmacéutica) Conservar en su envase original a temperatura no mayor de 30 C. La solución reconstituida es estable a temperatura ambiente (25 C) durante 8 horas. MANTENGA LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica Fecha de la última revisión: 03/07 - Disp. No